Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores embrionarios del sistema nervioso central y del pineoblastoma

Los tumores embrionarios son un grupo de lesiones biológicamente heterogéneas que comparten la tendencia a diseminarse por el recorrido del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el sistema nervioso central (SNC). Aunque hay una variabilidad importante, estos tumores se agrupan juntos desde el punto de vista histológico porque se componen, al menos en parte, de células hipercromáticas (tumores de células azules en tinción estándar), con citoplasma escaso, concentración densa y grado alto de actividad mitótica. En cierta medida, es posible utilizar otras características histológicas e inmunohistoquímicas, como el grado de transformación celular visible y los linajes celulares identificables (ependimarios, gliales, etc.), para diferenciar estos tumores. Sin embargo, a partir de una convención aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), estos tumores también se dividen según el supuesto lugar del SNC en el que se originan. Los estudios moleculares han confirmado las diferencias entre los tumores que surgen en diferentes áreas del encéfalo y dan credibilidad parcial a este enfoque de clasificación.[1]

En 2016, la OMS propuso un sistema de clasificación de integración fenotípica y genotípica para los tumores del SNC en el que se establece un diagnóstico escalonado a partir del grado de la OMS y de las clasificaciones histológicas y moleculares.[2] El término tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP) se eliminó del vocabulario diagnóstico más reciente de la OMS, aunque se conservan algunas entidades poco comunes (por ejemplo, el meduloepitelioma). Se agregó una entidad diferente desde el punto de vista molecular, el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC, que abarca el tumor embrionario con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), el ependimoblastoma y el meduloepitelioma. La clasificación de la OMS se actualizará a medida que se definan otras entidades diferentes desde el punto de vista molecular.

El diagnóstico patológico de los tumores embrionarios se basa sobre todo en las características microscópicas histológicas e inmunohistológicas. No obstante, los estudios genéticos moleculares se emplean cada vez más para subclasificar los tumores embrionarios. Se están usando estos hallazgos moleculares y genéticos para estratificar el riesgo y planificar el tratamiento.[3,4,5,6]

La siguiente es la clasificación de la OMS de 2021 para los tumores embrionarios:[7,8]

• Meduloblastoma.
  • Meduloblastoma definido por características moleculares.
    • Meduloblastoma con activación de WNT.
    • Meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural.
    • Meduloblastoma con activación de SHH y alteración de TP53.
    • Meduloblastoma sin WNT ni SHH.
  • Meduloblastoma definido por características histológicas.
    • Meduloblastoma nodular desmoplásico.
    • Meduloblastoma con nodularidad extensa.
    • Meduloblastoma de células grandes.
    • Meduloblastoma anaplásico.
• Otros tumores embrionarios del SNC.
  • Tumor teratoide rabdoide atípico.
  • Tumor neuroepitelial cribiforme.
  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples.
  • Neuroblastoma del SNC con activación de FOXR2.
  • Tumor del SNC con duplicación interna en tándem de BCOR.
  • Tumor embrionario del SNC, sin clasificar/sin otra indicación.

La OMS clasifica el pineoblastoma como un tumor del parénquima pineal, aunque en el pasado se agrupó de forma convencional con los tumores embrionarios. La siguiente es la clasificación de la OMS de 2021 para estos tumores:[7,8]

• Pineocitoma.
• Tumor del parénquima pineal de diferenciación intermedia.
• Pineoblastoma.
• Tumor papilar de la región pineal.
• Tumor mixoide desmoplásico de la región pineal con alteración de SMARCB1.

Debido a que el tratamiento de los pineoblastomas es muy similar al de los tumores embrionarios, en este resumen se analizan los pineoblastomas. Se identificó un tumor muy similar, el tumor de parénquima pineal de diferenciación intermedia, pero no se considera un tumor embrionario y se presenta principalmente en adultos.[2]

Características anatómicas

Incidencia

Los tumores embrionarios comprenden entre el 20 % y el 25 % de los tumores primarios del SNC (tumores encefálicos malignos y astrocitomas pilocíticos) que surgen en niños. Estos tumores se presentan a lo largo de todo el grupo etario pediátrico, pero suelen agruparse en edades tempranas. La incidencia de tumores embrionarios en los niños de 1 a 9 años es de 5 a 10 veces más alta que en los adultos (consultar el Cuadro 1).[9,10]

Cuadro 1. Tasas de incidencia anual de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil según la edad^a

Grupo etario (años)	Tasa de incidencia anual (casos por millón)
a Fuente: Childhood cancer by the International Classification of Childhood Cancer[9]and Smoll et al.[10]
<5	11
5–9	7
10–19	3–4

Los meduloblastomas representan la gran mayoría de los tumores embrionarios infantiles y, por definición, se presentan en la fosa posterior (consultar la Figura 1), donde comprenden cerca del 40 % de todos los tumores de la fosa posterior. Cada una de las otras formas de tumores embrionarios constituyen el 2 % o menos de todos los tumores encefálicos infantiles.

Evaluación diagnóstica y estadificación

Los estudios de imágenes y el análisis del LCR se incluyen en la evaluación para el diagnóstico y la estadificación.

Estudios con imágenes

Por lo general, el diagnóstico se establece mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC). Se prefieren las IRM porque es el método que permite visualizar mejor la relación anatómica entre el tumor y el encéfalo circundante, así como la diseminación tumoral.[11]

Después del diagnóstico, la evaluación de los tumores embrionarios es bastante similar; en esencia, es independiente del subtipo histológico y de la ubicación del tumor. Dada la tendencia de estos tumores a diseminarse por todo el SNC de manera temprana en el curso de la enfermedad, se indica la evaluación de imágenes del sistema nervioso central obtenidas mediante IRM de todo el encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral. Es preferible captar las imágenes antes de la cirugía para evitar artefactos posoperatorios, en especial, sangre. Estas imágenes a veces son difíciles de interpretar y se deben obtener por lo menos en dos planos: con contraste (gadolinio) y sin contraste.[12] En un estudio del significado de los hallazgos equívocos de la IRM de la médula espinal en niños con meduloblastoma se identificaron hallazgos equívocos en 48 de 100 pacientes (48 %). Los resultados del estudio fueron los siguientes:[13]

• En los análisis por subgrupos se identificó una proporción más alta de hallazgos equívocos en el subgrupo de SHH (P = 0,007).
• La supervivencia general (SG) a 5 años en niños con hallazgos equívocos en la IRM (80 %) no fue diferente a la SG a 5 años en pacientes con hallazgos normales (84,8 %) en la IRM, mientras que la SG en los pacientes con metástasis M3 fue inferior (54,7 %) (P = 0,02).

No obstante, en un estudio prospectivo del Children's Oncology Group (COG) se trató a 400 niños sin enfermedad metastásica con una dosis reducida (23,4 Gy) de radioterapia craneoespinal. En casi el 20 % de los pacientes con revisión neurorradiográfica central se encontraron indicios de posible enfermedad residual excesiva o enfermedad metastásica, o se consideró que las imágenes eran inadecuadas para evaluar de forma completa el sistema nervioso central. Para los pacientes con imágenes revisadas de manera central, los niños considerados con enfermedad metastásica tuvieron una SG precaria, en comparación con aquellos con enfermedad no diseminada. El subgrupo con imágenes inadecuadas, según la revisión central, tuvo una tasa de supervivencia intermedia entre la de los niños con imágenes adecuadas y la de los que tenían enfermedad metastásica.[12] En un estudio prospectivo posterior del COG, en el que se trató a más de 500 niños con radioterapia craneoespinal de dosis reducida (23,4 Gy o 18 Gy), los pacientes con imágenes inadecuadas tuvieron una supervivencia más precaria.[14] Se recomendaron directrices consensuadas sobre el momento oportuno y técnicas de neuroimagen apropiadas, que establecen normas para la evaluación preoperatoria de todo el sistema nervioso central y la evaluación posoperatoria de la cantidad de enfermedad residual.[15]

Después de la cirugía, se indica la obtención de imágenes del sitio del tumor primario para determinar la extensión de la enfermedad residual.

Análisis del líquido cefalorraquídeo

Después de la cirugía, se hace un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar, si se considera inocuo. Las neuroimágenes y el análisis del LCR se consideran complementarios, porque hasta un 10 % de los pacientes presentarán células tumorales que flotan libremente en el LCR sin indicios evidentes de enfermedad leptomeníngea en la IRM.[16]

El análisis del LCR se hace de manera convencional de 14 a 21 días después de la cirugía. Si el LCR se obtiene en el transcurso de los 14 días que siguen a la operación, es posible que la detección de células tumorales en el LCR se relacione con la intervención quirúrgica. En la mayoría de los sistemas de estadificación, si se obtiene líquido en los primeros días después de la cirugía y hay positividad, ese resultado se debe confirmar con una punción lumbar posterior para que se considere de importancia diagnóstica. Por el contrario, si no se detectan células tumorales en el LCR no se necesita ninguna confirmación. Cuando se considera que es arriesgado obtener líquido con una punción espinal lumbar, es posible obtener líquido ventricular; sin embargo, este método a veces no es tan sensible como la evaluación del líquido lumbar.[16]

Debido a que los tumores embrionarios casi nunca son metastásicos en los huesos, la médula ósea o en otras partes del cuerpo en el momento del diagnóstico, no se indican estudios como aspiraciones de la médula ósea, radiografías del tórax o gammagrafías óseas, a menos que haya síntomas o signos que indiquen compromiso orgánico.

Factores pronósticos

Hay varios parámetros clínicos y biológicos que se relacionan con la probabilidad de controlar la enfermedad de los tumores embrionarios después del tratamiento.[4] La importancia de muchos de estos factores radica en que son pronósticos para los meduloblastomas, aunque algunos se utilizan para asignar el riesgo, en cierto grado, de otros tumores embrionarios. Los siguientes son los parámetros que se utilizan con más frecuencia para pronosticar el desenlace:[17,18]

• Alcance de la enfermedad en el sistema nervioso central en el momento del diagnóstico.
• Edad en el momento del diagnóstico.
• Cantidad de enfermedad residual después de la cirugía definitiva.
• Características histopatológicas del tumor.
• Características biológicas y moleculares de las células tumorales.

Cada vez está más claro, en especial en el caso de los meduloblastomas, que el desenlace también se relaciona con las características moleculares del tumor; sin embargo, esto no se ha demostrado de forma definitiva en el caso de otros tumores embrionarios.[1,5,6,19,20,21,22] Las tasas de SG oscilan entre el 30 % y el 90 %, según el subtipo molecular de meduloblastoma, el grado de diseminación en el momento del diagnóstico y, posiblemente, otros factores como el alcance de la resección. Los niños con meduloblastoma que sobreviven durante 5 años se consideran curados de su tumor. Por lo general, las tasas de supervivencia para otros tumores son más precarias y oscilan entre el 5 % y el 50 %. Las tasas de supervivencia específicas se tratan en cada subgrupo en este resumen.[23,24,25,26]

En estudios anteriores, se observó que la presencia de compromiso del tronco encefálico en niños con meduloblastoma era un factor pronóstico; en estudios posteriores sobre tratamiento de pacientes con radiación y quimioterapia, no se encontró que tuviera valor predictivo.[12,17]

Para los pacientes con tumores embrionarios, es fundamental obtener un diagnóstico exacto. Por ejemplo, en el ensayo ACNS0332 (NCT00392327) se inscribieron 80 pacientes con meduloblastoma de riesgo alto, TNEP-SNC supratentorial y pineoblastoma; 60 pacientes contaban con suficiente tejido para la evaluación. De estos tumores, 31 se localizaron fuera de la región pineal, 22 (71 %) de ellos eran tumores que no se pretendían incluir en el ensayo, incluso 18 gliomas de grado alto, 2 tumores teratoides rabdoides atípicos y 2 ependimomas. Los desenlaces entre los tipos de tumores fueron muy diferentes. Los pacientes con tumores embrionarios supratentoriales o pineoblastomas exhibieron una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 62,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 43,4–82,2 %) y una tasa de SG del 78,5 % (IC 95 %, 62,2–94,8 %), mientras que los pacientes con una clasificación molecular de gliomas de grado alto exhibieron una tasa de SSC del 5,6 % (IC 95 %, 0–13 %) y una tasa de SG del 12% (IC 95 %, 0–24,7 %). Las tasas de supervivencia de los pacientes con gliomas de grado alto son similares a los de pacientes que participaron en estudios históricos en los que se evitó el uso de irradiación craneoespinal y quimioterapia intensiva. Por tanto, para los pacientes con TNEP-SNC o pineoblastoma, el pronóstico es mucho mejor que lo que se presumía una vez se eliminaron los casos de gliomas de grado alto confirmados mediante análisis molecular.[27]

El pronóstico es precario para los pacientes con meduloepitelioma y ETMR, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 0 % y el 30 %.[28,29,30] En un análisis multivariante retrospectivo de 38 pacientes, la resección total o casi total, el uso de radioterapia y el uso de dosis altas de quimioterapia se relacionaron con una mejora del pronóstico.[31][Nivel de evidencia C1]

Alcance de la enfermedad en el sistema nervioso central en el momento del diagnóstico

Los pacientes con enfermedad diseminada por el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico tienen el riesgo más alto de recaída de la enfermedad.[16,17,18] Del 10 % al 40 % de los pacientes con meduloblastoma tienen diseminación por el SNC en el momento del diagnóstico; los lactantes tienen la incidencia más alta; los adolescentes y los adultos tienen la incidencia más baja.

Es posible que los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y los pineoblastomas estén diseminados en el momento del diagnóstico, aunque la incidencia de la diseminación es un poco más baja que para los meduloblastomas. Se documentó la diseminación en el momento del diagnóstico en alrededor del 10 % al 20 %.[23,24] Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y pineoblastomas con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico tienen una SG precaria, con tasas notificadas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 10 % y el 30 %.[23,24,25,26]

Edad en el momento del diagnóstico

Una edad menor de 3 años en el momento del diagnóstico (excepto en casos de meduloblastoma desmoplásico o meduloblastoma con nodularidad extensa [MBNE]) augura un desenlace desfavorable para aquellos con meduloblastoma y, posiblemente, otros tumores embrionarios.[32,33,34,35,36,37]

Cantidad de enfermedad residual después de la cirugía definitiva

La extensión de la resección después de la cirugía ha dejado de usarse para la predicción del desenlace y se ha reemplazado por la cantidad de enfermedad residual después de la cirugía medida mediante una IRM posoperatoria.[12]

En estudios anteriores, se observó que la extensión de la resección de los meduloblastomas se relaciona con la supervivencia.[17,18,38,39] En un estudio de la Hirntumor y la International Society of Paediatric Oncology de 340 niños se notificó que la enfermedad residual (>1,5 cm²) acarrea una tasa de SSC a 5 años más precaria.[40] La extensión de la resección después de la cirugía todavía se usa para dividir a los pacientes en grupos de riesgo, los pacientes que tienen una enfermedad residual que mide más 1,5 cm² se clasifican en grupos de riesgo alto, y se intensifica la irradiación craneoespinal hasta dosis de 36 Gy.

En un estudio retrospectivo colaborativo internacional participaron 787 pacientes de todas las edades con meduloblastoma tratado de varias maneras; en el análisis se incluyó la clasificación por subgrupos moleculares y factores clínicos. En el análisis multivariante se encontró que la resección subtotal (>1,5 cm² de enfermedad residual), pero no la resección casi total (<1,5 cm² de enfermedad residual), se relacionó con una supervivencia sin progresión inferior, en comparación con la resección macroscópica total. En el estudio se indica que no se justifican los intentos por extirpar completamente el tumor, en especial cuando la probabilidad de morbilidad neurológica es alta, porque parece que la resección macroscópica total tiene muy pocos beneficios o no los tiene cuando se compara con la resección casi total. Este resultado otorga credibilidad al abordaje vigente, según el cual los pacientes con enfermedad de más de 1,5 cm² se consideran pacientes de riesgo alto.[41] Se necesitan estudios prospectivos para definir mejor el efecto de la extensión de la resección sobre el desenlace de los subgrupos definidos por características moleculares.

En los pacientes con otras formas de tumores embrionarios, no se ha mostrado de forma definitiva que la extensión de la resección afecte la supervivencia.[25] Sin embargo, en un estudio del COG de 66 niños con tumores embrionarios supratentoriales, se observó que la extensión de la resección fue pronóstica para aquellos con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico.[42]

Características histopatológicas del tumor

En análisis retrospectivos, se observó que las características histopatológicas de los meduloblastomas, como variante de células grandes, anaplasia y desmoplasia, se correlacionan con el desenlace.[33,43,44] En estudios prospectivos, los hallazgos inmunohistoquímicos e histopatológicos no pronosticaron el desenlace en niños mayores de 3 años en el momento del diagnóstico, a excepción de la variante de células grandes o anaplásica, que se relaciona con un pronóstico más precario.[12,21,45] En varios estudios se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia observado en pacientes de 3 años o menos con meduloblastoma desmoplásico, en especial MBNE, indica un pronóstico significativamente mejor, en comparación con el desenlace en lactantes y niños pequeños con meduloblastoma clásico o de células grandes o anaplásico.[21,32,33,34,46]; [35][Nivel de evidencia B4] Dentro del grupo SHH con variantes de TP53, puede que se presenten variantes somáticas y constitucionales de TP53. Ambas variantes acarrean un pronóstico precario, en comparación con los tumores con activación de otras vías SHH.[22]

En el caso de otros tumores embrionarios, las variaciones histológicas no se relacionan con desenlaces diferentes.

Características biológicas y moleculares de las células tumorales

Medida de la enfermedad residual mínima

En un estudio, las variaciones en el número de copias en el LCR, similares a las encontradas en los tumores primarios, pronosticaron la recaída cuando se presentaron después de la radioterapia, o durante o después de la quimioterapia. Si este hallazgo se reproduce en ensayos clínicos prospectivos y el método de medición está disponible, será una medida importante de la enfermedad residual mínima y con probabilidad formará parte de la evaluación de referencia, así como de las pruebas de vigilancia.[47]

Análisis genómico

El análisis genómico (como los perfiles de expresión génica de RNA y metilación de DNA, así como la secuenciación de DNA para identificar variantes) de secciones incluidas en parafina de muestras frescas congeladas o fijadas en formol, ha permitido identificar subtipos moleculares de meduloblastoma.[3,4,5,6,19,20,48,49,50,51,52,53,54,55] Estos subtipos incluyen aquellos caracterizados por la activación de las vías WNT y SHH, así como subgrupos adicionales caracterizados por alteraciones de MYC o MYCN, y otras alteraciones genómicas.[3,4,5,6,19,20,48,49,50,51,52,53,54] Los niños con meduloblastomas cuyos tumores exhiben activación de la vía WNT, por lo general, tienen un pronóstico excelente. Dentro del grupo de meduloblastomas sin WNT ni SHH, existen subconjuntos de pacientes con pronósticos diferentes; por ejemplo, los pacientes con pérdida del cromosoma 11 tienen un pronóstico excelente, similar al de aquellos con tumores WNT,[14,56,57] mientras que los pacientes con tumores con activación de la vía SHH tienen un pronóstico que depende de la presencia o ausencia de variantes de TP53 (pronóstico favorable vs. desfavorable, respectivamente).[57] El desenlace para el resto de los pacientes es menos favorable que el de los pacientes con activación de la vía WNT. Las variantes de los meduloblastoma se observan en un modo específico por subtipos: las variantes de CTNNB1 se encuentran en la mayoría de los tumores del subtipo WNT y las variantes de PTCH1, SMO y SUFU se encuentran en el subtipo SHH. La importancia pronóstica de las variantes recurrentes está estrechamente alineada con la importancia del subtipo molecular con el que se relacionan.[4,58] En el momento de la recidiva, el subtipo molecular es el mismo subtipo del momento del diagnóstico.[59]

Para los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, también se han identificado subtipos moleculares con diferentes desenlaces mediante el análisis genómico integrado. Para obtener información más detallada, consultar la sección Subtipos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma.

Seguimiento después del tratamiento

Es más probable que se presente la recaída de niños con tumores embrionarios en los primeros 18 meses posteriores al diagnóstico.[40,60] La vigilancia mediante imágenes del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral se suele realizar en intervalos regulares durante el tratamiento y después de este (consultar el Cuadro 2). La frecuencia de estas imágenes, diseñadas para detectar la enfermedad recidivante en un estado temprano y asintomático, se ha determinado de forma arbitraria, y no se ha demostrado de manera clara que afecte la supervivencia.[61,62,63,64] No se ha observado que la terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento aumente la probabilidad de recaída de la enfermedad y no debería influir en la frecuencia de las pruebas de vigilancia.[34]

Cuadro 2. Pruebas de vigilancia durante y después del tratamiento para el meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central

Período de vigilancia	Frecuencia de las consultas durante el período de vigilancia	Pruebas
IRM = imágenes por resonancia magnética.
a Para el pineoblastoma, continuar con evaluaciones de la médula espinal cada 6 meses durante 5 años desde el momento del diagnóstico. Aunque estas indicaciones se basan en una muestra pequeña, hay evidencia científica que indica que se debe continuar con las pruebas de vigilancia de la médula espinal y la columna vertebral hasta 5 años después del diagnóstico.[65]
Primeros 3 años después del diagnóstico	Cada 3 meses	Examen físico
		Imágenes del encéfalo cada 3 meses durante los 3 primeros años; luego, cada 6 meses durante los 2 años siguientes y después por elección del médico tratante o según el protocolo; IRM de la médula espinal y la columna vertebral cada 3 meses durante los primeros 2 años; luego, cada 6 meses durante 1 año, y luego por elección del médico tratante o según el protocoloa
		Evaluación endocrinológica 1 vez por año
		Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años
3–5 años después del diagnóstico	Cada 6 meses	Examen físico
		Imágenes del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral 1 vez por año
		Evaluación endocrinológica 1 vez por año
		Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años
Más de 5 años después del diagnóstico	Una vez por año	Examen físico
		Imágenes del encéfalo 1 vez por año
		Evaluación endocrinológica 1 vez por año
		Pruebas neuropsicológicas cada 1–2 años (opcionales)

En la actualidad se investiga la elaboración de estrategias de vigilancia distintas a pruebas por imágenes para pacientes con meduloblastoma. En un estudio de 134 niños con meduloblastoma recién diagnosticado se detectaron variaciones en el número de copias al inicio en 123 pacientes (92 %) mediante la evaluación del tumor primario, y en 65 pacientes (49 %) mediante análisis del LCR. Las variaciones en el número de copias se detectaron con más frecuencia en el LCR de los pacientes con enfermedad diseminada y en aquellos con progresión posterior. Se necesitan estudios prospectivos para evaluar la posibilidad de que el análisis del número de copias en el LCR sea un elemento de las pruebas de vigilancia, como medida de la enfermedad residual mínima y de la recaída temprana del meduloblastoma.[47]

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Referencias:

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Meduloblastoma infantil

Síndromes hereditarios de predisposición al cáncer relacionados con el meduloblastoma

Cada vez más se encuentran variantes de la línea germinal en subgrupos de niños con tumores de encéfalo, como el meduloblastoma, y la presencia de estas variantes los predispone a padecer otros tipos de cáncer además del meduloblastoma.[1,2] Estas variantes tienen connotaciones obvias para el niño afectado, los hermanos de ambos sexos, los progenitores, y tal vez para otros familiares, en cuanto a la vigilancia, la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Es posible que las variantes también afecten aspectos específicos del tratamiento de los tumores.

El meduloblastoma se presenta en el entorno de síndromes hereditarios de predisposición al cáncer en cerca del 5 % de los pacientes.[1,2] En un estudio grande de más de 1000 pacientes se demostró que hay variantes de la línea germinal en alrededor del 5 % de todos los pacientes con diagnóstico de meduloblastoma. Se identificaron variantes de la línea germinal en APC, BRCA2, PALB2, PTCH1, SUFU y TP53.[2]

Entre los síndromes que se sabe que están relacionados con el meduloblastoma están los siguientes:

• Síndrome de Turcot (relacionado con variantes de la línea germinal en APC),[3] que es exclusivo del subtipo con activación de WNT.[2]
• Síndrome de Rubinstein-Taybi (relacionado con variantes de la línea germinal en CREBBP).[4,5,6]
• Síndrome de Gorlin (también conocido como síndrome del nevo de células basales o síndrome del carcinoma nevoide de células basales, relacionado con variantes de la línea germinal en PTCH1 y SUFU).[7,8,9,10,11] El riesgo de presentar meduloblastoma en pacientes con síndrome de Gorlin parece que es más alto en los que tienen variantes de SUFU que en los que tienen variantes de la línea germinal en PTCH1. En un estudio, 2 de 115 personas (1,7 %) con síndrome de Gorlin y una variante de PTCH1 presentaron un meduloblastoma comprobado por análisis patológico, en comparación con 3 de 9 personas (33 %) de 3 familias con síndrome de Gorlin relacionado con alteraciones en SUFU. Todos los pacientes con alteraciones en SUFU presentaron meduloblastoma antes de los 3 años de edad.[11]
• Síndrome de Li-Fraumeni está relacionado con variantes de la línea germinal en TP53.[12,13] Las variantes patogénicas de la línea germinal en TP53 se restringen al subtipo con activación de erizo sónico (sonic hedgehog, SHH).[2,14]
• Anemia de Fanconi (relacionada con variantes de BRCA2).[15,16,17,18]

Las variantes patogénicas germinales heterocigotas deletéreas en GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[19] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los pacientes con variantes de GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 de 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161). No se ha definido el riesgo de cánceres distintos del meduloblastoma en pacientes con variantes deletéreas en GPR161.

En el 14 % de los pacientes pediátricos con meduloblastoma SHH se identificaron nuevas variantes patogénicas germinales de pérdida de función en la subunidad mayor del complejo Elongator, ELP1, conservado evolutivamente. El ELP1 fue el gen de predisposición al meduloblastoma más común, y aumentó la prevalencia de la predisposición genética hasta el 40 % entre los pacientes pediátricos con meduloblastoma SHH.[20]

A veces, el meduloblastoma es la manifestación inicial de la presencia de variantes patogénicas de la línea germinal en estos genes de predisposición. Las pruebas de la línea germinal se deben considerar en las siguientes circunstancias:

• Se hace una prueba de variantes de APC en pacientes de meduloblastoma con activación de WNT en ausencia de una variante somática de CTNNB1.
• Se hacen pruebas de variantes de SUFU, PTCH1, TP53, PALB2 y BRCA2 en pacientes de meduloblastoma con activación de SHH. Los pacientes con tumores desmoplásicos con nodularidad extensa se deberán evaluar con cuidado para identificar estigmas del síndrome de Gorlin.[7] En un informe se observó que el meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE) se relacionó con el síndrome de Gorlin en 5 de 12 casos.[7] El síndrome de Gorlin es un trastorno autosómico dominante que produce en las personas afectadas predisposición a presentar carcinomas de células basales más adelante en la vida, en especial en la piel del campo de irradiación. Es posible diagnosticar el síndrome a una edad temprana mediante la identificación de características dermatológicas y esqueléticas, como queratoquistes en la mandíbula, costillas bífidas o fusionadas, macrocefalia y calcificaciones en la hoz del cerebelo.[7]
• Pruebas de variantes de PALB2 y BRCA2, en pacientes con antecedentes familiares de cánceres relacionados con BRCA o deficiencia de reparación por recombinación homóloga.

Cuadro clínico inicial

Por definición, los meduloblastomas aparecen en la fosa posterior.[21,22] Los meduloblastomas surgen en la región del cuarto ventrículo en alrededor de un 80 % de los niños. La mayor parte de la sintomatología temprana se relaciona con la obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR), que produce hidrocefalia por acumulación del líquido. El diagnóstico de meduloblastoma en los niños a menudo se establece en el transcurso de 2 o 3 meses después del inicio de los síntomas. Es común que el meduloblastoma produzca los siguientes signos y síntomas:[23]

• Inicio relativamente súbito de cefaleas, en especial, al levantarse por la mañana.
• Náuseas o vómitos.
• Letargo.
• Ataxia, incluso inestabilidad del tronco.
• Cierto grado de nistagmo.
• Papiledema.

De los pacientes con meduloblastoma, el 20 % no presentará hidrocefalia en el momento del diagnóstico y, en este caso, es más probable que exhiban deficiencias cerebelosas. Por ejemplo, es posible que los meduloblastomas de las partes más laterales del cerebelo no causen hidrocefalia y, debido a su ubicación, es más probable que produzcan disfunción cerebelosa lateralizante (ataxia apendicular), que se manifiesta por dismetría unilateral, inestabilidad y debilidad de los pares craneales VI y VII en el mismo lado del tumor. Luego, cuando el tumor crece hacia la línea media y bloquea el LCR, se hacen evidentes los síntomas más clásicos relacionados con la hidrocefalia.

Las manifestaciones en los pares craneales son menos frecuentes, salvo por parálisis unilateral o bilateral del par craneal VI que, por lo general, se relaciona con la hidrocefalia.[23] A veces, los meduloblastomas se presentan de forma explosiva, con inicio agudo de letargo y pérdida del conocimiento debido a una hemorragia intratumoral.

En los lactantes, el cuadro clínico inicial del meduloblastoma es más variable y a veces incluye los siguientes signos y síntomas:

• Letargo inespecífico.
• Retrasos psicomotores.
• Pérdida de los hitos del desarrollo.
• Dificultades de alimentación.
• Aumento de la circunferencia de la cabeza.

En el examen clínico, a veces se observa un abultamiento de la fontanela anterior por aumento de la presión intracraneal y movimientos oculares anormales, incluso desviación de la mirada hacia abajo (el llamado signo del sol poniente) debido a la pérdida de la mirada hacia arriba secundaria a la compresión del techo del mesencéfalo.

Clasificación celular y molecular

En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 el meduloblastoma se clasifica según sus características histológicas y moleculares. El tumor se clasifica como meduloblastoma definido por características histológicas si no se han realizado pruebas de biomarcadores.[22,24]

• Meduloblastoma.
  • Meduloblastoma definido por características moleculares.
    • Meduloblastoma con activación de WNT.
    • Meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural.
    • Meduloblastoma con activación de SHH y alteración de TP53.
    • Meduloblastoma sin WNT ni SHH.
  • Meduloblastoma definido por características histológicas.
    • Meduloblastoma nodular desmoplásico.
    • Meduloblastoma con nodularidad extensa.
    • Meduloblastoma de células grandes.
    • Meduloblastoma anaplásico.

Se ha prestado especial atención a los meduloblastomas que exhiben características anaplásicas, como aumento del tamaño nuclear, marcado pleomorfismo citológico, mitosis numerosas y cuerpos apoptóticos.[25,26] El uso de los criterios de anaplasia es subjetivo porque la mayoría de los meduloblastomas presentan algún grado de anaplasia. Es posible que aparezcan focos de anaplasia en tumores con características histológicas de meduloblastoma clásico y meduloblastoma de células grandes, y hay una superposición significativa entre las variantes anaplásica y de células grandes que, a menudo, se llama meduloblastoma de células grandes o anaplásico.[25,26] Se ha acordado declarar a los meduloblastomas como anaplásicos cuando la anaplasia es difusa (definida de manera variable como anaplasia que se presenta en entre el 50 % al 80 % del tumor).

La incidencia de meduloblastoma con la variante histológica desmoplásica o nodular, que por lo común surge en un hemisferio cerebeloso, es más alta en los lactantes, menos común en los niños y vuelve a aumentar en los adolescentes y adultos. La variante histológica desmoplásica o nodular es diferente del MBNE; la variante nodular tiene una arquitectura lobulillar expandida. El subtipo MBNE se presenta de manera casi exclusiva en lactantes y tiene un pronóstico excelente.[7,27,28] Sin embargo, en un informe reciente se usó la secuenciación del transcriptoma para identificar un subconjunto de pacientes con MBNE que presentaban una frecuencia alta de alteraciones de la línea germinal en PTCH1 o SUFU. Estos pacientes tuvieron desenlaces menos favorables.[29]

Subtipos moleculares del meduloblastoma

Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. En la clasificación de 2021 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el subgrupo SHH se dividió en 2 grupos en función del estado de TP53. El grupo 3 y el grupo 4, que requieren un análisis de metilación para una separación fiable, se combinaron en meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH. Debido a que en los estudios realizados la terminología de los grupos 3 y 4 se utilizó de manera amplia y se sigue usando en los estudios en curso y planificados, esta nomenclatura se mantendrá a lo largo del análisis clínico en este resumen.[22,24]

Es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten variantes genéticas dispares, lo que aumenta la complejidad al elaborar un tratamiento eficaz dirigido al nivel molecular.[48] Sin embargo, los principales subtipos señalados antes se mantienen estables en los componentes primarios y metastásicos.[49,52]

Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[50,51,52]

Meduloblastoma con activación de WNT

Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor del 10 % de todos los meduloblastomas.[50] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[54] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico. En estudios recientes se demostró el valor del perfil de metilación para la identificación de los meduloblastomas con activación de WNT. Estos estudios incluyeron casos que no se hubiesen detectado mediante otros métodos vigentes (por ejemplo, prueba inmunohistoquímica de betacatenina β, análisis de variantes de CTNNB1 y evaluación de monosomía 6).[55]

Se observan variantes de CTNNB1 en el 85 % al 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan variantes de APC en muchos de los casos que no tienen variantes de CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen variantes de APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, variantes patogénicas de la línea germinal en APC).[51] Además de las variantes de CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en el 80 % al 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor del 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[50,54]

El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[56] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o variantes de CTNNB1.[45,57,58,59] En estudios retrospectivos se indicó que es posible que otras variantes de TP53 y ganancias en el número de copias de OTX2 se vinculen con un pronóstico más precario en los pacientes con meduloblastoma WNT.[60]

Meduloblastoma con activación de SHH y alteración deTP53, y meduloblastoma con activación de SHH yTP53natural

Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor del 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[50] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y variantes de genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[54]

Las variantes patogénicas germinales heterocigotas deletéreas en el gen GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[19] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con alteraciones de GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161).

Las variantes del tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[61,62] Las variantes r.3A>G en los snRNA U1 se observan prácticamente en todos los casos de meduloblastoma SHH en adultos, en cerca de un tercio de los casos en niños y adolescentes, pero no se observan en lactantes.[62] Las variantes de los snRNA U1 alteran el empalme del RNA, lo que produce inactivación de genes supresores de tumores (por ejemplo, PTCH1) y activación de oncogenes (por ejemplo, GLI2). A continuación, se describe la importancia de las variantes r.3A>G en los snRNA U1 de subtipos específicos de meduloblastoma SHH.

Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:

• El subgrupo de meduloblastoma más común en niños de 3 a 16 años, que se llama SHH-α (subgrupo provisional en la clasificación de meduloblastoma de 2021), tiene alteración de TP53 y exhibe enriquecimiento de amplificaciones de MYCN y GLI2.[50,52] Las amplificaciones de PTCH1 y SUFU en ocasiones se presentan en este subtipo y son mutuamente excluyentes de las variantes de TP53 (a menudo de la línea germinal), mientras que la variante de SMO es infrecuente.[14,52,63] Las variantes de los snRNA U1 se presentan en cerca del 25 % de los casos de meduloblastoma SSH-α e indican un pronóstico muy precario.[62]
• Se han descrito dos subtipos de meduloblastomas SHH que se presentan de manera primaria en niños menores de 3 años.[50] Uno de estos subtipos, que se llama SHH-β, es metastásico con mayor frecuencia, y a menudo tiene amplificaciones focales.[64] El segundo de estos subtipos, que se llama SSH-γ, exhibe enriquecimiento del tipo histológico del meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE). Las variantes de la vía SHH en niños menores de 3 años con meduloblastoma incluyen las variantes de PTCH1 y SUFU.[52] Las variantes de SUFU casi no se observan en niños más grandes ni en adultos; en ellos, son comunes las alteraciones de la línea germinal.[63]

  En informes en los que se usaron matrices de metilación del DNA también se identificaron 2 subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[28,64] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con variantes de SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las variantes de SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron variantes de PTCH1.

• Un cuarto subtipo de SHH, que se llama SHH-δ, incluye la mayoría de los casos de meduloblastomas SHH en adultos.[50] Prácticamente todos los casos de meduloblastoma SHH-δ tienen la variante r.A>3 en los snRNA U1 [62] y cerca del 90 % de los casos exhiben una variante del promotor de TERT.[50] También se observan variantes de PTCH1 y SMO en adultos con meduloblastoma SHH.

El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[50] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[7,27,65,66,67] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen variantes de TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[50,63,68]

Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos del 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[46,63,68,69,70,71]

En la clasificación de 2021 de la OMS, el meduloblastoma SHH con variante de TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y alteración de TP53).[22,24] Alrededor de un 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben variantes de TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una variante patogénica germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (tasa de supervivencia general a 5 años, <30 %).[70] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[70] En un estudio retrospectivo más grande se confirmó el pronóstico precario de estos pacientes.[14]

Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH

En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de un 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de un 40 % de los casos de meduloblastoma.[50,54] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[39,52] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del DNA, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[50,51]

Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de un 10 % a un 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:

• La amplificación de MYC fue la alteración diferenciada más común notificada para los meduloblastomas del grupo 3, que se presenta en alrededor del 15 % de los casos.[44,51]
• La alteración genómica diferenciada más común descrita para el meduloblastoma del grupo 4 (alrededor de un 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6 por secuestro del activador de transcripción como consecuencia de duplicación en tándem del gen adyacente SNCAIP.[51]
• Otras alteraciones genómicas que se observaron en casos de los grupos 3 y 4 fueron amplificación de MYCN y variantes estructurales que llevan a la sobreexpresión de GFI1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción.
• El isocromosoma 17q (i17q) es la anormalidad citogenética más común y se observa en un porcentaje alto de los casos del grupo 4, así como en los casos del grupo 3, pero pocas veces se observa en los meduloblastomas WNT y SHH.[44,51] La presencia de i17q no parece afectar el pronóstico de los pacientes de los grupos 3 y 4.[72]

Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario.[52] Menos de un 50 % de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico.[50] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[46] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior al 70 %.[69,72]

Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[43,44,50,68] En un estudio, se observó que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[68]

Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[72] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:

• La ganancia o pérdida de uno o más cromosomas enteros se relacionó con una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 93 % en comparación con el 64 % para la ausencia de ganancia o pérdida de cromosomas enteros.
• Las ganancias o pérdidas de cromosomas enteros más comunes son la ganancia del cromosoma 7 y la pérdida de los cromosomas 8 y 11.
• El discriminador pronóstico con desempeño óptimo es la presentación simultánea de dos o más de las siguientes alteraciones: ganancia del cromosoma 7, pérdida del cromosoma 8 y pérdida del cromosoma 11. Alrededor del 40 % de los pacientes de riesgo estándar de los grupos 3 y 4 tuvieron 2 o más de estas alteraciones cromosómicas; la tasa de SSC a 5 años fue del 100 % en comparación con el 68 % para los pacientes con menos de 2 de estas alteraciones.
• En una cohorte independiente, se confirmó la importancia pronóstica de 2 o más ganancias o pérdidas versus 0 o 1 ganancias o pérdidas de los cromosomas 7, 8 y 11 (tasa de SSC a 5 años, el 95 % de los pacientes con 2 o más vs. el 59 % de los pacientes con 1 o menos).

Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[50,51,71,73,74] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares porque se hacen más análisis moleculares por subgrupo; los estudios se acercan a un consenso a medida que surge información de múltiples estudios independientes. Por ejemplo, mediante abordajes bioinformáticos complementarios, se analizó la concordancia de varias cohortes grandes publicadas y se describió una subdivisión más unificada. En los niños con meduloblastomas de grupo 3 y 4, se determinaron 8 subgrupos diferentes mediante agrupamiento de perfiles de metilación del DNA. Los subgrupos específicos tienen pronósticos diferentes.[43,54,63,75]

No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[44,46] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles; sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[44,46]

Evaluación para la estadificación

Tradicionalmente, la estadificación se basó en una evaluación intraoperatoria del tamaño y la extensión del tumor, junto con neuroimágenes posoperatorias del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral, así como evaluación citológica del líquido cefalorraquídeo (LCR) (sistema Chang). La evaluación intraoperatoria de la extensión del tumor se reemplazó y ahora se usan imágenes del eje encefalomedular antes del diagnóstico e imágenes posoperatorias para determinar la cantidad de enfermedad residual en el sitio primario. Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para la estadificación:

• Imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral (a menudo preoperatorias).
• IRM posoperatorias del encéfalo para determinar la cantidad de enfermedad residual.
• Análisis del LCR lumbar.[76,77,78]

La extensión del tumor se define como sigue:

• M₀: sin diseminación.
• M₁: solo prueba citológica positiva en el LCR.
• M₂: diseminación nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo cerebeloso o cerebral; en un ventrículo lateral o en el tercer ventrículo.
• M₃: diseminación nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo de la médula espinal.
• M₄: metástasis extraneural.

El grado de enfermedad residual posoperatorio se designa como sigue:

• Resección macroscópica total o resección casi total: sin indicios de enfermedad residual mínima (≤1,5 cm²) después de la resección.
• Resección subtotal: enfermedad residual después del diagnóstico (>1,5 cm² de enfermedad residual cuantificable).
• Biopsia: sin resección tumoral; solo se extrae una muestra de tejido del tumor.

Desde la década de 1990, se han realizado estudios prospectivos con este sistema de estadificación para dividir a los pacientes en subgrupos de meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto.[77,78,79]

Se ha incorporado la presencia de anaplasia histológica difusa (>50 % de la pieza de patología) como un complemento en los sistemas de estadificación. Si se encuentra anaplasia difusa, se aumenta el estadio para los pacientes que tienen enfermedad de riesgo promedio con el fin de reflejar una enfermedad de riesgo alto.

Estratificación del riesgo

La estratificación del riesgo se basa en la evaluación neurorradiográfica de la enfermedad diseminada, el examen citológico del LCR, la evaluación posoperatoria mediante neuroimágenes para determinar la cantidad de enfermedad residual y la edad del paciente. Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación. Los pacientes mayores de 3 años con meduloblastoma se estratificaron en los 2 grupos de riesgo siguientes:

• Riesgo promedio: niños mayores de 3 años con tumores total o casi totalmente resecados (<1,5 cm² de enfermedad residual) y sin enfermedad metastásica.[77]
• Riesgo alto: niños mayores de 3 años con enfermedad metastásica o resección subtotal (>1,5 cm² de enfermedad residual).[77] La enfermedad metastásica incluye indicios neurorradiográficos de enfermedad diseminada, resultado positivo en el estudio citológico del LCR lumbar o ventricular obtenido más de 14 días después de la cirugía o enfermedad extraneural.[77] Los niños con tumores que exhiben anaplasia difusa, que de otro modo se hubieran clasificado como de riesgo promedio, se asignan al grupo de riesgo alto.[26,38]

Para los niños más pequeños (en algunos estudios, niños menores de 3 años y en otros estudios menores de 4 o 5 años), se usó una asignación similar a un grupo de riesgo promedio (sin diseminación y ≤1,5 cm² de enfermedad residual) y un grupo de riesgo alto (enfermedad diseminada o >1,5 cm² de enfermedad residual). Las característica histológicas de desmoplasia también se han utilizado para indicar subgrupos de riesgo más bajo, en especial, el subgrupo de MBNE.[80,81]

Es posible que la asignación a un grupo de riesgo en función de la extensión de la resección de la enfermedad en el momento del diagnóstico no pronostique el resultado del tratamiento. Los factores genético moleculares e histológicos quizás proporcionen más información, aunque se deben evaluar en el entorno de la edad del paciente, la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico y el tratamiento.[43,71,82] La clasificación de riesgo de las subdivisiones moleculares está cambiando y cada vez se integra más en el modelo de estratificación del riesgo para asignar el tratamiento en los estudios prospectivos en América del Norte (por ejemplo, NCT01878617 y NCT02724579).[73]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del meduloblastoma infantil

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento estándar del meduloblastoma infantil recién diagnosticado y recidivante.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar del meduloblastoma infantil

Grupo de tratamiento		Opciones de tratamiento estándar
Meduloblastoma infantilrecién diagnosticado	Niños pequeños con meduloblastoma	Cirugía
		Quimioterapia adyuvante
	Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio	Cirugía
		Radioterapia adyuvante
		Quimioterapia adyuvante
	Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto	Cirugía
		Radioterapia adyuvante
		Quimioterapia adyuvante
Meduloblastoma infantilrecidivante		No hay opciones de tratamiento estándar. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes.

Cirugía

La cirugía se considera una parte del tratamiento estándar para la confirmación histológica del tipo de tumor y una forma de mejorar el desenlace. La resección total o casi total se considera óptima, si se lleva a cabo de forma inocua.[83,84]

Después de la cirugía, a veces los niños presentan deficiencias neurológicas importantes causadas por una lesión encefálica preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o lesión encefálica relacionada con la operación.[85][Nivel de evidencia C1] Un número significativo de pacientes con meduloblastoma presentará el síndrome de mutismo cerebeloso (también conocido como síndrome de la fosa posterior). Los siguientes son los síntomas del síndrome de mutismo cerebeloso:

• Retraso en el inicio del habla.
• Parálisis suprabulbar.
• Ataxia.
• Hipotonía.
• Labilidad emocional.

La causa del síndrome de mutismo cerebeloso (también conocido como síndrome de fosa posterior) no está clara, aunque se han postulado como posibles causas las lesiones del vermis cerebeloso y la interrupción de las vías corticocerebelosas.[86,87]; [88][Nivel de evidencia C1] En dos estudios del Children's Cancer Group en los que se evaluaron niños con meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto, se identificó este síndrome en casi el 25 % de los pacientes.[87,88,89]; [90][Nivel de evidencia C1] En un análisis retrospectivo de 370 pacientes con meduloblastoma se identificó que la menor edad, un tamaño tumoral grande y la ubicación en la línea media eran factores de riesgo para presentar mutismo. Este hallazgo fue congruente con observaciones anteriores. Los investigadores también observaron una correlación entre el subtipo de meduloblastoma y el riesgo de mutismo; el mutismo fue más común en los pacientes con meduloblastomas de los grupos 3 y 4 (30–35 % de los pacientes) y menos frecuente en los niños con tumores con activación de SHH (7 % de los pacientes).[91] En un estudio prospectivo, que incluyó el examen neurológico longitudinal de 178 pacientes con meduloblastoma, se identificaron factores de riesgo similares para el mutismo (mayor riesgo con una edad más temprana; menor riesgo con el subtipo SHH), muy probablemente porque los tumores con activación de SHH suelen localizarse en los hemisferios y no en la línea media. En el estudio también se notificó un mayor riesgo de desarrollar mutismo en pacientes sometidos a resecciones tumorales en centros quirúrgicos con bajo volumen de pacientes.[92] ] Alrededor del 50 % de los pacientes con este síndrome exhiben secuelas neurológicas y neurocognitivas permanentes a largo plazo.[88,90]

Radioterapia

La dosis de radioterapia dirigida al sitio del tumor primario, por lo general, oscila entre 54 y 55,8 Gy.[93] En la mayoría de los casos, se administra con un margen de 1 a 2 cm alrededor del sitio del tumor primario, preferiblemente con técnicas de conformación.[93] La disminución de los volúmenes de refuerzo dirigidos a toda la fosa posterior, el lecho del tumor y los márgenes no afectó los desenlaces de los pacientes de riesgo promedio en el estudio del Children's Oncology Group (COG) ACNS0331 (NCT00085735).[59][Nivel de evidencia A1] Para todos los meduloblastomas en niños mayores de 3 años en el momento del diagnóstico, se administra radioterapia craneoespinal en dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy, según los factores de riesgo, como la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. En un estudio prospectivo de fase II sobre la toxicidad de la radioterapia de protones [94] y en un informe retrospectivo de la eficacia de los protones versus los fotones para el meduloblastoma [95] se demostraron desenlaces equivalentes de la supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia general (SG), el comportamiento de las recaídas y los efectos tóxicos tardíos. En un estudio retrospectivo de 84 niños que recibieron radioterapia de protones (n = 38) o de fotones (n = 46) se observaron tasas similares de ototoxicidad de grado 3 y 4, a pesar de las dosis cocleares medias bajas en los niños que recibieron radioterapia de protones, lo que indica que otros factores (por ejemplo, el cisplatino, la ubicación inicial del tumor en relación con el nervio vestibulococlear [VII par craneal]) contribuyen a la ototoxicidad.[96] Se estudian desenlaces comparables para estas técnicas de tratamiento.

Por lo general, la quimioterapia se administra durante la radioterapia y después de esta.

Se intenta evitar o posponer la radiación para los niños menores de 3 años por su intenso efecto en esta edad. Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación en el desarrollo encefálico. Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes del desarrollo neurocognitivo, el crecimiento y el funcionamiento endocrino, en especial en los niños pequeños.[97,98,99,100,101]

Quimioterapia

La quimioterapia, que por lo habitual se administra durante la radioterapia y después de esta, es un componente estándar del tratamiento para los niños mayores con meduloblastoma y otros tumores embrionarios. Es posible usar quimioterapia para posponer y, algunas veces, evitar la necesidad de radioterapia en el 20 % al 40 % de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma que no se ha diseminado.[102,103]; [101][Nivel de evidencia C1]

Tratamiento del meduloblastoma infantil

Tratamiento de niños pequeños con meduloblastoma

Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años para niños pequeños con meduloblastoma, descritos de manera arbitraria en el pasado como niños de 3 años o menos en el momento del diagnóstico, han oscilado entre el 30 % y el 70 %. No hay consenso sobre qué edad constituye una población de niños pequeños con meduloblastoma que se tratan mejor con quimioterapia postoperatoria inmediata y radioterapia diferida o sin radioterapia. La mayoría de los estudios coinciden en que, en los pacientes de 3 años o menos, debe considerarse seriamente la quimioterapia inicial. En pacientes de 3 a 4 años, y tal vez de hasta 5 años, algunos investigadores han recomendado retrasar la radioterapia o evitarla por completo. Estas decisiones se basan en múltiples factores, como el subtipo histológico, el subtipo molecular, la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, el estado neurológico y del neurodesarrollo preexistente y las preferencias de la familia. La mayoría de los supervivientes a largo plazo que han sido tratados con éxito solo con quimioterapia han tenido tumores no diseminados completamente resecados.[80,102,104]; [105][Nivel de evidencia B4] En varios estudios, en los que se ha utilizado quimioterapia sola para pacientes más jóvenes, se encontró que el hallazgo de desmoplasia (observada en pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBNE) o evidencia molecular de señalización de SHH implica un pronóstico bastante mejor que el hallazgo de meduloblastoma clásico o de células grandes o anaplásico.[7,27,65,66,67]; [81][Nivel de evidencia B4]

El tratamiento de los niños pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado continúa evolucionando. Los resultados son contradictorios, la comparación entre estudios es difícil por las diferencias en los regímenes farmacológicos, el uso de radioterapia craneoespinal y de refuerzo local al final de la quimioterapia, o cuando los niños alcanzan la edad de 3 años.

Las opciones de tratamiento estándar para niños pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Quimioterapia adyuvante.

Cirugía

Si es viable, la resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento óptimo. La resecabilidad quirúrgica se relaciona con el tipo histológico, porque los pacientes con meduloblastoma desmoplásico o meduloblastoma de nodularidad extensa (MBNE) exhiben una tasa más alta de resección completa que los pacientes con meduloblastoma clásico.[66,67]

Quimioterapia adyuvante

Los tratamientos para los niños pequeños con meduloblastoma han incluido el uso de abordajes quimioterapéuticos multifarmacológicos, con fármacos como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina, con dosis altas de metotrexato intravenoso simultáneo o metotrexato intraventricular, o sin ellas.[67,80,102,104,106,107]; [108,109][Nivel de evidencia B4] La eficacia de la quimioterapia ha variado en función de la histología o el subtipo molecular del tumor.

Meduloblastoma desmoplásico, meduloblastoma con nodularidad extensa o tumores con señalización de SHH

En una serie de estudios se ha demostrado que la quimioterapia intensiva, que incluye dosis altas de metotrexato sistémico y metotrexato intraventricular o dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre, sin radioterapia, es un tratamiento eficaz para la mayoría de los lactantes y niños muy pequeños con meduloblastoma.

Evidencia (quimioterapia):

1. En el ensayo multicéntrico alemán Hirntumor (HIT) 2000, se usó un régimen de quimioterapia multifarmacológica que incluía dosis altas de metotrexato intravenoso e intraventricular. Este régimen farmacológico no incluyó quimioterapia a dosis altas apoyada por rescate de médula ósea o células madre periféricas.[80]
   • En el estudio, 19 pacientes con meduloblastoma desmoplásico o con nodularidad extensa (MBNE) tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 90 % (± 7 %) y una tasa de SG del 100 % (± 0 %).
   • Todos los pacientes se trataron con quimioterapia posoperatoria sola y no se administró radiación antes de la progresión.
2. Una cohorte ampliada del ensayo alemán HIT 2000 incluyó otros 23 niños con desmoplasia nodular o MBNE que fueron tratados con el mismo régimen. Se notificaron los siguientes resultados:[64,110]
   • Los resultados combinados confirmaron una supervivencia excelente, con una tasa de SSC a 5 años superior al 90 %.
   • En esta cohorte ampliada, se realizó una caracterización molecular y se identificó un subconjunto de tumores con señalización de SHH. Estos pacientes con tumores que exhibían señalización de SHH tenían un pronóstico excelente similar.
   • La caracterización adicional del subtipo molecular de señalización de SHH mediante anomalías cromosómicas no identificó ninguna diferencia en la SSC ni en la SG.
   • En otros estudios se ha indicado que la subdivisión adicional por anomalías cromosómicas en niños pequeños con meduloblastoma con activación de SHH era predictiva del resultado.
3. En un ensayo clínico del COG (CCG-9921) también se observó un resultado favorable para los niños con meduloblastoma desmoplásico (incluido MBNE). En este estudio, los pacientes con tumores desmoplásicos no recibieron la radiación antes de la progresión.[102]
   • Los pacientes del grupo de tumores desmoplásicos lograron una tasa de SSC del 77 % (±9 %) y una tasa de SG del 85 % (±8 %), en comparación con una tasa de SSC del 17 % (±5 %) y una tasa de SG del 29 % (±6 %) para los pacientes del grupo de tumores no desmoplásicos (P < 0,0001 para las comparaciones de SSC y SG).
4. En el estudio COG-ACNS1221 (NCT02017964) se probó una quimioterapia sistémica idéntica a la usada en el ensayo alemán HIT 2000, salvo por la omisión del metotrexato intraventricular.[28]
   • El estudio se suspendió antes de lo previsto debido a una tasa de recaídas superior a la esperada, con una tasa de SSP a 2 años del 52 % en los 25 pacientes estudiados.
5. Otra opción de tratamiento para los niños menores de 3 años en el momento del diagnóstico es la quimioterapia de dosis alta. Los resultados de los ensayos en los que se utilizaron regímenes quimioterapéuticos mielosupresores de dosis más altas apoyados con rescate de células madre también mostraron que un subgrupo de pacientes con meduloblastoma menores de 3 años y, en algunos estudios, menores de 5 años, en el momento del diagnóstico se puede tratar de manera exitosa con quimioterapia sola.[103,105,111][Nivel de evidencia B4]; [112]
   1. Las mejores tasas de supervivencia con este abordaje quimioterapéutico a dosis más altas se han observado en pacientes con meduloblastoma desmoplásico y MBNE.[112]
      • Tras el tratamiento con quimioterapia sin radioterapia simultánea, los pacientes con enfermedad no diseminada lograron tasas de supervivencia de casi el 90 %, y los pacientes con enfermedad diseminada lograron tasas de supervivencia del 80 %.
6. En un estudio se informó de los resultados de lactantes y niños pequeños con meduloblastoma recidivante a los que se trató inicialmente sin irradiación craneoespinal (ICE).[113]
   • Una parte sustancial de estos niños recibieron tratamiento exitoso con regímenes a base de ICE.
   • La tasa de supervivencia a los 3 años tras la recaída fue del 52,4 % para los pacientes a los que se trató con intención curativa.
   • En el informe se observó que la mayor edad en el momento del diagnóstico, la recaída local y el subtipo de meduloblastoma infantil SHH se relacionaban con una mejor supervivencia tras la recaída.
   • La adición de quimioterapia a la ICE no mejoró los desenlaces.

Meduloblastoma no desmoplásico, meduloblastoma sin nodularidad extensa y sin señalización de SHH

En comparación con los niños que tienen meduloblastoma desmoplásico o MBNE tratados con los actuales regímenes de quimioterapia intensiva, los niños con otros subtipos histológicos o moleculares no evolucionan tan bien. En un estudio reciente se indicó que los pacientes con tumores del grupo 4 identificados mediante análisis molecular evolucionaron bien con quimioterapia sola.[110]

Evidencia (quimioterapia):

1. En los niños con tumores no desmoplásicos, sin nodularidad extensa ni señalización de SHH, las tasas de SSC son inferiores al 40 %, a pesar del uso de quimioterapia intensiva suplementada con metotrexato (intravenoso e intraventricular) o el uso de regímenes de quimioterapia de dosis altas con apoyo de rescate de células madre.[67,102,110,112,114]
   • El desenlace es particularmente precario cuando estos pacientes tienen enfermedad diseminada.
2. En algunos estudios se agregó la radiación dirigida al sitio del tumor primario o el eje craneoespinal después de la quimioterapia, lo que hace más difícil evaluar la eficacia de la quimioterapia.[110,112,114]

No hay acuerdo sobre cuánta radioterapia (dosis y alcance) se debe administrar, y a qué edad se debe comenzar la radioterapia para los pacientes jóvenes con enfermedad localizada o diseminada.

• En el estudio HIT 2000 ampliado, la adición de radioterapia focal dirigida al sitio del tumor primario en pacientes con enfermedad localizada administrada después de la quimioterapia no mejoró la SSC ni la SG.[110]
• En el estudio del St. Jude Children's Research Hospital SJYC07 (NCT00602667) la radioterapia focal tampoco mejoró la SSC en lactantes con meduloblastoma de riesgo intermedio (tasa de SSC a 5 años, 25 % ± 12 %).[64]
• En el estudio del COG P9934 (NCT00006461), en el que también se empleó radioterapia focal, se observó una SSC similar (tasa de SSC a 4 años, 23 % ± 12 %) para pacientes con meduloblastoma no desmoplásico.[115]
• En el estudio SJYC07 de St. Jude, 29 de los 54 lactantes con meduloblastoma que progresaron recibieron irradiación craneoespinal (mediana de dosis, 36 Gy). De los 29 pacientes, 18 (62 %) sobrevivieron, en comparación con 6 (24 %) de los 25 pacientes que no recibieron irradiación craneoespinal.[64]

Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con meduloblastoma recién diagnosticado de riesgo promedio son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Radioterapia adyuvante.
3. Quimioterapia adyuvante.

Cirugía

Si es viable, la extirpación total o casi total del tumor se considera óptima.[83]

Radioterapia adyuvante

Por lo general, la radioterapia se inicia después de la cirugía, con quimioterapia simultánea o sin esta.[116,117,118] Los mejores resultados de supervivencia para los niños con meduloblastoma se han obtenido cuando se inicia la radioterapia entre las 4 y 6 semanas posteriores a la cirugía.[117,118,119]; [93,120][Nivel de evidencia A1]

La dosis de radiación para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio es de 54 Gy dirigidos a la fosa posterior o el lecho del tumor local, y de 23,4 Gy dirigidos a todo el eje encefalomedular (es decir, todo el encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral), que se conoce como irradiación craneoespinal.[116,117,118,121]

Evidencia (radioterapia adyuvante):

1. Cuando se usa radioterapia sola con dosis de radiación craneoespinal de 35 Gy y un refuerzo dirigido a la fosa posterior de 55 Gy, las tasas de SSC a 5 años oscilan entre el 50 % y el 65 % en quienes exhiben enfermedad sin diseminación.[79,117]
2. No se conoce la dosis mínima de radiación craneoespinal necesaria para el control de la enfermedad. Los intentos de disminuir la dosis de radioterapia craneoespinal a 23,4 Gy sin quimioterapia han dado lugar a un aumento de la incidencia de recaídas leptomeníngeas aisladas.[121]

   Se evaluaron dosis y volúmenes de refuerzo de radiación craneoespinal más bajos en un estudio del COG (NCT00085735). Se asignaron al azar a niños de 3 a 7 años para recibir dosis de radiación craneoespinal de 18 Gy o 23,4 Gy, así como un refuerzo volumen dirigido a toda la fosa posterior versus refuerzo de volumen diana limitado al lecho tumoral.[59][Nivel de evidencia A1]

   • En los resultados se reveló que la dosis de 18 Gy de irradiación craneoespinal fue menos eficaz que la dosis de 23,4 Gy de irradiación craneoespinal (tasa de SSC a 5 años del 82,6 % ± 4,2 % y tasa de SG del 85,8 % en los pacientes que recibieron 23,4 Gy vs. tasa de SSC del 71,9 % ± 4,9 % y tasa de SG del 77,9 % ± 4,9 % para los pacientes que recibieron 18 Gy).
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 82,5 % para los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al lecho tumoral, en comparación con el 80,5 % para los pacientes que recibieron radioterapia en la fosa posterior. Por lo tanto, la radioterapia dirigida al lecho tumoral no fue menos eficaz que la radioterapia dirigida a la fosa posterior (cociente de riesgos instantáneos, 0,97; intervalo de confianza superior 94 %, 1,32).

   El análisis según subgrupos moleculares demostró que los niños con meduloblastoma del grupo 4 que recibieron 18 Gy de radioterapia craneoespinal tuvieron una SSC más precaria que los que recibieron 23,4 Gy. Esto no se demostró en los otros subgrupos moleculares, aunque el estudio no tenía la dimensión necesaria para el análisis de subgrupos moleculares.[59] Se está investigando la reducción de la dosis de irradiación craneoespinal a 18 Gy en pacientes con meduloblastoma WNT (NCT02724579), el subgrupo molecular de mejor pronóstico.

3. En el estudio SIOP-PNET-4 (NCT01351870) se comparó la radioterapia diaria (fracciones de 1,8 Gy, con 23,4 Gy dirigidos al eje encefalomedular y un refuerzo de 30 Gy a la fosa posterior) con radiación 2 veces al día (fracciones de 1 Gy, con 36 Gy y un refuerzo de 24 Gy dirigidos a la fosa posterior).[122]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,8 años, la SG a 10 años no fue significativamente diferente entre los dos grupos de radiación.
   • No se notificaron efectos secundarios a largo plazo en este estudio.
4. Si se añade quimioterapia después de la radioterapia, la radioterapia craneoespinal de 23,4 Gy ha mostrado ser una dosis eficaz.[93,122,123,124] Se están evaluando dosis más bajas.
5. Aunque el refuerzo estándar para el meduloblastoma se dirige a la fosa posterior, las pautas de los datos de fracaso indica que la radioterapia dirigida al lecho tumoral, en lugar de toda la fosa posterior, es igualmente eficaz y quizás se relacione con reducción de la toxicidad.[125,126]; [59][Nivel de evidencia A1]

Quimioterapia adyuvante

En la actualidad, la quimioterapia es un componente estándar del tratamiento de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.

Evidencia (quimioterapia adyuvante):

1. En estudios aleatorizados prospectivos y en ensayos de un solo grupo, se indica que la quimioterapia adyuvante administrada durante la radioterapia y después de esta mejora la SG de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.[90,116,117,118,119,120]
   • La administración de la radioterapia y la quimioterapia durante la cirugía y después de esta, mostró tasas de SSC a 5 años del 70 % al 85 %.[116,117,118]; [127][Nivel de evidencia B4]
2. Se observó que, si se usa una dosis más baja de radiación de 23,4 Gy dirigida al eje encefalomedular y se combina con quimioterapia, se logra el control de la enfermedad en hasta el 85 % de los pacientes y es posible disminuir la gravedad de las secuelas neurocognitivas a largo plazo.[93,123,124,128]
3. Se ha utilizado con éxito una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso la combinación de cisplatino, lomustina y vincristina, o la combinación de cisplatino, ciclofosfamida y vincristina.[116,117,128,129]
   • Estas terapias aumentaron las tasas de SSC y SG a los 5 y 10 años, y es posible que redujeran la incidencia de la recaída tardía.
   • No obstante, los sobrevivientes a largo plazo tratados con terapia multimodal presentan un riesgo alto de efectos tardíos como hipoacusia, complicaciones cardíacas y neoplasias secundarias.[130]

   Además, después de la radioterapia, el uso de dosis altas de ciclofosfamida con apoyo de rescate de células madre periféricas, pero con reducción de las dosis acumuladas de vincristina y cisplatino, se ha traducido en tasas de supervivencia similares.[58]

4. Aunque el meduloblastoma a menudo es sensible a la quimioterapia, la quimioterapia prerradiación no ha mostrado mejorar la supervivencia en pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio, en comparación con el tratamiento con radioterapia y quimioterapia posterior. En algunos estudios prospectivos, la quimioterapia prerradiación, se relacionó con una tasa de supervivencia más precaria.[117,118,119,120]

Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con diagnóstico reciente de meduloblastoma y que tienen enfermedad metastásica o se sometieron a una resección subtotal incluyen los siguientes procedimientos:

1. Cirugía.
2. Radioterapia adyuvante.
3. Quimioterapia adyuvante.

En numerosos estudios se mostró que el tratamiento multimodal mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad (SSE) general en los pacientes de riesgo alto.[58,131] En los estudios se observa que del 50 % al 70 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, incluso con enfermedad metastásica, presentarán control de la enfermedad a largo plazo.[58,116,131,132,133,134,135]; [136,137][Nivel de evidencia A1]; [138][Nivel de evidencia B4] En un estudio del COG, que ya se completó, se demostró que los niños con tumores del grupo 3 con amplificación de MYC que fueron asignados al azar para recibir carboplatino durante la radioterapia tuvieron mejores tasas de SSC y SG a 5 años, en comparación con los que no recibieron carboplatino a la vez que la radioterapia.[132] El tratamiento óptimo de los niños con meduloblastoma con activación de la vía SHH y alteración de TP53 no se ha determinado; la supervivencia a 5 años desde el diagnóstico para estos pacientes cuando reciben los tratamientos actuales es menor al 30 %.[14]

Cirugía

El tratamiento para los pacientes de riesgo alto es el mismo que para los de riesgo promedio. Si es viable, un intento de resección macroscópica total se considera óptimo.[79,83]

Radioterapia adyuvante

A diferencia del tratamiento de riesgo estándar, la dosis de radiación craneoespinal, por lo general, es de 36 Gy.

Quimioterapia adyuvante

Evidencia (quimioterapia adyuvante):

1. Los fármacos útiles para niños con enfermedad de riesgo promedio son los mismos que se han utilizado ampliamente en los niños con enfermedad de riesgo alto, como cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, etopósido y vincristina.[136]
   • Estas terapias aumentaron las tasas de SSC y SG a los 5 y 10 años, y es posible que redujeran la incidencia de la recaída tardía.
   • No obstante, los sobrevivientes a largo plazo tratados con terapia multimodal presentan un riesgo alto de efectos tardíos como hipoacusia, complicaciones cardíacas y neoplasias secundarias.[130]
2. También se han usado dosis altas de quimioterapia no mieloablativa después del rescate con células madre periféricas y reducción de las dosis acumuladas de vincristina y cisplatino; esto se tradujo en tasas de SSP a 5 años de alrededor del 60 %.[58]
3. En el estudio del COG ACNS0332 (NCT00392327) se asignó al azar a los pacientes para recibir carboplatino diario, en comparación con vincristina semanal, durante la radioterapia (36 Gy craneoespinales y un refuerzo en la fosa posterior) seguido de 6 ciclos de tratamiento adyuvante con cisplatino, ciclofosfamida y vincristina.[132]
   • En los 261 pacientes evaluables, la tasa de SSC a 5 años fue del 62,9 % y la tasa de SG fue del 73,4 %.
   • Para toda la cohorte, no hubo ninguna diferencia en la tasa de SSC para los pacientes tratados con carboplatino (66,4 %) que para los pacientes que no recibieron carboplatino (59,2 %).
   • En un análisis de subconjuntos basado en la subagrupación molecular, los pacientes con meduloblastoma del grupo 3 parecieron beneficiarse del uso de carboplatino diario durante la radioterapia, con una tasa de SSC a 5 años del 73,2 % para los pacientes que recibieron carboplatino, en comparación con el 53,7 % para los que no lo recibieron.
   • Una segunda aleatorización que probaba la utilidad del tratamiento de mantenimiento con isotretinoína se cerró en el momento de un análisis interino planificado por futilidad.
4. En un ensayo de 51 pacientes con enfermedad de riesgo alto recién diagnosticada, los pacientes fueron tratados con quimioterapia de inducción postoperatoria (etopósido y carboplatino) seguida de 2 ciclos de dosis altas de tiotepa con rescate de células madre periféricas y radioterapia craneoespinal adaptada al riesgo.[133]
   • Las tasas de SSC y SG a 5 años fueron del 76 %.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el meduloblastoma infantil

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma infantil

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021 de los tumores del sistema nervioso central (SNC) se, enumera en la sección Clasificación celular y molecular. Todos los tumores de origen ectodérmico que no se clasifican como meduloblastoma y que carecen de las características histopatológicas específicas o de las alteraciones moleculares que definen otros tumores del SNC se clasifican como tumores embrionarios del SNC.[1,2] Estos tumores se analizarán en esta sección, excepto los tumores teratoides rabdoides atípicos (TTRA). Para obtener más información, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. El pineoblastoma se abordará en este resumen porque comparte características histológicas con los tumores embrionarios y, por lo general, se trata de la misma forma. Para obtener más información, consultar la sección Pineoblastoma infantil.

Cuadro clínico inicial

En los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, el cuadro clínico inicial también es relativamente rápido y depende de la ubicación del tumor en el sistema nervioso. Los tumores embrionarios suelen crecer rápido y, por lo común, se diagnostican durante los primeros 3 meses a partir de la aparición de los síntomas.

Los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma surgen en cualquier lugar del SNC y su presentación clínica es variable. Por lo general, producen disfunción neurológica importante relacionada con letargo y vómitos. Los tumores embrionarios supratentoriales (consultar la Figura 1) producen deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia y pérdida del campo visual, según la parte de la corteza cerebral comprometida. A veces también producen convulsiones y obnubilación.

Clasificación celular y molecular

En la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021 se incluyen los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, a partir de sus características histológicas e inmunohistológicas y, en algunos casos, por hallazgos moleculares. Esta clasificación incluye los siguientes tumores:[1,2]

• Tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA).
• Tumor neuroepitelial cribiforme.
• Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR).
• Neuroblastoma del SNC con activación de FOXR2.
• Tumor del SNC con duplicación interna en tándem de BCOR.
• Tumor embrionario del sistema nervioso central, sin clasificar (SC) o sin otra indicación (SAI).

SC se define como un tumor no clasificado en otro lugar. La nomenclatura SAI se usa para los tumores que no pueden clasificarse de otro modo. Para muchas lesiones, existen características histológicas superpuestas, y la agrupación basada en la metilación es fundamental para lograr un diagnóstico específico.[1,2] La contribución del perfil de metilación del DNA para diagnosticar de manera correcta los tumores embrionarios supratentoriales se demostró en un ensayo clínico de pacientes con tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales del SNC (TNEP-SNC) y pineoblastoma.[3] Para los casos de pineoblastoma, hubo una concordancia alta entre el diagnóstico realizado mediante perfiles de metilación y el diagnóstico mediante revisión central de patología (26 de 29). Sin embargo, en los 31 pacientes restantes del estudio que no presentaban pineoblastoma, el diagnóstico realizado mediante perfiles de metilación fue glioma de grado alto en 18 pacientes, TTRA en 2 pacientes y ependimoma positivo para una fusión de RELA en 2 pacientes. La adjudicación de las discrepancias entre el diagnóstico realizado mediante revisión central por patología y el diagnóstico mediante perfil de metilación fue favorable al perfil de metilación en los 10 casos que se volvieron a examinar.

Subtipos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

Subtipos moleculares de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En los estudios en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del DNA a tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se observó que cerca de la mitad de los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo (cerebrales) infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto).[4,5] Esta observación destaca la utilidad de la caracterización molecular para asignar el diagnóstico molecular apropiado para esta clase de tumores de acuerdo con las características biológicas.

Entre los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:

• Tumor neuroepitelial cribiforme. Este subtipo, que representa menos del 50 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, es un tumor no rabdoide que se presenta en las proximidades de cualquiera de los ventrículos (tercer, cuarto o laterales). Se caracteriza por presentar cordones y cintas cribiformes y exhibe la pérdida de expresión nuclear de SMARCB1. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 20 meses. Este tumor se presenta con más frecuencia en los hombres, con una proporción hombre-mujer de 1,5 a 1.[6]
• Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR). Este subtipo, que representa hasta el 20 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, abarca los tumores neuroepiteliales embrionarios de encéfalo que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastomas o meduloepiteliomas.[4,7] Los ETMR se presentan con mayor frecuencia en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2-3 años), pero es posible que se presenten también en niños más grandes.[5,7,8,9,10,11]

  A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo de microRNA C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[7,12,13] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor de TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microRNA dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI), los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC. Es posible que esta subclase de tumores sin alteraciones de C19MC albergue mutaciones bialélicas en DICER1.

• Neuroblastoma del sistema nervioso central (SNC) con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC). Este tumor, que representa entre el 10 % y el 15 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, tal vez se presente en niños menores de 3 años, pero es más frecuente en niños más grandes. Este subtipo se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a un aumento de la expresión del factor de transcripción FOXR2.[4] El NB-FOXR2 del SNC se observa sobre todo en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[4,14] No hay una alteración genómica única en los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobreexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[4] La expresión proteica de SOX10 y ANKRD55 detectada mediante inmunohistoquímica se ha propuesto como un potencial biomarcador para diferenciar los tumores NB-FOXR2 del SNC de otros tipos de tumores relacionados.[14]
• Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (HGNET-BCOR del SNC). Este subtipo representa hasta el 3 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y se caracteriza por duplicaciones internas en tándem en BCOR,[4] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras de riñón.[15,16] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[4]

Aunque no figuran como entidades separadas en la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021, también se han descrito otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma como entidades separadas, entre ellos los siguientes:

• Tumor de la familia de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC). Este subtipo de tumor representa entre el 2 % y el 4 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[4,5] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, la firma de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[4] Los tumores EFT-CIC del SNC por lo general se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[4]
• Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (HGNET-MN1 del SNC). Este subtipo representa entre el 1 % y el 3 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[4,5] El subtipo HGNET-MN1 del SNC muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[4] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[4] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS. En otros 2 informes en los que se examinaron 35 casos de astroblastomas definidos mediante análisis histológico se observó que 14 exhibían perfiles de metilación compatibles con HGNET-MN1 del SNC o alteraciones de MN1 identificadas por hibridación fluorescente in situ.[17,18]
• Meduloepitelioma. El meduloepitelioma con la clásica amplificación de C19MC se considera un ETMR con alteración de C19MC (consultar la información anterior sobre ETMR). No obstante, cuando un tumor tiene características histológicas de meduloblastoma, pero carece de la amplificación de C19MC, se identifica como un ETMR.[19,20] Los tumores de meduloepiteliomas son poco frecuentes y tienden a presentarse con más frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a presentarse a nivel supratentorial, sobre todo dentro de los ventrículos, pero también aparecen a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso en una ubicación extraneural, junto a las raíces de los nervios.[19,20] El meduloepitelioma intraocular es biológicamente diferente del meduloepitelioma intraaxial.[21,22]
• Tumor embrionario del SNC con amplificación de PLAGL. En un análisis retrospectivo de más de 90 000 tumores encefálicos en niños y adultos se identificó un pequeño subconjunto de tumores embrionarios (n = 31) con perfiles de metilación característicos, con amplificación de grado alto y sobreexpresión de PLAGL1 o PLAGL2.[23] En estos casos no se observaron las alteraciones genéticas recurrentes adicionales que se advirtieron en otros tipos de tumores pediátricos del SNC. Estos tumores se presentaron en todo el encéfalo y estaban compuestos, en la mayoría de los casos, por células primitivas de tipo embrionario sin marcadores de diferenciación glial o neuronal. En esta pequeña cohorte, se observaron diferencias en la edad en el momento del diagnóstico y en la supervivencia general (SG) a los 10 años entre los pacientes con amplificación de PLAGL1 (mediana de edad, 10,5 años; tasa de SG, 66 %), en comparación con amplificación de PLAGL2 (mediana de edad, 2 años; tasa de SG, 25 %).

Evaluación para la estadificación

Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma se estadifican de forma similar a la utilizada para los niños con meduloblastoma; sin embargo, los pacientes no se asignan a subgrupos de riesgo promedio y de riesgo alto para fines de tratamiento porque todos los pacientes se consideran de riesgo alto. Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación del meduloblastoma.

Tratamiento de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma infantiles

Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores teratoides rabdoides atípicos del sistema nervioso central, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.

Para obtener más información sobre el tratamiento del meduloepitelioma, consultar la sección Tratamiento de los tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples o meduloepitelioma infantiles.

Tratamiento de los niños de 3 años o menos

El tratamiento óptimo de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma infantil sigue sin estar claro y está en estudio. En estudios retrospectivos de un número bastante grande de pacientes se han indicado abordajes de tratamiento para los subgrupos más comunes, como los TTRA, los ETMR y los tumores con activación de FOXR2. Para obtener más información sobre el tratamiento del TTRA, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.

Las opciones de tratamiento estándar para los niños de 3 años o menos con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, excepto TTRA, ETMR y tumores con activación de FOXR2 , recién diagnosticados son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Quimioterapia adyuvante.

El tratamiento de los niños de 3 años o menos con tumores embrionarios es similar al indicado para niños de 3 años o menos con meduloblastoma. La resección quirúrgica radical es razonable, dada la mejor tasa de supervivencia de los pacientes con meduloblastomas y otros ETMR tras la resección total o casi total.[11] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de niños pequeños con meduloblastoma.

Cuando se usa quimioterapia sola, el desenlace ha resultado variable, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 0 % y el 50 %.[24,25,26]; [27][Nivel de evidencia B4] La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes a base de quimioterapia permite tratar con éxito a algunos niños, pero con deterioro previsto del desarrollo neurológico.[28][Nivel de evidencia B4] Se ha administrado radioterapia localizada en el lugar del tumor, antes o después de la quimioterapia, aunque los datos que apoyan su eficacia no están claros.

Tratamiento de los niños mayores de 3 años

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, excepto TTRA, ETMR y tumores con activación de FOXR2, recién diagnosticados son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Radioterapia adyuvante.
3. Quimioterapia adyuvante.

Cirugía

Evidencia (cirugía):

1. A menudo es posible extirpar los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma; en series de casos notificadas, del 50 % al 75 % de los pacientes se sometieron a resecciones tumorales totales o casi totales.[29,30]; [3][Nivel de evidencia A1]
2. El primer paso del tratamiento de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma recién diagnosticados es intentar una resección quirúrgica radical. Aunque en estudios anteriores no se demostró que el grado de la resección pronostique el desenlace,[29,30,31] en un estudio se demostró una mejora de la supervivencia cuando se resecó todo el tumor.[32][Nivel de evidencia B4] En un estudio publicado (COG-ACNS0332 [NCT00392327]) de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma clasificados por análisis molecular se reveló una mejora de la supervivencia general (SG) para los pacientes con menos de 1,5 cm² de enfermedad residual, en comparación con los pacientes con más de 1,5 cm² de enfermedad residual.[3][Nivel de evidencia A1]

Radioterapia adyuvante

Después de la cirugía, los niños con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma suelen recibir un tratamiento similar al de los niños con meduloblastoma de riesgo alto.

Convencionalmente, los pacientes se tratan con radiación dirigida a todo el eje encefalomedular, con refuerzo de radioterapia local, como se administra para el meduloblastoma.[31] Sin embargo, el refuerzo de radioterapia local a veces es complicado debido al tamaño del tumor y su ubicación en la corteza cerebral. Además, no hay evidencia definitiva de que la radioterapia craneoespinal sea superior a la radiación dirigida al sitio del tumor primario sola en niños con lesiones no diseminadas.[29,30,31]

Quimioterapia adyuvante

Los abordajes quimioterapéuticos durante la radioterapia y después de esta son similares a los utilizados para los niños con meduloblastoma de riesgo alto. Se han observado tasas de SG a 3 y 5 años del 25 % al 50 %.[29,30,31]; [32,33][Nivel de evidencia B4]; [34][Nivel de evidencia C1]

En un estudio publicado de pacientes con tumores no pineales diagnosticados como tumores neuroectodérmicos primitivos del SNC (TNEP) mediante patología tradicional, se descubrió que el 71 % de los casos eran glioblastomas u otro tipo de diagnóstico mediante estudios de metilación del DNA. Los pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (n = 36) (incluso pineoblastomas, n = 26) tuvieron una SG a 5 años del 78,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 62,2–94,8 %). Por el contrario, los pacientes con glioblastoma tuvieron una tasa de SG a 5 años del 12 % (IC 95 %, 0–24,7 %). En el estudio no se observó ningún beneficio para los niños que recibieron carboplatino o isotretinoína.[3][Nivel de evidencia A1] En este estudio se resalta la importancia de la clasificación molecular para los tumores que tradicionalmente se llamaban TNEP-SNC.[4]

Tratamiento de los tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples o meduloepitelioma infantiles

En una revisión basada en un registro de 159 pacientes con un diagnóstico molecular confirmado de ETMR se notificó los resultados de supervivencia de los distintos tratamientos.[11]

• Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) y de SG a 2 años fueron del 0 % para los pacientes tratados con quimioterapia convencional sin radioterapia, con independencia del grado de resección quirúrgica.
• La tasa de SSC a 2 años fue del 21 % y la tasa de SG fue del 30 % para los pacientes que se sometieron a una resección macroscópica total y fueron tratados con quimioterapia de dosis alta sin radioterapia.
• La tasa de SSC a 2 años fue del 44 % para los niños tratados con quimioterapia de dosis alta y radioterapia tras una resección subtotal y del 66 % para los pacientes que recibieron tratamiento con quimioterapia de dosis alta y radioterapia tras una resección macroscópica total.
• Las funciones relativas de la radioterapia focal versus la radioterapia craneoespinal no pudieron evaluarse en esta revisión.

En una revisión retrospectiva internacional separada, pero posiblemente solapada, 49 pacientes con ETMR confirmados (por la institución tratante) mediante análisis histológico fueron tratados entre 1988 y 2017 de diversas maneras.[35] La tasa de SSP a 5 años fue del 18 % (± 6 %) y la tasa de SG fue del 24 % (± 6 %). La mayoría de los supervivientes recibieron radioterapia, incluso tratamiento local y craneoespinal, y no hubo ninguna diferencia clara en los desenlaces entre los tipos y el alcance de la radioterapia. No se pudieron evaluar los beneficios relativos de la quimioterapia convencional, en comparación con la quimioterapia de dosis altas.[5]

En una publicación posterior, en la que probablemente se incluyeron algunos de los pacientes del estudio retrospectivo, el tratamiento se limitó solo a los pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia en un estudio prospectivo P-HIT o según el protocolo del estudio. En el estudio P-HIT el tratamiento incluyó quimioterapia postoperatoria, quimioterapia con dosis altas y radioterapia para algunos pacientes. Entre 35 pacientes con ETMR, se identificaron 8 supervivientes a largo plazo, 6 de los cuales habían recibido radioterapia craneoespinal o local, además de quimioterapia de inducción y de dosis altas. Ninguno de los pacientes que presentaron enfermedad del tronco encefálico sobrevivió. La supervivencia a 5 años fue mejor para los pacientes con enfermedad localizada, tal vez para los tratados tanto con quimioterapia de inducción como con quimioterapia con dosis altas. No se pudo determinar la función de la radioterapia ni el volumen óptimo de radioterapia (local versus craneoespinal).[10]

En estos estudios se indica que el pronóstico de los niños con ETMR tal vez no sea tan grave como mostraron los estudios iniciales, en los que se observó una tasa de supervivencia a 5 años del 25 % o inferior. El desenlace es más favorable en los niños con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico y en los que recibieron tratamiento con quimioterapia posquirúrgica intensiva, incluido el tratamiento de inducción y de consolidación con dosis altas. La función de la radioterapia aún no se ha demostrado y no hay evidencia de que la radiación craneoespinal en pacientes con enfermedad localizada sea superior a la radioterapia focal.[5,10,11]

Tratamiento del neuroblastoma del sistema nervioso central con activación deFOXR2

El tratamiento óptimo de los pacientes con neuroblastoma del SNC, tumores con activación de FOXR2, no ha sido confirmado por estudios prospectivos. En una revisión retrospectiva de pacientes diagnosticados entre 1988 y 2007, las tasas más altas de supervivencia se observaron tras resecciones completas o casi completas en pacientes con tumores no metastásicos que también recibieron radioterapia craneoespinal y tal vez quimioterapia. Con este tipo de abordaje, hasta el 75 % de los niños (35 de 42) estaban vivos 5 años después del diagnóstico y el tratamiento. Este tumor suele presentarse en una población algo mayor que la de algunos de los otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma.[5]

Referencias:

1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al.: The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 23 (8): 1231-1251, 2021.
2. WHO Classification of Tumours Editorial Board, ed.: WHO Classification of Tumours: Central Nervous System Tumours. Vol. 6. 5th ed. IARC Press; 2021.
3. Hwang EI, Kool M, Burger PC, et al.: Extensive Molecular and Clinical Heterogeneity in Patients With Histologically Diagnosed CNS-PNET Treated as a Single Entity: A Report From the Children's Oncology Group Randomized ACNS0332 Trial. J Clin Oncol : JCO2017764720, 2018.
4. Sturm D, Orr BA, Toprak UH, et al.: New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs. Cell 164 (5): 1060-72, 2016.
5. von Hoff K, Haberler C, Schmitt-Hoffner F, et al.: Therapeutic implications of improved molecular diagnostics for rare CNS embryonal tumor entities: results of an international, retrospective study. Neuro Oncol 23 (9): 1597-1611, 2021.
6. Johann PD, Hovestadt V, Thomas C, et al.: Cribriform neuroepithelial tumor: molecular characterization of a SMARCB1-deficient non-rhabdoid tumor with favorable long-term outcome. Brain Pathol 27 (4): 411-418, 2017.
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10. Juhnke BO, Gessi M, Gerber NU, et al.: Treatment of embryonal tumors with multilayered rosettes with carboplatin/etoposide induction and high-dose chemotherapy within the prospective P-HIT trial. Neuro Oncol 24 (1): 127-137, 2022.
11. Khan S, Solano-Paez P, Suwal T, et al.: Clinical phenotypes and prognostic features of embryonal tumours with multi-layered rosettes: a Rare Brain Tumor Registry study. Lancet Child Adolesc Health 5 (11): 800-813, 2021.
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19. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al.: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 114 (2): 97-109, 2007.
20. Sharma MC, Mahapatra AK, Gaikwad S, et al.: Pigmented medulloepithelioma: report of a case and review of the literature. Childs Nerv Syst 14 (1-2): 74-8, 1998 Jan-Feb.
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35. Liu APY, Dhanda SK, Lin T, et al.: Molecular classification and outcome of children with rare CNS embryonal tumors: results from St. Jude Children's Research Hospital including the multi-center SJYC07 and SJMB03 clinical trials. Acta Neuropathol 144 (4): 733-746, 2022.

Pineoblastoma infantil

La Organización Mundial de la Salud clasifica los pineoblastomas dentro del grupo de tumores de la región pineal. Sin embargo, se abordan en este resumen porque comparten características histológicas con otros tumores embrionarios y, de manera convencional, se tratan de la misma forma.[1,2,3]

Cuadro clínico inicial

Los pineoblastomas a menudo producen hidrocefalia debido a la obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo a la altura del tercer ventrículo, y también producen otros síntomas relacionados con la presión en la parte posterior del tronco encefálico en la región tectal. Es posible que los síntomas incluyan multitud de anomalías en los movimientos oculares (síndrome de Parinaud) que se manifiestan en pupilas que reaccionan mal a la luz, pero mejor a la acomodación; pérdida de la mirada hacia arriba; nistagmo de retracción o convergencia; y retracción palpebral. A medida que crecen, estos tumores a veces causan hemiparesia y ataxia.[4]

Clasificación celular y molecular

El pineoblastoma tiene características histológicas similares al meduloblastoma, comparte esas características con los tumores embrionarios y se clasifica como un subgrupo de tumores de parénquima pineal.[5,6]

En un estudio de 58 niños con pineoblastoma, se formuló un modelo de subclasificación y se dividió a los pacientes en 4 subgrupos. El subgrupo PB-A incluyó solo a 2 pacientes, ambos menores de 2 años, con tumores que tal vez exhibían una alteración en RB1, y que fallecieron por la enfermedad. El subgrupo PB-B y el subgrupo similar a PB-B, los más numerosos, incluyeron a los pacientes con pérdida de DICER1 o de DROSHA, que tenían más edad, y presentaban el mejor pronóstico después del tratamiento inicial con radioterapia craneoespinal. El 4.° subgrupo, PB-FOXR2, incluyó a 5 pacientes, lactantes o niños pequeños, con tasas de supervivencia muy precarias. De los 58 pacientes evaluados en el estudio, 9 no se asignaron a ninguno de los subgrupos. Los tumores de estos 9 pacientes, en conjunto, se parecían más a otros tipos de tumores embrionarios. Estos resultados demuestran la heterogeneidad de los tumores embrionarios de glándula pineal.[7]

Características genómicas del pineoblastoma

En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el pineoblastoma como un tumor de parénquima pineal, aunque antes era tradicional agruparlo con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, aquí se usa la tradición anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC). El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen RB1 y en el gen DICER1, como se describe a continuación:

• El pineoblastoma se vincula con mutaciones de la línea germinan en RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para el retinoblastoma ocular que se presenta de manera simultánea con un tumor de encéfalo con características histológicas similares que, por lo general, surge en la glándula pineal o en otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, se han notificado tumores intracraneales a entre el 5 % y el 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[8] Las tasas de pineoblastoma en los niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas de tratamiento vigentes quizás sean más bajas que los cálculos históricos.[9,10,11]
• También se han notificado mutaciones de la línea germinal en DICER1 en pacientes con pineoblastoma.[12] Entre 18 pacientes con pineoblastoma, se identificaron 3 pacientes con mutaciones de la línea germinal en DICER1, y otros 3 pacientes de pineoblastoma se sabía que eran portadores de mutaciones de la línea germinal en DICER1.[12] En pacientes de pineoblastoma, las mutaciones en DICER1 son mutaciones de pérdida de función; estas son diferentes a las mutaciones que se observan en los tumores relacionados con el síndrome de DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[12]

Se han aplicado métodos genómicos al estudio del pineoblastoma en un intento por conocer mejor las características biológicas de dicho tumor y orientar la futura clasificación molecular. En un metanálisis internacional retrospectivo se analizaron 221 niños y adultos diagnosticados con pineoblastoma y tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia.[13] En la evaluación se identificaron 4 grupos moleculares de pineoblastoma con base en la metilación del DNA y el perfil del transcriptoma. Estos grupos se denominaron PB-miRNA1 y PB-miRNA2 (con alteraciones recurrentes en los genes procesadores de microRNA), PB-MYC/FOXR2 (con amplificación de MYC y sobreexpresión de FOXR2) y PB-RB1 (con alteraciones en RB1). Un quinto grupo de tumores evidentes (compuesto por tumores con características histológicas de pineoblastoma y del parénquima pineal de diferenciación intermedia) presentó mutaciones en KBTBD4 y se designó como grupo de tumores de parénquima pineal de diferenciación intermedia. Se necesitan más estudios para perfeccionar estos grupos moleculares y sus implicaciones clínicas.

Evaluación para la estadificación

En el 10 % al 30 % de los pacientes con pineoblastoma hay diseminación en el momento del diagnóstico.[14] Debido a la ubicación del tumor, las resecciones totales son infrecuentes, y la mayoría de los pacientes se someten solo a una biopsia o una resección subtotal antes del tratamiento posquirúrgico.[14,15] La estadificación para los niños con pineoblastomas es la misma que para los niños con meduloblastoma; sin embargo, los pacientes no se asignan a los subgrupos de riesgo promedio y riesgo alto para fines de tratamiento[14] Para obtener más información, consultar la sección Evaluación para la estadificación del meduloblastoma.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del pineoblastoma infantil

En el Cuadro 4 se describen las opciones de tratamiento estándar del pineoblastoma infantil recién diagnosticado y recidivante

Cuadro 4. Opciones de tratamiento estándar del pineoblastoma infantil

Grupo de tratamiento		Opciones de tratamiento estándar
Pineoblastoma infantilrecién diagnosticado	Niños de 3 años o menos	Biopsia(para el diagnóstico) o resección total, si es posible
		Quimioterapia adyuvante
		Dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas
	Niños mayores de 3 años	Cirugía
		Radioterapia adyuvante
		Quimioterapia adyuvante
Pineoblastoma infantilrecidivante		No hay opciones de tratamiento estándar. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes.

Tratamiento del pineoblastoma infantil

Tratamiento de los niños de 3 años o menos

Las opciones de tratamiento estándar para los niños de 3 años o menos con pineoblastoma son las siguientes:

1. Biopsia (para el diagnóstico) o resección total, si es posible.
2. Quimioterapia adyuvante.
3. Dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas.

Biopsia

Por lo general, se realiza una biopsia y, si es posible, una resección total para diagnosticar el pineoblastoma.

Quimioterapia adyuvante

Los niños de 3 años o menos con pineoblastoma se suelen tratar al inicio con quimioterapia con el objetivo de retrasar, o evitar, la necesidad de radioterapia.[16] El pronóstico general para este grupo sigue siendo muy precario.[7] En dos ensayos clínicos prospectivos multicéntricos secuenciales, 5 niños menores de 3 años tratados con quimioterapia murieron.[17][Nivel de evidencia B4] En los niños que responden a la quimioterapia, no está claro el momento oportuno ni la cantidad de radioterapia necesarios después de la quimioterapia. La adición de irradiación craneoespinal a los regímenes a base de quimioterapia permite tratar con éxito a algunos niños, pero con deterioro previsto del desarrollo neurológico.[18][Nivel de evidencia B4]

Dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas

En niños pequeños se ha utilizado con cierto éxito dosis altas de quimioterapia mielosupresora con rescate autógeno de médula ósea o rescate de células madre periféricas.[19][Nivel de evidencia B4]

Tratamiento de los niños mayores de 3 años

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con pineoblastoma recién diagnosticado son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Radioterapia adyuvante.
3. Quimioterapia adyuvante.

Cirugía

Por lo general, la cirugía es el tratamiento inicial de los pacientes con pineoblastoma y sirve para diagnosticar el tipo de tumor.[20] Las resecciones totales se han relacionado con mejores desenlaces.

Radioterapia adyuvante

El tratamiento posquirúrgico habitual para los pacientes con pineoblastomas empieza con radioterapia, aunque en algunos ensayos se ha utilizado quimioterapia antes de la radiación. La dosis total de radioterapia dirigida al sitio del tumor es de 54 a 55,8 Gy en fracciones convencionales.[14,15]

También se recomienda la irradiación craneoespinal con dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy debido a la propensión de este tumor a diseminarse por todo el espacio subaracnoideo.[7,14,15]

Quimioterapia adyuvante

Por lo general, la quimioterapia se utiliza de la misma manera que se describió para los meduloblastomas de riesgo alto en niños con enfermedad no diseminada en el momento del diagnóstico. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto.

La tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años supera el 50 % en los niños con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico que se someten a una resección radical.[14,15,21,22][Nivel de evidencia A1] En el estudio del Children's Oncology Group (COG) COG-ACNS0332 (NCT00392327) participaron 36 pacientes con tumores embrionarios distintos del meduloblastoma (entre ellos, 26 pineoblastomas) y se notificó una supervivencia general (SG) a 5 años del 78,5 % (intervalo de confianza 95 %, 62,2–94,8 %).[22][Nivel de evidencia A1]

Para los pacientes con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico, la supervivencia es mucho más precaria.[14,15] En el estudio COG-ACNS0332 (NCT00392327) no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia sin complicaciones o la SG de acuerdo con el estado metastásico.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el pineoblastoma infantil

Está en evaluación una variedad de métodos de tratamiento para los pacientes de pineoblastoma, como el uso de dosis más altas de quimioterapia después de la radioterapia con apoyo de rescate de células madre periféricas, así como la administración de quimioterapia durante la radioterapia.

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Referencias:

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2. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al.: The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 23 (8): 1231-1251, 2021.
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Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes

No es raro observar la recidiva de todas las formas de tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC) que se suele presentar en el transcurso de los primeros 36 meses posteriores al tratamiento. Sin embargo, es posible que se presenten tumores recidivantes muchos años después del tratamiento inicial.[1,2,3] Cuando las recidivas son tardías, en especial, al cabo de 5 años o más desde el diagnóstico, es difícil diferenciarlas de los tumores secundarios, como los gliomas de grado alto. La confirmación histológica es recomendable y a menudo necesaria. En un informe de 2021, se reunió una cohorte molecular emparejada, compuesta por 127 pacientes con muestras de tejidos disponibles de meduloblastoma primario y de tumores subsiguientes relacionados con una recaída. Se usaron las muestras de tumor emparejadas de cada paciente para los análisis moleculares comparativos. Se identificaron 9 casos de recaídas (7 %) con características histológicas diferentes a las del meduloblastoma mediante la clasificación que tiene en cuenta la metilación del DNA.[4] La enfermedad puede recidivar en el sitio primario o estar diseminada en el momento de la recaída. Los sitios de recaída no adyacentes incluyen las leptomeninges en la médula espinal, sitios intracraneales y el líquido cefalorraquídeo, que se presentan de manera aislada en un solo sitio o en cualquier combinación y, a veces, se relacionan con recaída del tumor primario.[1,2,5] Es posible que ocurra recaída de la enfermedad a nivel extraneural, pero es infrecuente y se observa sobre todo en los pacientes tratados con radioterapia sola.[6][Nivel de evidencia C1]

En algunos estudios se encontró que, incluso en pacientes con enfermedad sin diseminación en el momento del diagnóstico e independientemente de la dosis de radioterapia o el tipo de quimioterapia, cerca de un tercio de los pacientes presentará una recaída solo en el sitio del tumor primario; un tercio, en el sitio del tumor primario y en otros sitios distantes, y un tercio, en sitios distantes sin recaída en el sitio primario.[1,2,5]

Opciones de tratamiento

No hay opciones de tratamiento estándar para los tumores embrionarios del SNC infantil recidivantes. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante en Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.

Para la mayoría de los niños, el tratamiento es paliativo y el control de la enfermedad es transitorio en pacientes tratados previamente con radioterapia y quimioterapia: más del 80 % de los casos progresan en el transcurso de 2 años.[3]; [7][Nivel de evidencia C1] Para los niños pequeños, en especial, los menores de 3 años en el momento del diagnóstico que nunca se trataron con radioterapia, es posible el control a largo plazo con una nueva cirugía, radioterapia y quimioterapia.[5,8,9,10,11]

Los abordajes de tratamiento son los siguientes:

1. Cirugía.
2. Radioterapia.
3. Quimioterapia.
4. Dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre.
5. Terapia molecular dirigida

Cirugía

En el momento de la recaída, se indica una evaluación completa de la extensión de la recidiva para todos los tumores embrionarios. Es posible que sea necesaria una biopsia o una resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como los tumores secundarios y la necrosis cerebral causada por el tratamiento, a veces son clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral. La necesidad de intervención quirúrgica se debe individualizar de acuerdo con el tipo de tumor inicial, el tiempo entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión, y la sintomatología clínica.

Radioterapia

Los pacientes con tumores embrionarios recidivantes que ya recibieron radioterapia y quimioterapia quizás sean aptos para recibir radioterapia adicional, según el sitio y la dosis de la radiación previa, incluso reirradiación al sitio del tumor primario, áreas focales de radioterapia dirigida a sitios de enfermedad diseminada y radiación craneoespinal.[12,13] Sin embargo, se observó supervivencia a largo plazo en un subconjunto de pacientes que recibieron quimioterapia sola en el momento del diagnóstico y que presentaron recaída local. Este hallazgo se identificó sobre todo en niños jóvenes con enfermedad con activación de erizo sónico (sonic hedgehog, SHH).[14] En la mayoría de los casos, este tratamiento es paliativo. También es posible usar radioterapia estereotáctica y quimioterapia de rescate.[15] Para obtener más información, consultar la sección Quimioterapia.

• En un estudio retrospectivo se notificaron los desenlaces de lactantes y niños pequeños con meduloblastoma en recaída que se habían tratado inicialmente en diferentes ensayos clínicos de quimioterapia sin radiación craneoespinal.[16]
  • En el momento de la recaída, el 73 % de estos niños se trataron con regímenes a base de radioterapia craneoespinal.
  • La tasa de supervivencia a 3 años posrecaída fue del 52,4 % en los pacientes que se trataron con intención curativa.
  • Una mayor edad en el momento del diagnóstico, la recaída local y el subtipo SHH infantil se relacionaron con una mejor supervivencia posrecaída.

Quimioterapia

Los tumores embrionarios del SNC recidivantes a veces responden a monoquimioterapia, usada sola o en combinación, incluso ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, lomustina, etopósido, topotecán, temozolomida, la combinación de irinotecán y temozolomida (con o sin bevacizumab) y terapia metronómica antiangiogénica.[8,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27]; [28,29,30][Nivel de evidencia B4] Alrededor del 30 % al 50 % de estos pacientes exhibirá respuestas objetivas a la quimioterapia convencional, pero el control de la enfermedad a largo plazo es infrecuente.

En ciertos pacientes con meduloblastoma recidivante, sobre todo lactantes y niños pequeños tratados con quimioterapia sola en el momento del diagnóstico y que presentan recidiva local, es posible lograr el control de la enfermedad a largo plazo luego de someterlos a más tratamiento con quimioterapia y radioterapia local; la posibilidad de control es más alta en los pacientes aptos para una resección completa de la enfermedad recidivante.[31][Nivel de evidencia B4]; [32][Nivel de evidencia C1]

En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJYC07 [NCT00602667]), 29 pacientes con enfermedad progresiva recibieron irradiación craneoespinal (mediana de dosis, 36 Gy; intervalo intercuartílico, 36–36). De esos 29 pacientes, 18 (62 %) estaban vivos en el momento de la publicación, en comparación con 6 de 25 pacientes (24 %) que no recibieron irradiación craneoespinal.[11][Nivel de evidencia B4]

Dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre

En los pacientes que recibieron radioterapia, se han obtenido resultados dispares con regímenes quimioterapéuticos de dosis más altas con apoyo de rescate autógeno de médula ósea o de células madre periféricas.[9,10,33,34,35,36][Nivel de evidencia B4]; [37,38,39][Nivel de evidencia C1]

1. El uso de estos regímenes se traduce en respuestas objetivas frecuentes en el 50 % al 75 % de los pacientes; sin embargo, el control de la enfermedad a largo plazo se obtiene en menos del 30 % de los pacientes y se observa, sobre todo, en pacientes en su primera recaída y en quienes solo tienen enfermedad localizada en el momento de la recaída.[10]; [36][Nivel de evidencia B4]; [37][Nivel de evidencia C1]
2. Asimismo, los resultados de ensayos nacionales de meduloblastoma recidivante, que especificaron la intención de trasplante como parte de su plan de tratamiento, mostraron que solo alrededor del 5 % de los pacientes que iniciaron un tratamiento de recuperación lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo con esta estrategia.[36,40] Por lo tanto, los estudios que notifican desde el momento del trasplante sobrestiman el beneficio de abordajes basados en trasplante para toda la población de pacientes que recaen.
3. El control de la enfermedad diseminada a largo plazo es poco frecuente.[41][Nivel de evidencia C1]

Terapia molecular dirigida

Con el aumento del conocimiento de los cambios moleculares y genéticos relacionados con diferentes subtipos de meduloblastoma, la terapia molecular dirigida, también llamada terapia de precisión, se está explorando de manera activa para usarla en los niños con enfermedad recidivante.

En los pacientes con meduloblastomas recidivantes con activación de SHH, el vismodegib (un inhibidor de SHH PTCH1) demostró respuestas radiográficas en 3 de 12 pacientes pediátricos; 2 respuestas se mantuvieron durante menos de 2 meses y 1 respuesta durante más de 6 meses. Solo se observó una respuesta en los pacientes con variantes ubicadas secuencia arriba de la vía de SHH, a nivel de PTCH1 o SMO.[42] Sin embargo, debido a que se presenta fusión irreversible de las placas de crecimiento, el uso de vismodegib se restringe solo a los niños que ya alcanzaron la maduración esquelética.[43]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del meduloblastoma y otros tumores del sistema nervioso central infantil recidivantes

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children's Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, et al.: Results of a randomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic medulloblastoma: The International Society of Paediatric Oncology/United Kingdom Children's Cancer Study Group PNET-3 Study. J Clin Oncol 21 (8): 1581-91, 2003.
2. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, et al.: Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 17 (7): 2127-36, 1999.
3. Sabel M, Fleischhack G, Tippelt S, et al.: Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma: a report from the HIT-SIOP-PNET4 study. J Neurooncol 129 (3): 515-524, 2016.
4. Kumar R, Smith KS, Deng M, et al.: Clinical Outcomes and Patient-Matched Molecular Composition of Relapsed Medulloblastoma. J Clin Oncol 39 (7): 807-821, 2021.
5. Oyharcabal-Bourden V, Kalifa C, Gentet JC, et al.: Standard-risk medulloblastoma treated by adjuvant chemotherapy followed by reduced-dose craniospinal radiation therapy: a French Society of Pediatric Oncology Study. J Clin Oncol 23 (21): 4726-34, 2005.
6. Mazloom A, Zangeneh AH, Paulino AC: Prognostic factors after extraneural metastasis of medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78 (1): 72-8, 2010.
7. Johnston DL, Keene D, Strother D, et al.: Survival Following Tumor Recurrence in Children With Medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 40 (3): e159-e163, 2018.
8. Gentet JC, Doz F, Bouffet E, et al.: Carboplatin and VP 16 in medulloblastoma: a phase II Study of the French Society of Pediatric Oncology (SFOP). Med Pediatr Oncol 23 (5): 422-7, 1994.
9. Kadota RP, Mahoney DH, Doyle J, et al.: Dose intensive melphalan and cyclophosphamide with autologous hematopoietic stem cells for recurrent medulloblastoma or germinoma. Pediatr Blood Cancer 51 (5): 675-8, 2008.
10. Butturini AM, Jacob M, Aguajo J, et al.: High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell rescue in children with recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors: the impact of prior radiotherapy on outcome. Cancer 115 (13): 2956-63, 2009.
11. Robinson GW, Rudneva VA, Buchhalter I, et al.: Risk-adapted therapy for young children with medulloblastoma (SJYC07): therapeutic and molecular outcomes from a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 19 (6): 768-784, 2018.
12. Wetmore C, Herington D, Lin T, et al.: Reirradiation of recurrent medulloblastoma: does clinical benefit outweigh risk for toxicity? Cancer 120 (23): 3731-7, 2014.
13. Baroni LV, Freytes C, Fernández Ponce N, et al.: Craniospinal irradiation as part of re-irradiation for children with recurrent medulloblastoma. J Neurooncol 155 (1): 53-61, 2021.
14. Hill RM, Richardson S, Schwalbe EC, et al.: Time, pattern, and outcome of medulloblastoma relapse and their association with tumour biology at diagnosis and therapy: a multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc Health 4 (12): 865-874, 2020.
15. Abe M, Tokumaru S, Tabuchi K, et al.: Stereotactic radiation therapy with chemotherapy in the management of recurrent medulloblastomas. Pediatr Neurosurg 42 (2): 81-8, 2006.
16. Erker C, Mynarek M, Bailey S, et al.: Outcomes of Infants and Young Children With Relapsed Medulloblastoma After Initial Craniospinal Irradiation-Sparing Approaches: An International Cohort Study. J Clin Oncol 41 (10): 1921-1932, 2023.
17. Friedman HS, Oakes WJ: The chemotherapy of posterior fossa tumors in childhood. J Neurooncol 5 (3): 217-29, 1987.
18. Needle MN, Molloy PT, Geyer JR, et al.: Phase II study of daily oral etoposide in children with recurrent brain tumors and other solid tumors. Med Pediatr Oncol 29 (1): 28-32, 1997.
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21. Ashley DM, Longee D, Tien R, et al.: Treatment of patients with pineoblastoma with high dose cyclophosphamide. Med Pediatr Oncol 26 (6): 387-92, 1996.
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29. Peyrl A, Chocholous M, Kieran MW, et al.: Antiangiogenic metronomic therapy for children with recurrent embryonal brain tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (3): 511-7, 2012.
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32. Bakst RL, Dunkel IJ, Gilheeney S, et al.: Reirradiation for recurrent medulloblastoma. Cancer 117 (21): 4977-82, 2011.
33. Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A, et al.: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem-cell rescue for patients with recurrent medulloblastoma. Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16 (1): 222-8, 1998.
34. Park JE, Kang J, Yoo KH, et al.: Efficacy of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with relapsed medulloblastoma: a report on the Korean Society for Pediatric Neuro-Oncology (KSPNO)-S-053 study. J Korean Med Sci 25 (8): 1160-6, 2010.
35. Gilman AL, Jacobsen C, Bunin N, et al.: Phase I study of tandem high-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cell rescue for children with recurrent brain tumors: a Pediatric Blood and MarrowTransplant Consortium study. Pediatr Blood Cancer 57 (3): 506-13, 2011.
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39. Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH, et al.: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated recurrent medulloblastoma. Neuro Oncol 12 (3): 297-303, 2010.
40. Gajjar A, Pizer B: Role of high-dose chemotherapy for recurrent medulloblastoma and other CNS primitive neuroectodermal tumors. Pediatr Blood Cancer 54 (4): 649-51, 2010.
41. Bowers DC, Gargan L, Weprin BE, et al.: Impact of site of tumor recurrence upon survival for children with recurrent or progressive medulloblastoma. J Neurosurg 107 (1 Suppl): 5-10, 2007.
42. Robinson GW, Orr BA, Wu G, et al.: Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic Hedgehog-Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032. J Clin Oncol 33 (24): 2646-54, 2015.
43. Robinson GW, Kaste SC, Chemaitilly W, et al.: Irreversible growth plate fusions in children with medulloblastoma treated with a targeted hedgehog pathway inhibitor. Oncotarget 8 (41): 69295-69302, 2017.

Actualizaciones más recientes a este resumen (10 / 04 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central

Se añadió a Kolodziejczak et al. como referencia 22. También se revisó el texto para indicar que las tasas de supervivencia general (SG) oscilan entre el 30 % y el 90 %, según el subtipo molecular de meduloblastoma, el grado de diseminación en el momento del diagnóstico y, posiblemente, otros factores como el alcance de la resección.

Se añadió texto para indicar que, dentro del grupo del erizo sónico (sonic hedgehog, SHH) con variantes de TP53, puede que se presenten variantes somáticas y constitucionales de TP53. Ambas variantes acarrean un pronóstico precario, en comparación con los tumores con activación de otras vías SHH.

Meduloblastoma infantil

Se añadió a Kolodziejczak et al. como referencia 14.

Se añadió texto para indicar que en un estudio retrospectivo grande se confirmó el pronóstico precario de pacientes de meduloblastoma con alteración de TP53 y activación de SHH.

Se añadió texto para indicar que el tratamiento óptimo de los niños con meduloblastoma con activación de la vía SHH y alteración de TP53 no se ha determinado; la supervivencia a 5 años desde el diagnóstico para estos pacientes cuando reciben los tratamientos actuales es menor al 30 %.

Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes

Se añadió texto sobre los resultados de un estudio retrospectivo en el que se notificaron los desenlaces de lactantes y niños pequeños con meduloblastoma en recaída que se habían tratado inicialmente en diferentes ensayos clínicos de quimioterapia sin radiación craneoespinal (se citó a Erker et al. como referencia 16).

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este resumen del PDQ

Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil son:

• Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Roger J. Packer, MD (Children's National Hospital)
• D. Williams Parsons, MD, PhD (Texas Children's Hospital)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-embrionarios-snc-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer

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Última revisión: 2024-10-04