Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el linfoma de Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] De 2011 a 2017, la tasa de supervivencia general a 5 años fue del 98 % para los pacientes menores de 20 años con linfoma de Hodgkin.[2]

Aspectos generales del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin infantil es una de las pocas neoplasias malignas pediátricas que comparten aspectos de su biología y evolución natural con un cáncer en adultos. Cuando los abordajes iniciales para el tratamiento de niños se diseñaron según los utilizados en adultos, se manifestaron morbilidades importantes a partir de dosis de radiación inaceptablemente altas. Por lo tanto, se formularon nuevas estrategias para usar la quimioterapia y la radioterapia en dosis más bajas.

Alrededor del 90 al 95 % de los niños con linfoma de Hodgkin se curan; esto permite concentrar la atención en concebir un tratamiento que disminuya las complicaciones a largo plazo para estos pacientes. En los programas actuales de tratamiento se utiliza un abordaje adaptado a la respuesta y basado en los riesgos, según el cual los pacientes reciben quimioterapia multifarmacológica, con radiación de dosis baja dirigida al campo o sitio comprometido o sin esta. Los factores pronósticos que se utilizan para determinar la intensidad de la quimioterapia incluyen el estadio del cáncer, la presencia o ausencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna), enfermedad con masa tumoral voluminosa, compromiso extraganglionar o velocidad de sedimentación de eritrocitos.

Características epidemiológicas

El linfoma de Hodgkin representa el 6 % de los cánceres infantiles. En los Estados Unidos, la incidencia del linfoma de Hodgkin se relaciona con la edad y es más alta entre los adolescentes de 15 a 19 años (33,3 casos por millón por año). Los niños de 10 a 14 años, de 5 a 9 años y de 0 a 4 años tienen tasas de linfoma de Hodgkin alrededor de 3, 10 y 20 veces más bajas, respectivamente, que las de los adolescentes.[3] En los países en desarrollo, la tasa de incidencia es similar en los adultos jóvenes, pero es mucho más alta en los niños.[4]

El linfoma de Hodgkin tiene las siguientes características epidemiológicas singulares:

• Distribución etaria bimodal. La distribución etaria bimodal difiere según la ubicación geográfica y la etnia. En los países industrializados, el punto máximo inicial se presenta se presenta entre los 25 y los 30 años y el segundo punto máximo después de los 50 años. En los países de ingresos bajos, el punto máximo inicial se presenta antes de la adolescencia.[5]
• Proporción hombre:mujer. Esta proporción varía de manera considerable con la edad. En la población menor de 10 años, la incidencia del linfoma de Hodgkin es entre 2 y 3 veces más alta en los niños que en las niñas. En la población de 10 a 14 años, la incidencia es alrededor de 1,2 veces más alta en los niños que en las niñas. En los adolescentes de 15 a 19 años, la incidencia es similar en los varones y las mujeres.[2]
• Cohortes etarias. El linfoma de Hodgkin se divide en las siguientes 3 cohortes etarias a partir de la variación etiológica y subtipos histológicos (consultar el Cuadro 1):
  • Infancia: en la cohorte más joven, el número de niños afectados es mayor al de niñas, en especial entre los menores de 10 años.

    Las personas de hasta 14 años de edad tienen una incidencia mayor de enfermedad con predominio linfocítico nodular y enfermedad de celularidad mixta asociada con el virus de Epstein-Barr (VEB). El linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB es más prevalente en familias más numerosas y con un nivel socioeconómico más bajo.[5]

    La exposición temprana a infecciones comunes en los primeros años de la infancia parece disminuir el riesgo de linfoma de Hodgkin, seguramente debido a la maduración de la inmunidad celular.[6,7]

  • Adolescencia y adultez temprana: el linfoma de Hodgkin en personas de 15 a 34 años se relaciona con un nivel socioeconómico más alto en los países industrializados, mayor tamaño de la fratría y orden de nacimiento más temprano.[8] El riesgo más bajo de linfoma de Hodgkin que se observa en adultos jóvenes con múltiples hermanos mayores, pero no cuando son menores, coincide con la hipótesis de que la exposición temprana a infecciones víricas (que los hermanos traen al hogar de la escuela, por ejemplo) quizás desempeñe alguna función en la patogenia de la enfermedad.[6]

    El subtipo más común es el linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, seguido por el de celularidad mixta.

  • Adultez tardía: el linfoma de Hodgkin se presenta, en general, en personas de 55 a 74 años. Este grupo es más susceptible al linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. En este resumen no se analiza el tratamiento de los adultos mayores. Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma de Hodgkin.
• Antecedentes familiares. Los antecedentes familiares de linfoma de Hodgkin en hermanos o padres se han relacionado con un aumento del riesgo de presentar esta enfermedad.[9,10] En un estudio poblacional en el que se evaluó el riesgo de linfoma de Hodgkin clásico en la familia por tipo de relación, tipo histológico, edad y sexo, el riesgo acumulado de linfoma de Hodgkin fue del 0,6 % y representó un riesgo 3,3 veces mayor en comparación con el riesgo en la población general.[11] El riesgo para hermanos o hermanas fue mucho mayor que el riesgo para los progenitores o la descendencia. El riesgo para hermanas fue superior al riesgo para hermanos varones o hermanos del sexo opuesto. El riesgo de por vida de presentar linfoma de Hodgkin fue mayor cuando los familiares de primer grado recibieron el diagnóstico antes de los 30 años.
• Susceptibilidad genética. En un estudio de gemelos afectados por linfoma de Hodgkin se observó que los gemelos monocigóticos, pero no los dicigóticos, tienen un riesgo muy superior de presentar linfoma de Hodgkin (razón de incidencia estandarizada de cerca de 100). Este hallazgo respalda la idea de que la susceptibilidad genética subyace al linfoma de Hodgkin.[12] Un metanálisis de estudios de asociación de todo el genoma identificó 18 locus de riesgo para el linfoma de Hodgkin, lo que valida aún más la función principal de la susceptibilidad genética. Los genes supuestamente asociados con los locus de riesgo afectaban 3 procesos biológicos generales: reacción del centro germinal, diferenciación y función de las células T y activación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B (NF-ĸB).[13]

  Se llevó adelante una iniciativa general para secuenciar el genoma completo de 234 personas, con linfoma de Hodgkin y sin este, de 36 árboles genealógicos en los que había 2 o más familiares de primer grado afectados.[14] Se identificaron 44 variantes patogénicas de riesgo de linfoma de Hodgkin (33 variantes codificantes y 11 variantes no codificantes) utilizando el ligamiento y un algoritmo de priorización de variantes por niveles. Se observó una variante codificante recurrente en KDR y una variante de una región no traducida 5' en KLHDC8B; ambas se habían identificado con anterioridad. Se encontraron 2 variantes no codificantes nuevas en PAX5 (intrón 5) y en GATA3 (intrón 3). Además, múltiples familias no relacionadas entre sí albergaban variantes novedosas de pérdida de función en POLR1E y variantes que truncan la proteína en IRF7 y EEF2KMT. Estos hallazgos validaron lo observado en estudios anteriores y permitieron identificar variantes germinales adicionales relacionadas con un aumento del riesgo de linfoma de Hodgkin.

Cuadro 1. Características epidemiológicas del linfoma de Hodgkin en todos los grupos de edad^a

Variables		LH infantil	LH en AAJ	LH en adultos	LH en adultos mayores
Intervalo de edad		≤14 años	15–35 años	≥35 años	≥55 años
Prevalencia del LH		10–12 %	50 %		35 %
Sexo (proporción hombre:mujer)		2–3 a 1	1 a 1–1,3 a 1		1,2 a 1–1 a 1,1
Tipo histológico:
	Esclerosis nodular	40–45 %	65–80 %		35–40 %
	Celularidad mixta	30–45 %	10–25 %		35–50 %
	LHPLN	8–20 %	2–8 %		7–10 %
Relacionado con el VEP		27–54 %	20–25 %	34–40 %	50–56 %
Estadio avanzado		30–35 %	40 %		55 %
Síntomas B		25 %	30–40 %		50 %
Supervivencia relativa: tasas a 5 años		94 % (edad <20 años)	90 % (edad <50 años)		65 % (edad <50 años)
AAJ = adolescentes y adultos jóvenes; VEB = virus de Epstein-Barr; LHPLN = linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
a Adaptado de Punnet et al.[15]

Virus de Epstein-Barr y linfoma de Hodgkin

El virus de Epstein-Barr (VEB) se vinculó con la causa de algunos casos de linfoma de Hodgkin. Los pacientes de linfoma de Hodgkin suelen presentar valores altos de VEB, lo cual es indicativo de que en algunos casos una infección por el VEB precede a la aparición del linfoma de Hodgkin. Es posible detectar el material genético del VEB en las células de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) de algunos pacientes con linfoma de Hodgkin; es más común en los afectados por la enfermedad con celularidad mixta.[16] En niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio, el ADN extracelular circulante del VEB se correlacionó con la presencia del VEB en el tumor. El ADN extracelular circulante del VEB encontrado 8 días después del inicio del tratamiento predijo una supervivencia sin complicaciones (SSC) menor.[16]

La incidencia del linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB también presenta las siguientes características epidemiológicas singulares:

• Tipo histológico. La positividad para el VEB se observa con mayor frecuencia en tumores de tipo histológico de celularidad mixta y casi nunca se observa en pacientes con tipo histológico de predominio linfocítico.[17,18]
• Edad. La positividad para el VEB es más común en niños menores de 10 años que en adolescentes y adultos jóvenes.[17,18]
• Países en desarrollo. En los países industrializados, la incidencia de positividad de las células tumorales para el VEB en el linfoma de Hodgkin oscila entre el 15 % y el 25 % en adolescentes y adultos jóvenes.[17,18,19] En países de ingresos bajos, se observa una incidencia elevada del tipo histológico de celularidad mixta en el linfoma de Hodgkin infantil y, en general, estos casos son positivos para el VEB (cerca del 80 %).[20]

El estado serológico del VEB no es un factor pronóstico para la supervivencia sin fracaso terapéutico de los adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin,[17,18,19,21] pero la presencia del ADN del VEB en el plasma se relacionó con un desenlace precario en adultos.[22] Sin embargo, los niños con enfermedad de riesgo intermedio con concentraciones elevadas de ADN del VEB en el momento del diagnóstico obtienen mejores desenlaces.[16] Esto también se correlaciona con un mejor desenlace para los pacientes con enfermedad de celularidad mixta tratada con quimioterapia con dosis densa (ABVE-PC [doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida]). Los pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa confirmada mediante una prueba serológica tienen un riesgo 4 veces mayor de presentar un linfoma de Hodgkin positivo al VEB. Estos pacientes no tienen un aumento del riesgo de presentar un linfoma de Hodgkin negativo al VEB.[23]

Inmunodeficiencia y linfoma de Hodgkin

Las personas con inmunodeficiencia tienen un riesgo mayor de presentar linfoma de Hodgkin,[24] si bien el riesgo de presentar linfoma no Hodgkin es incluso superior.

Las características del linfoma de Hodgkin que se presenta en el contexto de una inmunodeficiencia son las siguientes:

• Por lo general, el linfoma de Hodgkin se presenta a una edad más temprana y con características histológicas diferentes a la esclerosis nodular en pacientes con inmunodeficiencias primarias.[24]
• El riesgo de presentar linfoma de Hodgkin es hasta 50 veces mayor en pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmunitario que en la población general.[25]
• Aunque no es una neoplasia maligna definitoria del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), la incidencia del linfoma de Hodgkin parece ser mayor en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), incluso en niños.[26,27]
• Los receptores de trasplantes de vísceras macizas que toman medicamentos inmunosupresores a largo plazo tienen un riesgo mayor de linfoma de Hodgkin que la población general.[28]
• El linfoma de Hodgkin es el segundo tipo de cáncer más común entre niños que se han sometido a un trasplante de vísceras macizas.[29]

Cuadro clínico inicial

Las siguientes características del cuadro clínico inicial del linfoma de Hodgkin son resultado de los efectos directos o indirectos del compromiso ganglionar o extraganglionar, y de los síntomas constitucionales relacionados con la liberación de citocinas por las células de HRS y la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[30]

• Cerca del 80 % de los pacientes presentan adenopatía indolora, con mayor frecuencia en las áreas supraclavicular o cervical.
• La enfermedad mediastínica está presente en alrededor del 75 % de adolescentes y adultos jóvenes, y a veces es asintomática. Por el contrario, solo un 35 % de los niños pequeños con linfoma de Hodgkin presenta compromiso mediastínico. Esto refleja la mayor prevalencia del tipo histológico de celularidad mixta y predominio linfocítico versus el tipo histológico de esclerosis nodular en esta cohorte de edad.
• Los síntomas constitucionales no específicos, como fatiga, anorexia, pérdida de peso, prurito, hiperhidrosis nocturna y fiebre, se presentan en alrededor de un 25 % de los pacientes.[31,32]
• Tres síntomas constitucionales específicos (síntomas B) que se han correlacionado con el pronóstico se utilizan de manera habitual para asignar el riesgo en los ensayos clínicos. Estos síntomas incluyen fiebre inexplicable (temperatura oral superior a 38,0 °C), pérdida de peso sin causa aparente (10 % del peso corporal en los 6 meses anteriores al diagnóstico) e hiperhidrosis nocturna.[33]
• Las mujeres con grandes masas mediastínicas y síntomas B tienen más probabilidades de presentar derrames pericárdicos.[34][Nivel de evidencia C1]

Entre el 15 % y el 20 % de los pacientes presentan compromiso extraganglionar no adyacente (estadio IV). Los sitios más comunes de compromiso extraganglionar son los pulmones, el hígado, los huesos y la médula ósea.[31,32]

Factores pronósticos

Con la mejora del tratamiento del linfoma de Hodgkin, se hizo más difícil identificar los factores relacionados con el desenlace. Sin embargo, varios factores siguen incidiendo en el éxito y la elección del tratamiento. Estos factores están interrelacionados porque el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral y la malignidad biológica de la enfermedad suelen ser colineales.

Factores previos al tratamiento

Los siguientes son los factores previos al tratamiento que están relacionados con un desenlace adverso:

• Estadio avanzado de la enfermedad.[35,36]
• Síntomas B.[31,32,36]
• Enfermedad con masa tumoral voluminosa.[31,36]
• Derrame pericárdico.[34][Nivel de evidencia C1]
• Derrame pleural.[37][Nivel de evidencia B4]
• Velocidad de sedimentación de eritrocitos elevada.[38]
• Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos de 11 500/mm³ o más).[35]
• Anemia (hemoglobina inferior a 11,0 g/dl).[35]
• Hipoalbuminemia.[36]
• Sexo masculino.[32,35]
• Respuesta al tratamiento inicial con quimioterapia.[39,40]

Los factores pronósticos identificados en determinados estudios multinstitucionales son los siguientes:

• En el estudio con análisis multivariante (GPOH)-95 de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, se observó que los síntomas B, el tipo histológico y el sexo masculino fueron factores pronósticos adversos para la SSC.[32]
• En 320 niños con linfoma de Hodgkin estadificado clínicamente, tratados en el consorcio Stanford-St. Jude-Dana Farber Cancer Institute, el sexo masculino, la enfermedad en estadios IIB, IIIB o IV, el recuento de glóbulos blancos de 11 500/mm³ o más, y la hemoglobina inferior a 11,0 g/dl fueron factores pronósticos significativos de supervivencia sin enfermedad y supervivencia general (SG) más precaria. El pronóstico también se relacionó con el número de factores adversos.[35]
• En el estudio CCG-5942, la combinación de síntomas B y enfermedad con masa tumoral voluminosa se relacionó con un desenlace precario.[31]
• Los factores relacionados con desenlaces adversos, muchos de los cuales son colineales, se evaluaron, mediante análisis multivariante, en el ensayo del Children's Oncology Group (COG) AHOD0031 (NCT00025259) en 1734 niños con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio. Los factores predictivos de desenlace más sólidos en esta cohorte, que recibió tratamiento en forma homogénea, fueron la enfermedad en estadio IV, la fiebre, una masa mediastínica grande y una concentración baja de albúmina (<3,4 g/dl). El Childhood Hodgkin International Prognostic Score es un puntaje pronóstico, con un valor predictivo de SSC muy alto, que se formuló con la asignación de un punto por cada factor adverso;[36] sin embargo, es necesaria más validación prospectiva.
• Se ha demostrado que los derrames pleurales son un hallazgo de pronóstico adverso en los pacientes tratados por linfoma de Hodgkin en estadio temprano.[37][Nivel de evidencia B4] El riesgo de recaída fue del 25 % en los pacientes que presentaron un derrame, en comparación con menos del 15 % en los pacientes que no lo presentaron. Los pacientes que presentaron derrames eran a menudo mayores (15 años frente a 14 años) y tenían un tipo histológico de esclerosis nodular.

En un estudio de una sola institución, se observó que los pacientes negros tuvieron una tasa de recaída más alta que los pacientes blancos, pero la SG fue similar.[41] En un análisis del COG, no se observaron diferencias en la SSC debidas a raza o etnia. Sin embargo, en comparación con los niños blancos que no son hispanos, los niños hispanos y los niños negros que no son hispanos tuvieron una SG inferior debido a una mayor tasa de mortalidad tras la recaída.[42][Nivel de evidencia A1]

Respuesta a la quimioterapia inicial

La rapidez de la respuesta a los ciclos iniciales de quimioterapia también parece ser importante para el pronóstico.[39,40,43] La evaluación de la respuesta en generaciones previas de ensayos se basó en tomografía computarizada y captación de galio; la tomografía por emisión de positrones (TEP) se utiliza en la actualidad de forma rutinaria para evaluar la respuesta temprana del linfoma de Hodgkin infantil.[44] Se ha demostrado que la afinidad por el flúor F 18-fludesoxiglucosa en la TEP, después de 2 ciclos de quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en adultos, predice el fracaso del tratamiento y la supervivencia sin progresión.[45,46,47] La reducción de la afinidad en la TEP después de un ciclo de quimioterapia se relacionó con una SSC favorable en niños con linfoma de Hodgkin clásico en estadio limitado.[38] Otros ensayos clínicos pediátricos están en curso para evaluar la función de la respuesta temprana mediante TEP a fin de modificar el tratamiento y pronosticar el desenlace.

Los factores pronósticos seguirán cambiando debido a la estratificación del riesgo y la elección del tratamiento, con el empleo de parámetros tales como el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral, la sintomatología sistémica y la respuesta temprana a la quimioterapia para estratificar la asignación terapéutica.

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Clasificación celular y marcadores biológicos del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de un número variable de células gigantes multinucleadas características (células de Hodgkin y Reed-Sternberg [HRS]) o variantes de células mononucleares grandes (células linfocíticas e histiocíticas). Estas células se encuentran en un fondo de células inflamatorias formado por pequeños linfocitos, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastos. Las células inflamatorias se presentan en diferentes proporciones según el subtipo histológico. Se ha demostrado de manera concluyente que las células de HRS o las células linfocíticas e histiocíticas representan una población clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin surgen de células B del centro germinal.[1,2,3]

Las características histológicas y los síntomas clínicos del linfoma de Hodgkin se atribuyeron a numerosas citocinas, quimiocinas y productos de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral secretados por las células de HRS, así como a la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[4,5,6]

La característica distintiva del linfoma de Hodgkin es la célula de HRS y sus variantes,[7] que tienen las siguientes características:

• La célula de HRS es binucleada o multinucleada gigante, con un núcleo bilobulado y 2 nucléolos grandes, con el aspecto típico de ojos de lechuza.[7]
• La célula de HRS maligna constituye solo cerca del 1 % del abundante infiltrado celular reactivo de linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos en las muestras estudiadas.[7]
• Las células de HRS casi siempre expresan CD30. Alrededor del 70 % de los pacientes expresan CD15 y, entre el 6 % y el 10 % de los pacientes, CD20. En general, las células de HRS no expresan antígenos de células B como CD45, CD19 y CD79A.[8,9,10]
• En el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, las células malignas equivalentes a las células de HRS son células con predominio linfocítico (LP), con anterioridad llamadas linfocitos e histiocitos (L&H) y a veces denominadas células en forma de palomitas de maíz. Suelen ser mononucleares, con un núcleo claramente cerebriforme y lobulado (por ello se llaman células en forma de palomitas de maíz). Las células LP no expresan CD30, pero sí expresan CD20 y otros antígenos de superficie de las células B. Esta evidencia demuestra que el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es biológicamente distinto de otros subtipos de linfoma de Hodgkin.

El linfoma de Hodgkin se divide en las siguientes 2 clases generales desde un punto de vista anatomopatológico:[11,12]

• Linfoma de Hodgkin clásico.
• Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (ganglionar).

Linfoma de Hodgkin clásico

El linfoma de Hodgkin clásico se divide en 4 subtipos. Estos subtipos se definen de acuerdo con el número de células de HRS, las características del medio inflamatorio y la presencia o ausencia de fibrosis.[3]

Las características de los 4 subtipos histológicos del linfoma de Hodgkin clásico son las siguientes:

• Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. En los Estados Unidos, este tipo histológico representa cerca del 80 % de los casos de linfoma de Hodgkin en niños mayores y adolescentes, pero solo el 55 % de los casos en niños más pequeños.[13]

  Este subtipo se distingue por la presencia de bandas colagenosas que dividen el ganglio linfático en nódulos, los cuales suelen contener una variante de células de HRS llamadas células lacunares. Es posible que el factor de crecimiento transformante β sea causa de la fibrosis en este subtipo.

  En un estudio en más de 600 pacientes de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, realizado en 3 hospitales universitarios de los Estados Unidos, se observó que 2 haplotipos de la región de clase II de HLA se correlacionaron con un riesgo un 70 % mayor de presentar un linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.[14] Otro haplotipo se relacionó con una disminución del 60 % de la susceptibilidad al linfoma de Hodgkin. Se cree que estos haplotipos están relacionados con respuestas inmunitarias atípicas que predisponen a los pacientes a presentar linfoma de Hodgkin.

• Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. En los Estados Unidos, este subtipo es más común en niños más pequeños que en adolescentes y adultos, y representa cerca del 20 % de los casos en menores de 10 años, pero solo cerca del 9 % en niños mayores y adolescentes de 10 a 19 años.[13] Un porcentaje alto de casos de linfoma de Hodgkin con celularidad mixta son positivos para el virus de Epstein-Barr.[15]

  Es frecuente que se encuentren células de HRS en un fondo de abundantes células reactivas normales (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). La interleucina 5 quizás sea la causa de la eosinofilia en el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. A veces, este subtipo es difícil de diferenciar del linfoma no Hodgkin.

• Linfoma de Hodgkin rico en linfocitos. Este subtipo suele tener aspecto nodular, pero el análisis inmunofenotípico muestra una distinción entre esta forma del linfoma de Hodgkin y el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.[16] Las células del linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos expresan CD15 y CD30.
• Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. Este subtipo es poco frecuente en los niños. Es común en pacientes adultos con VIH.

  Este subtipo se caracteriza por la presencia de numerosas células malignas grandes y atípicas, muchas células de HRS y escasos linfocitos. La fibrosis difusa y la necrosis son comunes. Muchos casos que se diagnosticaban antes como linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico ahora se identifican como linfoma difuso de células B grandes, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma de Hodgkin clásico con esclerosis nodular y agotamiento linfocítico.[17]

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

En diferentes estudios, la frecuencia del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en la población pediátrica oscila entre el 5 % y el 10 %, con una frecuencia mayor en los niños menores de 10 años que entre los niños y jóvenes que tienen entre 10 y 19 años.[13] Este tipo de linfoma de Hodgkin es más común en varones menores de 18 años.[18,19]

Las siguientes son las características del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular:

• Por lo general, los pacientes presentan linfadenopatía periférica localizada, no voluminosa, que casi nunca compromete el mediastino.[18,19] Menos del 10 % de los pacientes presentan síntomas B sistémicos, aunque es posible que algunos pacientes con ganglios linfáticos comprometidos, en especial los cervicales, presenten molestias.[20]
• El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se caracteriza por diferenciación de linaje B según los hallazgos moleculares e inmunofenotípicos y tiene las siguientes características distintivas:
  • Las células grandes con núcleos multilobulados, llamadas células LP (con anterioridad denominadas células L&H y, a veces, células en forma de palomita de maíz), expresan antígenos de células B como CD19, CD20, CD22 y CD79A. Son negativos para CD15 y expresan o no CD30.[21] También expresan factores de transcripción de células B OCT2 y BOB1.[22]
  • Resulta problemático diferenciar el linfoma no Hodgkin de los subtipos difusos de linfoma de Hodgkin con células linfocíticas e histiocíticas situadas contra un fondo difuso de células T reactivas.[23]
  • Tal vez resulte difícil distinguir el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular de la transformación progresiva de centros germinales o del linfoma de células B rico en células T.[24]
  • Las variantes histológicas quizás afecten la supervivencia sin complicaciones (SSC).[25]
  • La expresión de inmunoglobulina (Ig) D connota un tipo distinto de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular que se asocia a una proporción hombre:mujer muy alta(>10:1).[26,27] En un estudio, 87 de los 124 casos pediátricos (70 %) versus 32 de los 84 casos (38 %) de adultos (>18 años) analizados expresaron IgD en las células LP (P < 0,0001). La mediana de edad de los pacientes positivos para lgD fue de 14 años.[26] En un segundo estudio, la mediana de edad de los pacientes positivos para lgD fue de 21 años, en comparación con la mediana de edad de 44 años para los pacientes negativos para lgD.[27] Los pacientes positivos para lgD tenían más probabilidades de presentar un compromiso de los ganglios cervicales (58 %) que los pacientes negativos para IgD (18 %). La expresión de IgD no se relacionó con la SSC.
• Los pacientes pediátricos (edad <20 años) presentan mejores desenlaces que los adultos, incluso cuando se ajusta con respecto a otros factores pronósticos.[19] La quimioterapia y la radioterapia logran resultados excelentes a largo plazo con respecto a la supervivencia sin progresión y la supervivencia general en los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. Sin embargo, la radioterapia por sí sola no debe considerarse para el tratamiento de los pacientes prepúberes, ya que las dosis necesarias basadas en la evidencia para el control tumoral se relacionan con el deterioro osteomuscular. En la administración de radiación con quimioterapia, las dosis de radiación más bajas son eficaces. Se notificaron recidivas tardías hasta 10 años después del tratamiento inicial.[20,28,29]; [30][Nivel de evidencia B4]
• La muerte de personas con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se relaciona con mayor frecuencia con complicaciones del tratamiento o la presencia de neoplasias subsiguientes (incluso el linfoma no Hodgkin) que con la enfermedad resistente al tratamiento. Este hallazgo subraya la importancia del uso juicioso de quimioterapia y radioterapia en el momento del cuadro clínico inicial y después de la enfermedad recidivante.[28,29]

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Características genómicas del linfoma de Hodgkin

Características genómicas del linfoma de Hodgkin clásico

El linfoma de Hodgkin clásico tiene una expresión génica y un perfil de variantes diferentes a las de los otros linfomas. La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, con el que comparte muchas características genómicas y citogenéticas.[1,2] La caracterización de las alteraciones genómicas para el linfoma de Hodgkin es un reto porque las células malignas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) representan solo un porcentaje pequeño de la masa tumoral general. Debido a este hallazgo, es necesario utilizar métodos especiales, como la microdisección de células de HRS o la separación celular por citometría de flujo antes de aplicar métodos de análisis molecular.[2,3] También es posible evaluar las alteraciones genómicas del linfoma de Hodgkin mediante el uso de métodos de secuenciación especiales dirigidos al DNA libre circulante (cfDNA) en la sangre periférica de los pacientes con linfoma de Hodgkin.[4]

Las alteraciones genómicas que se observan en el linfoma de Hodgkin se clasifican en varias categorías, como las alteraciones de evasión inmunitaria, las alteraciones de la vía JAK-STAT, las alteraciones que conducen a la activación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B (NF-ĸB) activadas; algunos ejemplos se mencionan a continuación:

• Varias alteraciones genómicas contribuyen a la evasión inmunitaria del linfoma de Hodgkin.
  • En la mayoría de los casos del linfoma de Hodgkin, se observa una ganancia en el número de copias o amplificación del cromosoma 9p24.[5,6] Esta región contiene los genes que codifican los puntos de control inmunitario CD274 (codifica PD-L1) y PDCD1LG2 (codifica PD-L2). Estas alteraciones genómicas aumentan la expresión de estas proteínas de los puntos de control.[5,6]
  • Las fusiones génicas que afectan el gen CIITA, el regulador transcripcional maestro de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, se observaron en un 15 % de los casos de linfoma de Hodgkin.[7] Se encuentran alteraciones semejantes en el linfoma mediastínico primario de células B y estas conducen a la disminución de expresión de la proteína CIITA y la pérdida de expresión del MHC de clase II.[7,8]
  • Con frecuencia las células HRS exhiben disminución o carencia de la expresión de la microglobulina ß2 (cadena invariable del MHC de clase I) junto con una disminución de la expresión del MHC de clase I.[9] Las variantes inactivadoras de B2M, el gen que codifica la microglobulina ß2, son comunes en el linfoma de Hodgkin y conducen a una reducción de la expresión del MHC de clase I.[2,10] Las variantes inactivadoras de B2M son más frecuentes en el linfoma de Hodgkin negativo para el virus de Epstein-Barr (VEB) que en el linfoma de Hodgkin positivo para VEB,[2] lo que explica las tasas más altas de expresión de microglobulina ß2 y MHC de clase I en el linfoma de Hodgkin positivo para VEB en comparación con el linfoma de Hodgkin negativo para VEB.[9]
• Se observan alteraciones genómicas que afectan los genes de la vía JAK-STAT en la mayoría de los casos de linfoma de Hodgkin.[3] Los genes de la vía JAK-STAT en los que se han notificado alteraciones genómicas son:
  • SOCS1, un regulador negativo de la señalización de JAK-STAT, presenta inactivación por variantes en un 60 % a un 70 % de los casos de linfoma de Hodgkin.[3] En un estudio del linfoma de Hodgkin pediátrico en el que se utilizó cfDNA obtenido antes del tratamiento, el gen que con más frecuencia tuvo alteraciones fue SOCS1, con variantes en el 60 % de todos los casos y en cerca del 80 % de los casos en los que se detectaron alteraciones genómicas en el cfDNA.[11]
  • Las variantes activadoras de STAT6 que se presentan en puntos de gran actividad del dominio de unión al DNA, se observan en cerca del 30 % de los casos de linfoma de Hodgkin.[2,3]
  • La región del cromosoma 9p que contiene los genes CD274 y PDCD1LG2, y la cual exhibe ganancias y amplificaciones en el linfoma de Hodgkin, también contiene al gen JAK2.[2,3,12] Se cree que la ganancia o amplificación del cromosoma 9p intensifica la vía de señalización JAK-STAT.[12]
  • Las variantes inactivadoras de PTPN1, una fosfatasa que inhibe la vía de señalización JAK-STAT, se observaron en cerca del 20 % de los casos de linfoma de Hodgkin.[2,13]
  • También se han notificado variantes de otros genes que afectan la vía de señalización JAK-STAT, como JAK1, STAT3, STAT5B y CSF2RB.[2,3]
• Las alteraciones genómicas que llevan a la activación de NF-ĸB también son comunes en el linfoma de Hodgkin.
  • El gen REL en el cromosoma 2p16.1 exhibe ganancia genómica o amplificación en cerca de un tercio de los casos de linfoma de Hodgkin.[2,14]
  • El linfoma de Hodgkin positivo para VEB expresa la proteína latente de membrana 1 de VEB (LMP1) en la superficie celular. Esta proteína actúa como un receptor activado constitutivamente de la familia de receptores FNT y activa la vía de señalización NF-ĸB.[15]
  • Las variantes inactivadoras de genes que inhiben la señalización de la vía NF-ĸB, como TNFAIP3, NFKBIA y NFKBIE son comunes en el linfoma de Hodgkin. La inactivación de los productos génicos de estos genes conduce a la activación de la vía NF-ĸB. El gen TNFAIP3 es el inhibidor de la vía de señalización NF-ĸB que más se altera. Las alteraciones que causan pérdida del funcionamiento derivan de variantes o pérdidas focales de 6q23.3 o de uno de los brazos de 6q.[2,16] Las alteraciones genómicas en TNFAIP3 son mucho más comunes en el linfoma de Hodgkin negativo para VEB que en el linfoma de Hodgkin positivo para VEB, lo que indica que la expresión de LMP1 en el linfoma de Hodgkin positivo para VEB no causa una pérdida del funcionamiento de TNFAIP3.[2,16]
• Otros genes que presentan variantes en el linfoma de Hodgkin son XPO1, RBM38, ACTB, ARID1A y GNA13.[2,3,4]
• El linfoma de Hodgkin se deriva de una célula B progenitora y las células de HRS, por lo general, no expresan antígenos de superficie de células B. Las células de HRS presentan reordenamientos génicos de la cadena ligera y la cadena pesada V de las inmunoglobulinas (Ig), los cuales son característicos de las células B.[17,18] Aunque los genes Ig sufran reordenamientos en las células de HRS, estos son improductivos y no expresan receptores de células B.

Características genómicas del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Las células de predominio linfocítico (LP) del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular tienen características genómicas distintivas en comparación con las células de HRS del linfoma de Hodgkin. Así como sucede en el linfoma de Hodgkin, el bajo porcentaje de células malignas dentro de la masa tumoral complica la caracterización genómica.

• Las células LP expresan antígenos de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22, y CD79A) y factores de transcripción de células B (por ejemplo, OCT2 y BOB1).[19,20]
• La expresión de Bcl-6 y la presencia de hipervariantes somáticas en la región variable de los genes de reordenamiento de la cadena pesada de Ig apuntan a que las células LP derivan del centro germinal.[21,22]
• La expresión de IgD connota un tipo distinto de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular que se asocia a una muy alta proporción hombre:mujer (>10:1).[23,24] En una evaluación de la especificidad antigénica del receptor de células B en los casos de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular positivos para IgD, se halló que en 7 de 8 casos (6 de 8 pacientes en edad ≤18 años) el receptor de células B reconoció la RNA– polimerasa dirigida por DNA (RpoC) de la Moraxella catarrhalis.[25] Se observó en estos pacientes una cantidad alta de anticuerpos séricos anti-RpoC de IgG1 con restricción de cadena ligera. Además, MID/hag es un superantígeno que expresa la M. catarrhalis que se une al dominio Fc de IgD y activa las células B positivas para IgD. Estas observaciones justifican la función de la M. catarrhalis en la investigación y tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular positivo para IgD.
• El análisis genómico del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se restringe a una cantidad pequeña de pacientes y se usan análisis de genes para evaluar muestras microdisectadas que contienen células LP. Los genes con variantes recurrentes son SOCS1 (inhibidor de la vía de señalización JAK-STAT), DUSP2 (fosfatasa de especificidad dual que es un regulador negativo de la vía de la cinasa MAP), JUNB (factor de transcripción de la familia de la proteína 1 activadora) y SGK1 (serina- treonina– cinasa).[26,27,28]

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20. Stein H, Marafioti T, Foss HD, et al.: Down-regulation of BOB.1/OBF.1 and Oct2 in classical Hodgkin disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin disease correlates with immunoglobulin transcription. Blood 97 (2): 496-501, 2001.
21. Braeuninger A, Küppers R, Strickler JG, et al.: Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells. Proc Natl Acad Sci U S A 94 (17): 9337-42, 1997.
22. Falini B, Bigerna B, Pasqualucci L, et al.: Distinctive expression pattern of the BCL-6 protein in nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease. Blood 87 (2): 465-71, 1996.
23. Huppmann AR, Nicolae A, Slack GW, et al.: EBV may be expressed in the LP cells of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) in both children and adults. Am J Surg Pathol 38 (3): 316-24, 2014.
24. Prakash S, Fountaine T, Raffeld M, et al.: IgD positive L&H cells identify a unique subset of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Am J Surg Pathol 30 (5): 585-92, 2006.
25. Thurner L, Hartmann S, Neumann F, et al.: Role of Specific B-Cell Receptor Antigens in Lymphomagenesis. Front Oncol 10: 604685, 2020.
26. Hartmann S, Schuhmacher B, Rausch T, et al.: Highly recurrent mutations of SGK1, DUSP2 and JUNB in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Leukemia 30 (4): 844-53, 2016.
27. Mottok A, Renné C, Willenbrock K, et al.: Somatic hypermutation of SOCS1 in lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma is accompanied by high JAK2 expression and activation of STAT6. Blood 110 (9): 3387-90, 2007.
28. Schuhmacher B, Bein J, Rausch T, et al.: JUNB, DUSP2, SGK1, SOCS1 and CREBBP are frequently mutated in T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma. Haematologica 104 (2): 330-337, 2019.

Información sobre el diagnóstico y la estadificación del linfoma de Hodgkin infantil

La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y al inicio y al final de la quimioterapia.

Evaluación diagnóstica y estadificación

La evaluación diagnóstica y la estadificación son factores fundamentales para la selección del tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:

• Antecedentes de síntomas sistémicos.
• Examen físico.
• Pruebas de laboratorio, como recuento sanguíneo completo, análisis bioquímico con albúmina y velocidad de sedimentación de eritrocitos.
• Imágenes anatómicas, incluso radiografías de tórax y tomografías computarizadas (TC), o imágenes por resonancia magnética (IRM) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis. Las IRM ofrecen la ventaja de limitar la exposición a la radiación.[1,2]
• Imágenes funcionales, incluso tomografía por emisión de positrones (TEP)-TC o TEP-IRM.[2]

Síntomas sistémicos

Los siguientes 3 síntomas constitucionales (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se usan en la asignación del estadio:

• Fiebre inexplicable con temperatura oral superior a 38,0 °C.
• Pérdida de peso sin causa aparente del 10 % en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
• Hiperhidrosis nocturna.

Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin que carecen de importancia pronóstica son los siguientes:

• Prurito.
• Dolor ganglionar inducido por el consumo de bebidas alcohólicas.

Examen físico

• Todas las áreas ganglionares, incluso el anillo de Waldeyer, se deben evaluar mediante un examen físico minucioso.
• Las adenopatías se deberán medir para establecer un punto de comparación cuando se evalúa la respuesta al tratamiento.

Pruebas de laboratorio

• Los parámetros hematológicos y bioquímicos de la sangre (por ejemplo, albúmina) muestran cambios inespecíficos que, a veces, se correlacionan con el grado de la enfermedad.
• Las anomalías de los recuentos de sangre periférica tal vez incluyan leucocitosis neutrofílica, linfopenia, eosinofilia o monocitosis.
• Si los reactantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación de eritrocitos y la proteína C reactiva, son anormales en el momento del diagnóstico es posible que sean útiles durante la evaluación del seguimiento.[3]

Imágenes anatómicas

La información anatómica obtenida mediante TC o IRM se complementa con imágenes funcionales de una TEP, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial; en particular, aquellos demasiado pequeños como para que su compromiso sea evidente según los criterios de TC o IRM. Los grupos internacionales están colaborando con el fin de unificar las definiciones.[2,4] El cálculo del volumen metabólico tumoral tal vez mejore la utilidad pronóstica de la TEP.[5]

Definición de la enfermedad con masa tumoral voluminosa

Tradicionalmente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, en especial masa mediastínica, predijo un aumento del riesgo de fracaso terapéutico local y llevó a que se incorporara la masa tumoral voluminosa como un factor de riesgo importante para la asignación del tratamiento. La definición de masa varía entre los diferentes protocolos pediátricos y, con el tiempo, ha evolucionado gracias al progreso de los métodos de diagnóstico por imagen.[4]

Los siguientes son los criterios aplicables a la enfermedad con masa mediastínica voluminosa y la enfermedad sin compromiso mediastínico:

• Enfermedad mediastínica. En los protocolos de América del Norte, la radiografía de tórax posteroanterior conserva su importancia porque el criterio para linfadenopatía mediastínica voluminosa se define como la proporción entre el diámetro de la masa ganglionar mediastínica y el diámetro máximo de la caja torácica en una radiografía en posición vertical. A partir del 33 %, la proporción se considera voluminosa. Por el contrario, el EuroNet-Pediatric Hodgkin Lymphoma Group define la masa mediastínica voluminosa como un volumen de 200 ml o más para la masa más grande de ganglios linfáticos adyacentes en la TC. Estas dos definiciones son diferentes a las pautas, consensuadas y publicadas, del International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Group (Lugano) que definen la masa tumoral voluminosa como una masa de 10 cm o más vista en una sola dimensión en la TC.[6]
• Enfermedad sin compromiso mediastínico. En los protocolos de estudio de grupos cooperativos, también se han modificado a lo largo de los años los criterios de linfadenopatía periférica voluminosa sin compromiso mediastínico, y esta característica de enfermedad no se ha utilizado en forma uniforme para la estratificación del tratamiento. Según la definición de los protocolos contemporáneos en los Estados Unidos, la linfadenopatía periférica voluminosa se define como aquella mayor de 6 cm, con conglomerados medidos en sentido transversal o céfalocaudal. En los protocolos de EuroNet, la adenopatía periférica también se define como un volumen de 200 ml o mayor que es, por lo general, superior a una masa unidimensional de 6 cm.

Criterios para definir el compromiso linfomatoso mediante tomografía computarizada o imágenes por resonancia magnética

La definición de criterios estrictos de tamaño mediante TC o IRM para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como la coincidencia de la superficie de hiperplasia reactiva benigna y de linfadenopatía maligna, el compromiso de grupos ganglionares y la orientación ganglionar oblicua con respecto al plano de la imagen. Otras dificultades más específicas de los niños son una mayor variabilidad del tamaño ganglionar normal y la frecuencia alta de hiperplasia reactiva.

Entre los conceptos generales a tener en cuenta al definir el compromiso linfomatoso en una TC o IRM, se incluyen los siguientes:

• El agrupamiento o apelmazamiento ganglionar adyacente es sumamente indicativo de la presencia de compromiso linfomatoso.
• Cualquier masa focal lo bastante grande como para caracterizarse en un órgano visceral se considera compromiso linfomatoso, a menos que las características de las imágenes indiquen otra causa.
• Los criterios para el compromiso ganglionar varían según el grupo cooperativo o el protocolo.[4]
  • En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) y EuroNet se considera que los ganglios linfáticos son anormales si el eje longitudinal es mayor de 2 cm, sin tener en cuenta el eje transversal o la afinidad en la TEP. Los ganglios linfáticos con un eje longitudinal de 1 a 2 cm solo se consideran anormales si forman parte de un conglomerado ganglionar y muestran positividad a F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG).
  • En el estudio Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) GPOH HD-2002, el compromiso ganglionar se definió como tamaño ganglionar superior a 2 cm en el diámetro mayor. Se consideró que un ganglio no estaba comprometido si medía menos de 1 cm y que el compromiso era dudoso si medía entre 1 cm y 2 cm. La decisión sobre el compromiso ganglionar se tomó teniendo en cuenta los hallazgos clínicos adicionales.[7]
  • En un análisis de 47 828 medidas de imágenes de 2983 pacientes de todas las edades con linfoma inscritos en 10 ensayos clínicos multicéntricos, una medida unidimensional de 15 mm o más representó compromiso.[8]

Estudios de imágenes funcionales

El procedimiento de imagen funcional que se recomienda para la estadificación inicial es la TEP con el análogo de glucosa radiactiva 18F-FDG.[2,9,10] En la TEP con 18F-FDG se identifican las áreas tumorales con aumento de la actividad metabólica, en particular de glucólisis anaerobia. A menudo se usa la TEP-TC, que integra las características funcionales y anatómicas tumorales, para estadificar y observar a los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin. La afinidad residual o persistente por 18F-FDG se vinculó con un pronóstico precario y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluación posterior al tratamiento.[11,12,13]; [14][Nivel de evidencia B4] La IRM de cuerpo entero, con imágenes ponderadas por difusión, se compara de forma favorable con la TEP-TC para la estadificación del linfoma de Hodgkin infantil.[15]

Los siguientes son conceptos generales a tener en cuenta para definir el compromiso linfomatoso mediante TEP con 18F-FDG:

• Por lo general, la concordancia entre los datos de la TEP y la TC es alta para las regiones ganglionares, pero es posible que sea mucho más baja para sitios extraganglionares. En un estudio en el que se analizó a pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin, la evaluación de la estadificación inicial mediante la comparación de datos de TEP y TC mostró una concordancia general de alrededor del 86 %. Las tasas de la concordancia fueron significativamente inferiores para el bazo, los nódulos pulmonares, los huesos, la médula ósea y los derrames pleurales y pericárdicos.[16] En un metanálisis de 9 estudios clínicos, se observó que la TEP-TC logró una sensibilidad alta (96,9 %) y una especificidad alta (99,7 %) en la detección del compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin. El compromiso focal fue muy predictivo respecto al compromiso de la médula ósea.[17,18]
• Es posible que la integración de los datos obtenidos en las TEP conduzca a cambios en la estadificación.[6,19]
• Los criterios de estadificación mediante la información de la TEP y la TC dependen del protocolo. Por lo general, para la estadificación se deben omitir las áreas de positividad en la TEP que no se corresponden con lesiones anatómicas detectadas en el examen clínico o con los criterios de tamaño en la TC, con la posible excepción de los hallazgos en la TEP indicativos de compromiso focal en la médula ósea.
• No se debe considerar como comprometida ninguna lesión anatómica sospechosa que no se observe en la TEP, a menos que se compruebe mediante una biopsia.

La TEP con 18F-FDG tiene limitaciones en el entorno pediátrico. La afinidad por el marcador se advierte en una variedad de afecciones no malignas, incluso el fenómeno de rebote tímico que, por lo general, se observa después de finalizar el tratamiento del linfoma. La afinidad por el 18F-FDG en los tejidos normales, como la grasa parda del cuello, a veces confunde la interpretación del compromiso ganglionar por el linfoma.[9]

Los criterios visuales de la TEP se califican de acuerdo con la captación del linfoma según la escala de 5 puntos de Deauville, de 1 a 5, como se describe en el Cuadro 2. El cálculo del volumen metabólico tumoral es un abordaje en evolución que tal vez mejore la utilidad pronóstica de las TEP.[5] Las definiciones del COG y EuroNet de la respuesta de los ganglios linfáticos o las masas ganglionares a la TEP se describen en el Cuadro 3.

Cuadro 2. Criterios del puntaje de Deauville

Puntaje de Deauville (puntaje visual)	Criterios
1	Sin captación.
2	Captación ≤ captación intravascular de fondo mediastínica.
3	Captación > captación intravascular de fondo mediastínica y ≤ hígado normal.
4	Captación en aumento moderado > hígado normal.
5	Captación en aumento marcado > hígado normal.

Cuadro 3. Definiciones del Children's Oncology Group y EuroNet de la respuesta de los ganglios linfáticos o las masas ganglionares en la TEP

Momento de la TEP con 18F-FDG	Afinidad por 18F-FDG en la TEP
18F-FDG = flúor F 18-fludesoxiglucosa; TEP = tomografía por emisión de positrones.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP inicial (TEP 0) se utiliza la captación intravascular de fondo mediastínica como actividad de referencia:	La positividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5.
	La negatividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP intermedia después del ciclo 2 (TEP 2) se utiliza el hígado normal como actividad de referencia:	La positividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 4 o 5.
	La negatividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1, 2 o 3.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP al finalizar la quimioterapia (TEP 4 o 5) también se utiliza la captación intravascular de fondo mediastínica como actividad de referencia:	La positividad a la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5.
	La negatividad a la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2.

Diagnóstico del linfoma de Hodgkin

Después de una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma. No obstante, esto no se debe interpretar como que la biopsia por punción es la metodología óptima. Por lo general, los fragmentos pequeños del tejido de linfoma son inadecuados para el diagnóstico, por lo cual se requiere de procedimientos secundarios que retrasan el diagnóstico.

Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante la biopsia de uno o más ganglios linfáticos periféricos. La posibilidad de obtener tejido suficiente se debe considerar con cautela al seleccionar el procedimiento para la toma de la biopsia. Los siguientes son otros aspectos a considerar:

• Tipo de procedimiento de biopsia.
  • La prueba citológica por aspiración sola no se recomienda debido a la falta de tejido estromal, el número reducido de células presentes en la muestra y la dificultad para clasificar el linfoma de Hodgkin en uno de los subtipos.
  • Es posible usar una biopsia guiada por imágenes para obtener tejido diagnóstico de los ganglios linfáticos intratorácicos o intrabdominales. Teniendo en cuenta los sitios comprometidos, los procedimientos alternativos a considerar incluyen toracoscopia, mediastinoscopia y laparoscopia. Casi nunca es necesario realizar una toracotomía o laparotomía con el fin de obtener tejido para el diagnóstico.
  • Debido a que el compromiso de la médula ósea es relativamente infrecuente en los pacientes con linfoma de Hodgkin infantil, solo se debe realizar una biopsia de médula ósea bilateral en pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) o que tienen síntomas B.[20]

    En un metanálisis de 9 estudios clínicos con adultos y niños se observó que la TEP-TC tiene sensibilidad alta (96,9 %) y especificidad alta (99,7 %) para la detección del compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin.[17] En una declaración de consenso fundamentada en estos estudios, este grupo ya no recomienda la biopsia de médula ósea para la evaluación inicial en adultos con linfoma de Hodgkin; en su lugar, se utiliza la TEP-TC para identificar el compromiso de la médula ósea.[6] Para obtener más información, consultar la sección Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en Tratamiento del linfoma de Hodgkin.

• Complicaciones relacionadas con el procedimiento.
  • Los pacientes con masas mediastínicas grandes son susceptibles a sufrir paro cardíaco o respiratorio durante la anestesia general o sedación profunda.[21] Tras una cuidadosa planificación por anestesiología, es posible realizar la biopsia de ganglios linfáticos periféricos o la biopsia con aguja gruesa guiada por imagen de los ganglios linfáticos mediastínicos, mediante una sedación superficial y anestesia local antes de utilizar procedimientos más invasivos.
  • Si el compromiso de las vías respiratorias contraindica un procedimiento operatorio para el diagnóstico, se debe considerar el tratamiento preoperatorio con corticoesteroides en dosis bajas o radioterapia localizada, aunque quizás sea técnicamente difícil si no es posible que el paciente se acueste. Dado que el tratamiento preoperatorio quizás impida la obtención de un diagnóstico tisular exacto, se debe realizar una biopsia de diagnóstico tan pronto como se mitiguen los riesgos relacionados con la anestesia general o la sedación profunda.

Clasificación de Lugano para la estadificación del linfoma de Hodgkin

El estadio se determina mediante evidencia anatómica de la enfermedad, obtenida por TC o IRM junto con procedimientos de imágenes funcionales. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó la clasificación de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma (consultar el Cuadro 4).[22] El sistema de clasificación de Lugano reemplaza al sistema de clasificación de Ann Arbor, que se adoptó en 1971 en la Conferencia de Ann Arbor,[23] con algunas modificaciones que se introdujeron 18 años después en la reunión de Cotswolds.[24] La estadificación es independiente del tipo de imágenes que se utilizan.

Cuadro 4. Clasificación de Lugano para la estadificación del linfoma de Hodgkin en pediatría^a

Estadio	Descripción
Nota: Para el linfoma de Hodgkin se utiliza la designación A o B junto con el grupo de estadio.
a Adaptación de AJCC: Pediatric Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp 959–65.[22,25]
b El estadio II con gran masa tumoral (tumor voluminoso) quizás se considere un estadio temprano o avanzado en función de las características histológicas y los factores pronósticos del linfoma.
c La definición de una gran masa tumoral varía según las características histológicas del linfoma. En la clasificación de Lugano, una gran masa tumoral en el linfoma de Hodgkin se define como una masa mayor a un tercio del diámetro torácico en la TC de tórax o una masa >10 cm.
Estadio limitado
I	Compromiso de un solo sitio linfático (es decir, una región ganglionar, el anillo de Waldeyer, el timo o el bazo).
IE	Compromiso de un solo sitio extralinfático sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin).
II	Compromiso de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
IIE	Diseminación extralinfática adyacente desde un sitio ganglionar con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma o sin este.
II con gran masa tumoral b	Estadio II con gran masa tumoral. c
Estadio avanzado
III	Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; o ganglios supradiafragmáticos y compromiso esplénico.
IV	Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, con compromiso ganglionar relacionado o sin este; compromiso de órgano extralinfáticono adyacente con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso decualquier órgano extralinfático con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluyecualquier compromiso de la médula ósea, el hígado o los pulmones (diferentes a las lesiones por diseminación directa en una enfermedad en estadio IIE).
Designaciones aplicables a cualquier estadio
A	Sin síntomas.
B	Fiebre (temperatura >38ºC), hiperhidrosis nocturna, pérdida de peso sin causa aparente de más del 10 % en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
E	Compromiso de un sitio extraganglionar adyacente o proximal al sitio ganglionar conocido.
S	Compromiso del bazo.

La enfermedad extralinfática producida por la diseminación directa desde una región ganglionar comprometida se designa E. La enfermedad extralinfática tal vez cause confusión durante la estadificación. Por ejemplo, la designación E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande con resultado positivo para linfoma de Hodgkin en una prueba citológica), que se deben considerar en estadio IV. Si se documentó por análisis anatomopatológico el compromiso no adyacente de uno o más sitios extralinfáticos, se incluye en la lista el símbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo más (+).

El procedimiento actual es asignar un estadio clínico según los hallazgos de la evaluación clínica; sin embargo, es muy recomendable realizar la confirmación anatomopatológica del compromiso extralinfático no adyacente para la asignación al estadio IV.

Estratificación del riesgo

Después de la evaluación para el diagnóstico y la estadificación, los pacientes se clasifican en grupos de riesgo con el fin de planificar el tratamiento. La clasificación de los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio o alto varía mucho entre los grupos de investigación pediátrica y, a menudo, incluso en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, conforme se resume en el Cuadro 5.[26]

Cuadro 5. Diferencias en la estratificación del riesgo entre los grupos de estudio y los protocolos de linfoma de Hodgkin infantil^a

Grupo de estudio	Grupo de riesgo (protocolo)	Estadio I	Estadio II	Estadio III	Estadio IV
COG = Children's Oncology Group; EuroNet-PHL = European Network for Pediatric Hodgkin Lymphoma; GT = grupo de tratamiento; TL = nivel de tratamiento.
a Adaptado de Mauz-Körholz et al.[26]
b EuroNet-PHL-C1 se enmendó en 2012: los pacientes de riesgo bajo (GT1) con una velocidad de sedimentación globular de ≥30 mm/hora o una masa de ≥200 ml se trataron en el GT2 (riesgo intermedio).
COG	Bajo (AHOD0431)	IA	IIA
	Intermedio (AHOD0031)	IA con enfermedad extraganglionar o voluminosa; IB	IIA con enfermedad extraganglionar o voluminosa; IIB	IIIA	IVA
	Alto (AHOD0831)			IIIB	IVB
EuroNet-PHL-C1b	Bajo (GT1)	IA; IB	IIA
	Intermedio (GT2)	IA o IB con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo	IIA con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo; IIB	IIIA
	Alto (GT3)		IIB con enfermedad extraganglionar	IIIA con enfermedad extraganglionar; IIIB	IVA; IVB
EuroNet-PHL-C2	Bajo (TL1)	IA; IB	IIA
	Intermedio (TL2)	IA o IB con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo	IIA con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo; IIB	IIIA
	Alto (TL3)		IIB con enfermedad extraganglionar	IIIA con enfermedad extraganglionar; IIIB	IVA; IVB
Pediatric Hodgkin Consortium	Bajo (HOD99/HOD08)	IA	IIA con menos de 3 sitios ganglionares
	Intermedio (HOD05)	IA con enfermedad extraganglionar o masa mediastínica; IB	IIA con enfermedad extraganglionar o masa mediastínica	IIIA
	Alto (HOD99/HLHR13)		IIB	IIIB	IVA; IVB

Si bien los principales grupos de investigación clasifican a los pacientes según criterios clínicos, como el estadio y la presencia de síntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad con masa tumoral voluminosa, la comparación de los resultados de los ensayos se torna más complicada debido a las diferencias en la definición de estos criterios individuales.[4]

Evaluación de la respuesta

Es posible refinar más la clasificación del riesgo mediante una evaluación de la respuesta obtenida después de los ciclos iniciales de quimioterapia o tras su terminación.

Evaluación de la respuesta intermedia

La respuesta intermedia al tratamiento inicial, que se evalúa de acuerdo con el volumen de reducción de la enfermedad, el estado en las imágenes funcionales, o ambos, es una variable pronóstica importante en los estadios temprano y avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[27,28]; [14][Nivel de evidencia B4]

Las definiciones de la respuesta intermedia son variables y específicas para cada protocolo, abarcan desde una reducción bidimensional de tamaño superior al 50 %, hasta una respuesta completa con reducción bidimensional superior al 75 u 80 %, o una reducción del volumen superior al 95 % comprobable en imágenes anatómicas o por desaparición de la afinidad de TEP con 18F-FDG.[7,29,30]

La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se ha utilizado durante la estratificación del riesgo para ajustar las dosis con el fin de potenciar el tratamiento en los pacientes de riesgo más alto o para disminuir el tratamiento en los pacientes que responden de forma rápida, lo que podría, a su vez, reducir los efectos tardíos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.[27,28,30,31]

Ensayos en los que se usa la respuesta intermedia para ajustar las dosis terapéuticas

En varios estudios se evaluó el uso de la respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento adicional:

1. El Pediatric Oncology Group usó un abordaje de tratamiento según la respuesta que comprendía dosis densas de ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida) para pacientes en estadio intermedio y avanzado, en combinación con 21 Gy de radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[30]
   • El abordaje con dosis densas permitió reducir la exposición a la quimioterapia en el 63 % de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida, observada en las imágenes de TC, al cabo de 3 ciclos de ABVE-PC.
   • Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fueron comparables a la de quienes lograron una respuesta temprana rápida (86 %; tratados con 3 ciclos de ABVE-PC) y una respuesta temprana lenta (83 %; tratados con 5 ciclos de ABVE-PC). Todos los pacientes recibieron 21 Gy de radioterapia regional.
2. En el ensayo del Children's Cancer Group (CCG) (CCG-59704) se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta, con 4 ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), seguidos de una consolidación adaptada según el sexo para pacientes de linfoma de Hodgkin infantil en estadio IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[31]
   1. Las niñas con respuesta temprana rápida recibieron otros 4 ciclos de COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona con doxorrubicina, bleomicina y vinblastina) sin RTCC con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama.
   2. Los niños con respuesta temprana rápida recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC.
   3. Quienes tuvieron respuesta temprana lenta recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC.
      • La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y >70 % de reducción de volumen tumoral) se logró en el 74 % de los pacientes después de 4 ciclos de BEACOPP y la tasa de SSC a 5 años de esta cohorte fue del 94 % (mediana de seguimiento, 6,3 años).
3. En los ensayos del COG AHOD0031 (NCT00025259), AHOD0831 (NCT01026220) y AHOD0431 (NCT00302003) también se utilizó la respuesta intermedia para ajustar las dosis terapéuticas. El ensayo AHOD0031 se diseñó para evaluar este paradigma de atención mediante la asignación al azar de pacientes a tratamiento estándar o tratamiento según la respuesta. Para obtener más información, consultar la sección Resultados de los ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio.

Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia

El cambio de estadio se determinar después de completar toda la quimioterapia inicial. Es posible utilizar el estadio para determinar la necesidad de radioterapia consolidada. Los conceptos clave a tener en cuenta son los siguientes:

• Definición de la respuesta completa. La definición de una respuesta completa varía según el grupo cooperativo o protocolo.
  • El International Working Group (IWG) definió la respuesta completa en adultos con linfoma de Hodgkin en términos de respuesta metabólica completa según la evaluación de TEP con 18F-FDG, aunque persista una masa.[32] En la clasificación de Lugano se avalaron estos criterios, y se recomendó una escala de 5 puntos para evaluar la respuesta.[6,33] En los protocolos del COG se adoptó este abordaje para definir la respuesta completa.
  • En los estudios anteriores, las observaciones del examen clínico, y de las imágenes anatómicas y funcionales se usaron en modos diversos para evaluar la respuesta. Aunque es posible definir la respuesta completa como la ausencia de enfermedad detectable en un examen clínico o en imágenes, en los ensayos de linfoma de Hodgkin se define a menudo por una reducción mayor del 80 % de la enfermedad y un cambio de un resultado positivo inicial a un resultado negativo en las imágenes funcionales.[34] Esta definición es necesaria para el linfoma de Hodgkin porque la enfermedad residual fibrótica es común, en particular en el mediastino. En algunos estudios, se considera que estos pacientes presentan una respuesta completa sin confirmar.
  • En los ensayos de linfoma de Hodgkin de EuroNet, se utiliza una definición similar de evaluación de la respuesta temprana de la positividad en la TEP, lo que corresponde a un puntaje de Deauville mayor de 3 después de 2 ciclos de OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona y doxorrubicina [Adriamycin]).[35]
  • En los estudios del GPOH, se usan criterios estrictos para los pacientes del grupo de tratamiento 1 (GT1), entre estos, al menos un 95 % de reducción del volumen tumoral o menos de 2 ml de volumen residual en la TC. Se prescindirá de la administración de radioterapia para los pacientes que logren estos resultados. Los pacientes del grupo de tratamiento 2 (GT2) y del grupo de tratamiento 3 (GT3) recibieron radioterapia a pesar de la posible respuesta completa morfológica (consultar el Cuadro 5).[7]
  • En el ensayo del COG AHOD1331 (NCT02166463), sobre el tratamiento inicial de pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto, se usa la evaluación de TEP con 18F-FDG graduada en una escala visual de 5 puntos o criterios de Deauville, luego de 2 ciclos de quimioterapia para definir una lesión de respuesta temprana rápida para la que se prescindirá de la radiación. En la designación de respuesta completa, se permite una masa de cualquier tamaño si el resultado de la TEP es negativo. La consecuencia de usar estos criterios todavía no está disponible; por lo tanto, quizás no se consideren el estándar de atención.
• Programación de la TEP después de completar el tratamiento. La programación de la TEP después de completar el tratamiento es un tema importante.
  • Para los pacientes tratados con quimioterapia sola, la TEP se debe realizar, idealmente, como mínimo 3 semanas después de completar el tratamiento; mientras que los pacientes cuya última modalidad de tratamiento fue radioterapia, no se deben someter a una TEP hasta 8 a 12 semanas después de recibir radiación.[32]
• Frecuencia adecuada y excesiva de los exámenes de detección.
  • En un estudio del COG se evaluó la vigilancia mediante TC y la detección de la recaída en el linfoma de Hodgkin en estadio intermedio y avanzado. La mayoría de las recaídas se presentaron en el transcurso del primer año después del tratamiento y se detectaron según los síntomas, los análisis de laboratorio o las observaciones físicas. El método de detección de la recaída tardía, ya fuera por imagen o por cambios clínicos, no afectó la supervivencia general. El uso sistemático de TC en los intervalos utilizados en este estudio no mejoró el desenlace.[36] Otras investigaciones han apoyado el concepto de reducción de la frecuencia de las imágenes.[37,38]
  • Hay que tener cautela al diagnosticar la enfermedad resistente al tratamiento o en recaída solamente mediante imágenes funcionales y anatómicas, debido a que son frecuentes los resultados positivos falsos.[39,40,41] Por lo tanto, se recomienda la confirmación anatomopatológica de la enfermedad resistente al tratamiento o recidivante antes de cambiar los planes terapéuticos.

Referencias:

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatra.
• Cirujanos de trasplante.
• Patólogos.
• Radioncólogos pediatras.
• Oncólogos y hematólogos pediatras.
• Oftalmólogos.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores o asistentes sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.
• Nutricionistas y dietistas.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed August 23, 2024.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin recién diagnosticado en niños y adolescentes

Descripción histórica del tratamiento del linfoma de Hodgkin

La supervivencia a largo plazo de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin se logró mediante la administración de radioterapia, quimioterapia multifarmacológica y tratamiento de modalidad combinada. En casos específicos de linfoma de Hodgkin localizado con predominio linfocítico, la resección quirúrgica completa es curativa y elimina la necesidad de tratamiento citotóxico.

Las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin son las siguientes:

1. Radioterapia como modalidad única.
   • El reconocimiento del exceso de efectos adversos de las dosis altas de radioterapia en el desarrollo osteomuscular de los niños motivó investigaciones sobre quimioterapia multifarmacológica sola o con dosis inferiores de radiación (15–25,5 Gy) y volúmenes de tratamiento (sitios comprometidos) reducidos. También condujo a que los médicos abandonaran la administración de radiación como modalidad única, salvo en situaciones seleccionadas.[1,2,3]
   • En raras ocasiones, se considera la radioterapia por sí sola para adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
   • El reconocimiento del exceso de riesgo de enfermedades cardiovasculares y neoplasias subsiguientes en los sobrevivientes adultos tratados por linfoma de Hodgkin durante la niñez, condujo a la restricción de la radioterapia en los ensayos contemporáneos y a la reducción del volumen y la dosis cuando se usó.[4,5]
2. Quimioterapia multifarmacológica.
   • El establecimiento de combinaciones sin resistencia cruzada de MOPP (clormetina, vincristina [Oncovin], procarbazina y prednisona), formuladas en la década de 1960, y de ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina y dacarbazina), formuladas en la década de 1970, hicieron posible la supervivencia a largo plazo de pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado y desfavorable (por ejemplo, voluminoso, sintomático).[6,7]

     Las secuelas de MOPP incluyen riesgo de esterilidad relacionado con la dosis, así como mielodisplasia y leucemia subsiguientes.[2,8] Se reduce el riesgo mediante la administración de regímenes derivados de MOPP en los que se sustituye la clormetina con alquilantes menos leucemógenos y menos gonadotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida), o se restringe la exposición a dosis acumuladas de alquilantes.[9] Sin embargo, los regímenes basados en COPP (que sustituyen la clormetina por ciclofosfamida) no se utilizan de manera habitual en los protocolos de tratamiento contemporáneos debido a la disponibilidad limitada de procarbazina en muchas partes del mundo.

     Las secuelas de ABVD incluyen el riesgo relacionado con la dosis de toxicidad cardiopulmonar por uso de doxorrubicina o bleomicina.[10,11,12] Para reducir este riesgo en pacientes pediátricos, se restringe de forma preventiva la dosis acumulada de estas sustancias.

   • Con el fin de disminuir la toxicidad provocada por la quimioterapia, se formularon regímenes híbridos que alternan MOPP y ABVD, o tratamientos derivados en los que se utilizaron dosis acumuladas totales más bajas de alquilantes, doxorrubicina y bleomicina.[13,14]
   • Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes, en un esfuerzo por reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.[15]

     Las secuelas relacionadas con el etopósido incluyen el aumento de riesgo de mielodisplasia y leucemia subsiguientes, que parecen ser poco frecuentes cuando se usa el etopósido en dosis limitadas en los regímenes para el linfoma de Hodgkin infantil.[16,17]

   • En los ensayos pediátricos más recientes se utilizaron regímenes estándar de tratamiento básico sin procarbazina, como ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida) en América del Norte [18,19] y OEPA-COPDAC (vincristina, etopósido, prednisona y doxorrubicina con ciclofosfamida, vincristina, prednisona y dacarbazina) en Europa.[20] Ambos regímenes representan tratamientos con dosis densas en los que se usan 6 fármacos para aumentar al máximo la intensidad sin exceder los umbrales de toxicidad.
3. Quimioterapia multifarmacológica sola versus tratamiento de modalidad combinada.
   • El tratamiento con quimioterapia sin resistencia cruzada sola ofrece ventajas en los países en desarrollo que carecen de instalaciones de radiación y personal capacitado, así como de las modalidades de imágenes diagnósticas necesarias para la estadificación clínica. Esta opción de tratamiento también evita la posible inhibición a largo plazo del crecimiento, la disfunción orgánica y la inducción de un tumor sólido relacionados con la radiación.
   • Por lo general, en los protocolos de tratamiento con quimioterapia sola se prescriben dosis acumuladas más altas de alquilantes y antraciclinas, lo que quizás produzca mayores complicaciones agudas y tardías por mielodepresión, efectos tóxicos cardíacos, lesión gonadal y leucemia subsiguiente. Sin embargo, los últimos ensayos están diseñados para disminuir estos riesgos en forma pronunciada, en particular para la enfermedad que responde a la quimioterapia.[18]
   • En general, el uso de quimioterapia combinada y dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) amplía el conjunto de efectos tóxicos posibles, al tiempo que reduce la gravedad de la toxicidad individual de los fármacos o la radiación. Los resultados de ensayos prospectivos y controlados aleatorizados indican que el tratamiento de modalidad combinada, comparado con la quimioterapia sola, produce una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior. Sin embargo, debido a la eficacia del tratamiento de segunda línea, la supervivencia general (SG) no varió entre los grupos estudiados.[21,22]

Tratamiento contemporáneo del linfoma de Hodgkin

En el tratamiento contemporáneo de los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin infantil se usa un paradigma adaptado al riesgo y basado en la respuesta que determina la extensión e intensidad del tratamiento según los factores de la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia verificada mediante imágenes funcionales y anatómicas. En la planificación del tratamiento, se tiene en cuenta también la edad, el sexo y el subtipo histológico.

Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil son las siguientes:

1. Radioterapia.
2. Quimioterapia.

Designación del riesgo

La designación del riesgo depende de características clínicas favorables y desfavorables, conforme se indica a continuación:

• Características clínicas favorables. Estas características comprenden el compromiso ganglionar localizado en ausencia de síntomas B y enfermedad con masa tumoral voluminosa. Los factores de riesgo considerados en otros estudios son el número de regiones ganglionares comprometidas, la presencia de adenopatía hiliar, el tamaño de la linfadenopatía periférica y la diseminación extraganglionar.[23]
• Características clínicas desfavorables. Estas características comprenden la presencia de síntomas B, linfadenopatía mediastínica o periférica voluminosa, diseminación extraganglionar de la enfermedad y enfermedad en estadio avanzado (estadios IIIB–IV).[23] En la mayoría de los ensayos clínicos se designa una linfadenopatía mediastínica voluminosa cuando la proporción entre la medida máxima de la linfadenopatía mediastínica y la cavidad intratorácica es igual o superior al 33 % en una radiografía de tórax en posición vertical. En particular, la definición de volumen es específica para cada ensayo. Para obtener más información, consultar la sección Definición de la enfermedad con masa tumoral voluminosa.

  Se ha demostrado que los derrames pleurales son un hallazgo de pronóstico adverso en los pacientes tratados por linfoma de Hodgkin en estadio temprano.[24][Nivel de evidencia B4] El riesgo de recaída fue del 25 % en los pacientes con un derrame, en lugar de menos del 15 % en los pacientes sin derrame. Los pacientes con derrames eran más a menudo mayores (15 años frente a 14 años) y tenían un tipo histológico de esclerosis nodular.

  Es posible que la enfermedad localizada (estadios I, II y IIIA) con características desfavorables se trate en forma similar a la enfermedad en estadio avanzado en el marco de algunos protocolos o con tratamiento de intensidad intermedia.[23]

La incongruencia en la clasificación de riesgos entre los estudios hace que la comparación de los resultados sea un desafío.

Paradigmas del tratamiento adaptado al riesgo

Ningún abordaje de tratamiento sirve para todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes debido a las diferencias en la etapa de desarrollo según la edad y la sensibilidad, dependiendo del sexo, a la toxicidad de la quimioterapia.

• La estrategia terapéutica general que se utiliza para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin es la quimioterapia, con radiación o sin esta.
  • La rapidez y el grado de respuesta tal vez determinen el número de ciclos y la intensidad de la quimioterapia, así como la dosis y el volumen de radiación. La excepción principal a esta estrategia es el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular puesto que, en los Estados Unidos, se recomienda la resección quirúrgica para la enfermedad en estadio I con un solo ganglio operable [25] y, en Europa, se recomienda la resección para cualquier enfermedad operable.[26]
  • Se considera el uso de regímenes basados en el sexo porque los varones son más vulnerables a la toxicidad gonadal de la quimioterapia con alquilantes y las mujeres tienen un riesgo importante de cáncer de mama, producto de la irradiación dirigida al tórax. Además, los varones quizás experimenten un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular tras la irradiación torácica, lo que indica que limitar la exposición a la radiación también es deseable en el caso de los varones.[27]

En ensayos clínicos en curso para pacientes con cuadro clínico inicial con características favorables, se evalúa la eficacia del tratamiento con menos ciclos de quimioterapia combinada sola, el cual limita las dosis de antraciclinas, alquilantes y radioterapia. En los ensayos contemporáneos para pacientes con enfermedad intermedia o desfavorable se está probando si la quimioterapia y la radioterapia pueden limitarse en pacientes que logran una rápida respuesta temprana a regímenes de quimioterapia de dosis intensiva. En los ensayos también se está probando la eficacia de los regímenes que integran nuevos fármacos potencialmente menos tóxicos, como el de brentuximab vedotina.

Tratamiento según el tipo histológico

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

La administración de quimioterapia combinada o radioterapia logra resultados excelentes a largo plazo en la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG en los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.[25,28,29] Se notificaron recidivas tardías que tienden a responder a la repetición del tratamiento. Debido a que las muertes de personas con este subtipo histológico suelen relacionarse con las complicaciones del tratamiento citotóxico o a la transformación a linfoma no Hodgkin, resulta de especial importancia asignar el tratamiento adaptado al riesgo para limitar la exposición a fármacos con toxicidad relacionada con la dosis establecida.[28,29]

El subtipo histológico permite orientar el tratamiento de pacientes con predominio linfocítico nodular (ganglionar) en estadio I sometidos a resección completa, cuyo tratamiento inicial tal vez sea cirugía sola.[25]

Evidencia (cirugía sola para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico modular localizado):

1. Aunque los tratamientos para pacientes adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular han consistido tradicionalmente en radiación de dosis alta sola, la quimioterapia con LD-RTSC se utilizó en un principio para el tratamiento de este tipo de linfoma en niños. No está claro cuál es el tratamiento estándar vigente para el linfoma de Hodgkin pediátrico con predominio linfocítico nodular, pero es posible que incluya la quimioterapia sola o, para la enfermedad limitada, la resección completa de la enfermedad ganglionar aislada sin quimioterapia. La resección quirúrgica de la enfermedad localizada produce una supervivencia sin enfermedad prolongada en una proporción importante de pacientes, lo cual permite obviar el tratamiento citotóxico inmediato.[25,26,30,31] Incluso si la terapia citotóxica es necesaria, la posibilidad de evitar la quimioterapia y la radiación en niños prepúberes es una ventaja.
2. Los resultados de un ensayo del Children's Oncology Group (COG) de un solo grupo sustentan la estrategia de observación después de la resección quirúrgica de un solo ganglio y el tratamiento con quimioterapia limitada para niños con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadios IA o IIA con características favorables.[25][Nivel de evidencia B1] Hasta la fecha, no hay evidencia de que esto aumente el riesgo de transformación a linfoma no Hodgkin.
   • Se trató a 178 pacientes con resección quirúrgica sola para la enfermedad en un solo ganglio linfático (n = 52), quimioterapia sola después de lograr una respuesta completa (RC) al cabo de 3 ciclos de quimioterapia con AV-PC (doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida) (n = 115), o quimioterapia con dosis bajas de radioterapia dirigida al campo comprometido (DB-RTCC) (21 Gy) después de una respuesta incompleta a la quimioterapia con AV-PC (n = 11). La tasa de SSC a 5 años fue del 85,5 %, y la tasa de SG fue del 100 %.
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 77 % en los pacientes observados tras una resección total y del 88,8 % en los pacientes tratados con quimioterapia AV-PC.

El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio avanzado es muy infrecuente. No hay consenso sobre el tratamiento óptimo para esta enfermedad, aunque los resultados de los pacientes son excelentes cuando son tratados según los regímenes estándar para el linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio o alto.

Evidencia (quimioterapia para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular y características desfavorables):

1. En una revisión retrospectiva de 41 pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio avanzado, se utilizaron muchos regímenes distintos de quimioterapia, algunos de los cuales incluyeron la administración de rituximab.[32][Nivel de evidencia C1]
   • La tasa de SG fue del 98 % y la única muerte fue resultado de una neoplasia subsiguiente.
2. En un análisis retrospectivo, 97 pacientes de riesgo intermedio con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular recibieron tratamiento en el estudio del COG AHOD0031 (NCT00025259).[33]
   • Estos pacientes demostraron una mayor tasa de RC que los pacientes una enfermedad de tipo histológico clásico. La tasa de SSC a 5 años fue un poco más alta en los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (91,2 %) que en los pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (83,2 %).
   • La mayoría de los pacientes tratados con 4 ciclos del régimen ABVE-PC lograron una respuesta temprana rápida con un estado de RC y demostraron una excelente SSC y SG sin RTCC. Este hallazgo indica que el protocolo de tratamiento basado en la respuesta y de dosis densa diseñada para los pacientes con linfoma de Hodgkin clásico quizás ha sido más intensiva de lo necesario para los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.

En series de casos retrospectivos se notificaron respuestas con rituximab solo [34] o en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) [35] en adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. Sin embargo, no se notificaron datos pediátricos.

En el Cuadro 10, se incluye un resumen de los abordajes de tratamiento para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. Tanto los niños como los adultos tienen un desenlace favorable, en particular cuando la enfermedad está localizada (estadio I), como ocurre en la mayoría de los pacientes.[25,26,30,36] En los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, rara vez se produce la transformación a linfoma de células B grandes de crecimiento rápido. Cuando ocurre la transformación, aumenta el riesgo de mortalidad de forma considerable.[37] En adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, se ha relacionado un patrón inmunoarquitectónico variante con un mayor riesgo de progresión a linfoma de crecimiento rápido y enfermedad más avanzada.[38] Para los sobrevivientes a largo plazo de un linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, la causa de muerte más probable es la toxicidad del tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) y no el linfoma.[39,40]

Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta

Además de las respuestas variables según el tipo histológico de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, también se observaron diferencias para el tipo histológico de celularidad mixta. Los investigadores del COG notificaron una tasa de SSC a 4 años del 95,2 % para los niños con tipo histológico de celularidad mixta en estadio I o II tratados con un ciclo mínimo de AV-PC (y en quienes fue inusual la necesidad de radioterapia), lo cual fue significativamente mejor que la tasa de SSC del 75,8 % en los pacientes que tenían un tipo histológico de esclerosis nodular (P = 0,008).[41]

Radioterapia

Como se mencionó en las secciones anteriores, la mayoría de los niños con diagnóstico reciente se tratarán con quimioterapia adaptada al riesgo sola o en combinación con radioterapia de consolidación. Es posible que los volúmenes de radioterapia tengan definiciones variables y específicas para el protocolo, pero por lo general abarcan los sitios de los ganglios linfáticos implicados al inicio en el momento del diagnóstico, sin incluir de manera extensa las regiones no implicadas, o los sitios ávidos de tomografía por emisión de positrones (TEP) en la evaluación intermedia o al final del tratamiento. Se reducen los campos de radioterapia como respuesta a la regresión tumoral lograda con la quimioterapia.[42]

En un estudio se investigaron los efectos de la revisión central de la evaluación de la respuesta a la exploración intermedia mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) con F 18-fludeoxiglucosa (18F-FDG) (iTEP) en la asignación del tratamiento del estudio AHOD1331 (NCT02166463) del COG, adaptado a la respuesta y con base en el riesgo para pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo alto. En el estudio se evaluaron los resultados de 573 pacientes después de recibir 2 ciclos de quimioterapia. Hubo un consenso elevado entre los análisis central e institucional de la iTEP; la tasa de concordancia fue del 89,7 % (514 de 573). De 126 pacientes, que a partir de la revisión institucional se consideró que tenían una iTEP positiva, el 30 % resultaron negativos de acuerdo a la revisión central. Por lo tanto, se pudo evitar que estos pacientes recibieran radioterapia. En cambio, de 447 pacientes, que a partir de la revisión institucional se consideró que tenían una iTEP negativa, el 4,7 % resultaron positivos de acuerdo a la revisión central, lo que condujo a que estos pacientes recibieran radioterapia.[43]

Volumen de la radiación

Con los adelantos logrados en el tratamiento sistémico, las definiciones de campos de radioterapia son cada vez más restringidas. Ya no se necesita la radioterapia para eliminar toda la enfermedad. Los avances de las imágenes radiológicas permiten definir con más precisión el objetivo de la radiación. La administración de quimioterapia y tratamientos contemporáneos eficaces con dosis más bajas de radiación (<21 Gy) y volúmenes reducidos (radioterapia en el sitio comprometido [RTSC]) permite evitar la irradiación de sitios contralaterales no comprometidos.

A continuación, se resumen las tendencias generales sobre el volumen que se trata con radioterapia:

• Los campos tradicionales de radioterapia regional (por ejemplo, ganglionar en manto, subtotal o total) han sido sustituidos por la radioterapia dirigida a los ganglios comprometidos (RTGC) o RTSC. En determinadas situaciones, como en el caso de los adolescentes y adultos jóvenes tratados con radiación sola para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, se utiliza RTCC.
• La RTGC define el volumen de tratamiento mediante el uso de una TC con TEP previa a la quimioterapia que se obtiene con el paciente en una posición similar a la que adoptará durante la radioterapia. Luego, se dibuja el contorno de este volumen en la TC de planificación, que se toma después de la quimioterapia. El volumen final de tratamiento solo incluye los ganglios inicialmente comprometidos con un margen usual de 2 cm.[44,45,46] En el ensayo subsiguiente, EuroNet-PHL-C2, se utilizó RTGC.
• La RTSC, usada en los ensayos del COG contemporáneos, se utiliza cuando el radiólogo no tiene a su disposición imágenes óptimas previas a la quimioterapia (TEP-TC, en una posición similar a la que se adoptará durante la radioterapia). Dado que la delimitación del área comprometida es menos precisa, se establece un volumen de tratamiento algo mayor que para la RTGC, por lo general al menos 2 cm alrededor de los ganglios donde se encontraba el linfoma antes de la administración de la quimioterapia. El volumen exacto dependerá de las circunstancias especiales de cada caso.[42] Hay varias situaciones en las que esta definición se modifica aún más, como cuando están expuestos volúmenes demasiado grandes de tejidos normales sensibles.[47]
• La radioterapia modificada dirigida al campo comprometido (RTCCm) es el término que se usó en el ensayo EuroNet-PHL-C1 para describir los volúmenes de tratamiento que abarcan el compromiso ganglionar observado antes de la quimioterapia y la planificación de los márgenes de la radiación de 1 a 2 cm, según el área comprometida. Estos volúmenes son comparables con los campos de la RTSC, aunque esta innovación se produjo antes de que estuviera disponible la planificación con TC de manera amplia.

Se están evaluando planes para radioterapia con protones, con conservación de la mama, a fin de determinar si hay una reducción estadísticamente significativa de la dosis.[48] En los estudios en curso se busca determinar si el tratamiento con protones reduce las dosis dirigidas a otros órganos vitales, como el corazón y los pulmones, sin comprometer los resultados de supervivencia.[49][Nivel de evidencia C1] Los resultados a largo plazo están pendientes.

Planificación del tratamiento con radioterapia dirigida al sitio comprometido o radioterapia dirigida a los ganglios comprometidos

La planificación de la radioterapia mediante el uso de las TC obtenidas durante el procedimiento de simulación es una necesidad para los métodos contemporáneos de radioterapia dirigida al ganglio comprometido (RTGC) o la radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC). Las imágenes de fusión o estadificación (TC o TEP-TC) con el conjunto de datos de planificación de la TC puede facilitar la delimitación del volumen de tratamiento. Las imágenes para la planificación de la radioterapia que abarcan la extensión completa de los órganos susceptibles (por ejemplo, los pulmones) son importantes para que sea posible calcular de manera exacta la exposición de los tejidos normales.

Algunas de las definiciones importantes para la planificación de la radioterapia son las siguientes:

1. Volumen tumoral macroscópico (GTV) antes de la quimioterapia o de la cirugía: anomalías observadas en las imágenes de los tejidos ganglionares o extraganglionares en los sitios inicialmente comprometidos.
2. GTV posterior a la quimioterapia: anomalías observadas en las imágenes en los sitios inicialmente comprometidos y que persisten tras la quimioterapia.
3. Volumen de tratamiento clínico (CTV) después de la quimioterapia: tejidos con anomalías que estaban comprometidos inicialmente por el linfoma para los que se tiene en cuenta la disminución en el diámetro del eje transversal tras la quimioterapia. En esta delimitación se deben considerar las vías previstas de diseminación de la enfermedad y la calidad de las imágenes previas al tratamiento.
4. Volumen de tratamiento interno (ITV): incluye el CTV con un margen adicional representativo de la variación en la forma y el movimiento del paciente (por ejemplo, respiración).
5. Volumen de tratamiento planificado (PTV): incluye el ITV o el CTV, y representa las variaciones de la configuración diaria de la radiación; por lo general, de 0,5 cm a 1 cm.
6. Radioterapia de refuerzo: en algunos protocolos, como el de EuroNet-PHL-C1, se administra radioterapia adicional (un refuerzo) dirigida a los lugares con respuesta deficiente o con enfermedad residual con masa tumoral voluminosa después de la quimioterapia inicial. Estos volúmenes se determinaron después de completar toda la quimioterapia. Algunas veces se utiliza este abordaje en pacientes con áreas residuales observadas por la afinidad en la TEP después de la quimioterapia.
7. Restricciones de dosis y determinación de los órganos en riesgo (OAR): debido a la importancia de las lesiones tisulares a largo plazo después de la radioterapia, la dosis para los tejidos normales se mantiene tan baja como sea posible y se trata el PTV en forma adecuada. Hay descripciones de la tolerabilidad a la radiación de órganos determinados que permiten orientar estas decisiones; estos órganos se consideran en riesgo.

El volumen de tratamiento para la enfermedad desfavorable o avanzada es de algún modo variable y, a menudo, específico para cada protocolo. La radioterapia dirigida a un volumen grande quizás comprometa el funcionamiento orgánico y limite la intensidad del tratamiento de segunda línea si se presenta una recaída. En los pacientes de enfermedad intermedia o avanzada, que a menudo presentan enfermedad multifocal o extraganglionar, el tratamiento estándar vigente incluye RTSC después de la quimioterapia, que limita la exposición a la radiación a partes grandes del cuerpo.[42,47]

Dosis de radiación

La dosis de radiación se define también de manera muy diversa y suele ser específica para cada protocolo.

Las consideraciones generales con respecto a la radiación son las siguientes:

• En general, se utilizan dosis de 15 a 25 Gy, con modificaciones según la edad del paciente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa o residual (después de la quimioterapia) y preocupaciones por el tejido normal. Los estudios contemporáneos (Euronet-PHL-C1 y C2, AHOD1331, AHOD1721 y S1826) también permiten considerar el aumento de la dosis de 30 Gy a 36 Gy en los sitios residuales ávidos para TEP (puntaje de Deauville de 4 y, raramente, 5) después de la quimioterapia. Esto se debe a las continuas recaídas en los lugares comprometidos, incluso después del tratamiento de modalidad combinada.[18,50]
• En algunos protocolos se prescribió un refuerzo de 5 Gy a 10 Gy en regiones con respuesta subóptima a la quimioterapia.[51] Este abordaje no se ha evaluado de manera formal para cuantificar la relación riesgo-beneficio, y aumenta de forma clara el riesgo de efectos tardíos relacionados con la radiación en los tejidos del corazón, pulmón y mama.

Consideraciones técnicas

Las consideraciones técnicas para el uso de radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin son las siguientes:

• Es deseable el uso de un acelerador lineal con una energía de haz de 6 mV debido a su penetración, borde bien definido y homogeneidad en un campo de tratamiento irregular.
• La radioterapia conformada tridimensional (RTC 3-D) o la radioterapia de intensidad modulada (RTIM) son técnicas estándar para el tratamiento del linfoma. La planificación y administración apropiadas del tratamiento guiado mediante imágenes de TC es estándar, de preferencia con fusión de TC para estadificación y TEP, además del conjunto de datos de planificación de la TC para delimitar los volúmenes de tratamiento.[42]
• Cada vez hay más datos sobre la eficacia de la RTIM y la disminución de la mediana de la dosis dirigida a los tejidos circundantes normales. La posibilidad de un mayor número de efectos tardíos de la RTIM genera cierta incertidumbre, en particular en el caso de neoplasias subsiguientes porque con la RTIM una dosis baja se dirige a un área más grande del cuerpo en comparación con las técnicas convencionales (si bien es posible disminuir la dosis media administrada por volumen).
• La terapia con protones se encuentra en investigación y tal vez en el futuro disminuya la mediana de la dosis dirigida al tejido normal circundante, en comparación con la RTIM o RTC 3-D, sin aumentar el volumen de tejido normal que recibe una dosis de radiación menor.[52]
• Los dispositivos individualizados de inmovilización son preferibles para los niños pequeños a fin de garantizar la exactitud y la reproducibilidad.
• Se debe intentar excluir el tejido de las mamas o colocarlo bajo el blindaje pulmonar o axilar.
• Cuando se decide incluir parte o la totalidad de un órgano vital (como el hígado, el riñón o el corazón) en el campo de radiación, las limitaciones tisulares normales son fundamentales según la quimioterapia que se usa y la edad del paciente.
• Tradicionalmente se consideró la irradiación pulmonar total (~10 Gy), con bloqueos parciales de transmisión o con modulación de la intensidad, en el entorno de nódulos pulmonares evidentes que no lograron RC.[18,19,51] Sin embargo, es posible usarla en situaciones excepcionales.

Función de las dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido en el linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes

Dado que todos los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, una cuestión importante es si los pacientes que logran una respuesta temprana rápida o una RC a la quimioterapia necesitan radioterapia. Por el contrario, el uso sensato de dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) quizás permita una reducción de la intensidad o la duración de la quimioterapia por debajo de los umbrales de toxicidad, que no sería posible si solo se usara la quimioterapia como modalidad única, y por tanto disminuiría los efectos tóxicos generales agudos.

El abordaje de tratamiento para el linfoma de Hodgkin infantil se deberá enfocar al logro del máximo control de la enfermedad y la disminución al mínimo del riesgo de los efectos tóxicos tardíos relacionados con la radioterapia y la quimioterapia. Los siguientes son puntos clave a tener en cuenta en relación con la función de la radiación:

• El uso de DB-RTCC o RTSC para el linfoma de Hodgkin infantil es posible que reduzca la duración o intensidad de la quimioterapia y, en consecuencia, la toxicidad por la dosis de antraciclinas, alquilantes y bleomicina. Esto quizás preserve el funcionamiento cardiopulmonar y gonadal y reduzca el riesgo de leucemia posterior.
• La radiación se ha utilizado como complemento de la quimioterapia multifarmacológica en ensayos clínicos para el linfoma de Hodgkin pediátrico de riesgo bajo, intermedio y alto. El objetivo es reducir el riesgo de recaída en los lugares comprometidos al inicio que no muestren una respuesta terapéutica suficiente, temprana o al final del tratamiento, con la intención de prevenir la toxicidad relacionada con el tratamiento de segunda línea.

  En comparación con la quimioterapia sola, la radiación adyuvante produjo, en la mayoría de los estudios, una SSC superior en niños con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio y alto que logran una RC a la quimioterapia multifarmacológica. Pero no mejora de forma clara la SG debido al éxito del tratamiento de segunda línea.[22]

  Sin embargo, en el estudio de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio (AHOD0031 [NCT00025259]), no se observó un beneficio para los pacientes de RTCC que alcanzaron una RC rápida a la quimioterapia (definida como una reducción >60 % de la masa tumoral bidimensional después de 2 ciclos, y una remisión metabólica acompañada de una reducción >80 % después de 4 ciclos). La tasa de SSC a 4 años fue del 87,9 % para quienes respondieron rápido y fueron asignados al azar a RTCC en comparación con el 84,3 % (P = 0,11) para quienes respondieron rápido y no fueron asignados al azar a RTCC. La tasa de SG fue del 98,8 % en ambos grupos.[18] En un análisis del subconjunto de pacientes con anemia y enfermedad voluminosa en estadio limitado, la tasa de SSC fue del 89,3 % en los pacientes con respuesta temprana rápida o remisión completa a quienes se les administró RTCC, en comparación con el 77,9 % en los pacientes que no la recibieron (P = 0,019).[53][Nivel de evidencia B1]

  Es posible que la radioterapia adyuvante conlleve un aumento del riesgo de efectos tardíos o mortalidad.[54]

• La consolidación de la radiación quizás facilite el control local de la enfermedad en personas con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante, en especial, las que tienen sitios limitados o voluminosos de enfermedad progresiva o recidivante, o enfermedad persistente que no responde del todo a la quimioterapia.[55,56]
• La dosis de radiación en los tejidos de las mamas, corazón, tiroides y pulmones que los pacientes recibieron en los ensayos COG contemporáneos es de un 55 % a un 85 % más baja que la dosis recibida por los sobrevivientes del Childhood Cancer Survivors Study (CCSS). Esto se debe tener en cuenta para calcular el riesgo de toxicidad tardía relacionada con la radioterapia moderna.[57] Sin embargo, un informe de Stanford identificó un riesgo significativo de cáncer de mama en niños con linfoma de Hodgkin, a pesar de recibir tratamiento con dosis bajas de radioterapia. El régimen utilizado de 1970 a 1990 prescribía radioterapia dirigida al campo comprometido de 15 Gy a 25,5 Gy. En una mediana de seguimiento de 20,6 años, 18 de 110 niños tratados con radioterapia en este intervalo de dosis presentaron 1 o más neoplasias malignas posteriores, incluso 6 pacientes que desarrollaron carcinomas de mama.[58]

Por último, en un ensayo que comparó la quimioterapia sola con quimiorradioterapia se presupuso que el efecto de la radiación en la SSC será uniforme en todos los subgrupos de pacientes. Sin embargo, no está claro cómo el tipo histológico, la enfermedad con masa tumoral voluminosa, los síntomas B u otras variables afectan la eficacia de la radiación administrada después de la quimioterapia.

Quimioterapia

Muchos medicamentos de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los regímenes contemporáneos de tratamiento pediátrico. Se incorporó el etopósido en algunos regímenes de tratamiento pediátrico como una alternativa eficaz a los alquilantes, en un esfuerzo por reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica. En ensayos pediátricos más recientes se utilizaron regímenes estándar de tratamiento básico sin procarbazina; por ejemplo, ABVE-PC en América del Norte [18,19] y OEPA-COPDAC en Europa.[20] Ambos regímenes representan tratamientos con dosis densas en los que se usan 6 fármacos para aumentar al máximo la intensidad sin exceder los umbrales de toxicidad.

Los regímenes de quimioterapia combinada que se usan en los ensayos se resumen en el Cuadro 6.

Cuadro 6. Regímenes quimioterapéuticos para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin

Nombre	Fármacos	Dosificación	Vía	Días
IV = intravenosa; VO = oral.
a Las modificaciones de ABVE-PC durante el estudio P9425 incluyen reducciones de la bleomicina a 5 unidades/m2 en el día 0 y administración de prednisona en los días 0 a 7 (en lugar de los días 0 a 9). En estudios posteriores, la dosis de doxorrubicina se redujo a 25 mg/m2 en todos los ensayos y, para el linfoma de Hodgkin de riesgo alto, la administración de ciclofosfamida aumentó hasta 600 mg/m2 los días 1 y 2.
COPP [20]	Ciclofosfamida	600 mg/m2	IV	1, 8
	Vincristina (Oncovin)	1,4 mg/m2	IV	1, 8
	Procarbazina	100 mg/m2	VO	1–15
	Prednisona	40 mg/m2	VO	1–15
COPDAC [20]	Dacarbazina sustituye a la procarbazina en COPP	250 mg/m2	IV	1–3
CAPDAC [59]	Brentuximab vedotina sustituye a la vincristina en COPDAC	1,2 mg/kg	IV	1, 8
OPPA [20]	Vincristina (Oncovin)	1,5 mg/m2	IV	1, 8, 15
	Procarbazina	100 mg/m2	VO	1–15
	Prednisona	60 mg/m2	VO	1–15
	Doxorrubicina (Adriamycin)	40 mg/m2	IV	1, 15
OEPA [20]	Vincristina (Oncovin)	1,5 mg/m2	IV	1, 8, 15
	Etopósido	125 mg/m2	IV	3–6
	Prednisona	60 mg/m2	VO	1–15
	Doxorrubicina (Adriamycin)	40 mg/m2	IV	1, 15
AEPA [59]	Brentuximab vedotina sustituye a la vincristina en OEPA	1,2 mg/kg	IV	1, 8, 15
ABVD [7]	Doxorrubicina (Adriamycin)	25 mg/m2	IV	1, 15
	Bleomicina	10 unidades/m2	IV	1, 15
	Vinblastina	6 mg/m2	IV	1, 15
	Dacarbazina	375 mg/m2	IV	1, 15
N-AVD[60]	Doxorrubicina (Adriamycin)	25 mg/m2	IV	1, 15
	Vinblastina	6 mg/m2	IV	1, 15
	Dacarbazina	375 mg/m2	IV	1, 15
	Nivolumab	Edad 12–17 años: 3 mg/kg (máximo, 240 mg); edad 18 años o mayor: 240 mg	IV	1, 15
COPP/ABV [14]	Ciclofosfamida	600 mg/m2	IV	0
	Vincristina (Oncovin)	1,4 mg/m2	IV	0
	Procarbazina	100 mg/m2	VO	0–6
	Prednisona	40 mg/m2	VO	0–13
	Doxorrubicina (Adriamycin)	35 mg/m2	IV	7
	Bleomicina	10 unidades/m2	IV	7
	Vinblastina	6 mg/m2	IV	7
VAMP [61]	Vinblastina	6 mg/m2	IV	1, 15
	Doxorrubicina (Adriamycin)	25 mg/m2	IV	1, 15
	Metotrexato	20 mg/m2	IV	1, 15
	Prednisona	40 mg/m2	VO	1–14
DBVE [62,63]	Doxorrubicina	25 mg/m2	IV	1, 15
	Bleomicina	10 unidades/m2	IV	1, 15
	Vincristina (Oncovin)	1,5 mg/m2	IV	1, 15
	Etopósido	100 mg/m2	IV	1–5
ABVE-PC a[19]	Doxorrubicina (Adriamycin)	30 mg/m2	IV	0, 1
	Bleomicina	10 unidades/m2	IV	0, 7
	Vincristina (Oncovin)	1,4 mg/m2(dosis máxima, 2,8 mg/m2)	IV	0, 7
	Etopósido	75 mg/m2	IV	0–4
	Prednisona	40 mg/m2	VO	0–9
	Ciclofosfamida	800 mg/m2	IV	0
Bv-AVE-PC(se suprimió la bleomicina y se añadió brentuximab vedotina al régimen ABVE-PC)[64]	Brentuximab vedotina	1,8 mg/kg	IV	1
	Vincristina	1,4 mg/m2(dosis máxima, 2,8 mg/m2	IV	8
BEACOPP [65]	Bleomicina	10 unidades/m2	IV	7
	Etopósido	200 mg/m2	IV	0–2
	Doxorrubicina (Adriamycin)	35 mg/m2	IV	0
	Ciclofosfamida	1200 mg/m2	IV	1, 8
	Vincristina (Oncovin)	2 mg/m2	IV	7
	Prednisona	40 mg/m2	VO	0–13
	Procarbazina	100 mg/m2	VO	0–6
CVP [66]	Ciclofosfamida	500 mg/m2	IV	1
	Vinblastina	6 mg/m2	IV	1, 8
	Prednisolona	40 mg/m2	VO	1–8
AV-PC [41,25]	Doxorrubicina (Adriamycin)	25 mg/m2	IV	1, 2
	Vincristina	1,4 mg/m2(dosis máxima, 2,8 mg/m2)	IV	1, 8
	Prednisona	20 mg/m2	VO	1–7
	Ciclofosfamida	600 mg/m2	IV	1, 2

Resultados de los ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio

En una serie de ensayos en América del Norte se evaluó el tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo.

Evidencia (tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo):

1. El Pediatric Oncology Group organizó 2 ensayos en los que se utilizó el tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo con ABVE [63] para pacientes en estadio temprano favorable y ABVE-PC en dosis densas combinado con 21 Gy de RTCC a pacientes en estadio avanzado desfavorable.[19]
   • Los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo (estadios l, llA, IIIA1), que recibieron tratamiento con RTCC (25,5 Gy) luego de lograr una RC al cabo de 2 ciclos de DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina y etopósido), mostraron resultados comparables a los de aquellos que no lograron RC después de 2 ciclos de DBVE que luego recibieron tratamiento con un total de 4 ciclos de DBVE y RTCC (25,5 Gy). Este abordaje dependiente de la respuesta permitió una reducción de la exposición a la quimioterapia en el 45 % de los pacientes.[63]
   • Un abordaje de tratamiento según la respuesta temprana con ABVE-PC en dosis densas permitió reducir la exposición a la quimioterapia en el 63 % de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida después de 3 ciclos de ABVE-PC.[19][Nivel de evidencia B1]
   • La tasa de SSC a 5 años fue comparable para quienes lograron una respuesta temprana rápida (86 %) y quienes tuvieron una respuesta temprana lenta (83 %) tratados con 3 y 5 ciclos de ABVE-PC, respectivamente, seguidos de 21 Gy de radiación. Los pacientes a quienes se les administró dexrazoxano sufrieron más toxicidad hematológica y pulmonar.[19]
   • Aunque el etopósido se relaciona con un aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda con anomalías en 11q23 causada por el tratamiento, el riesgo es muy bajo para aquellos tratados con ABVE o ABVE-PC sin dexrazoxano.[16,67]
2. En un estudio del COG numeroso (COG-59704) se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta, con 4 ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), seguidos de una consolidación adaptada según el sexo para pacientes de linfoma de Hodgkin infantil en estadio IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[65][Nivel de evidencia B4] Se administraron 4 ciclos adicionales de COPP/ABV (sin RTCC) a las niñas que lograron una respuesta temprana rápida. Los varones con una respuesta temprana rápida recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes tuvieron respuesta temprana lenta recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. Se intentó eliminar la RTCC en las niñas para reducir el riego de cáncer de mama. Los resultados principales son los siguientes:[65]
   • La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y la reducción de >70 % del volumen tumoral) se obtuvo en el 74 % de los pacientes después de 4 ciclos de BEACOPP.
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 94 % con una mediana de tiempo de seguimiento de 6,3 años.
   • La intensificación temprana seguida de un tratamiento menos intenso según la respuesta produce en una SSC alta.

   Sin embargo, las complicaciones infecciosas durante el tratamiento, y los riesgos a largo plazo de esterilidad y de neoplasia maligna subsiguiente hacen que este abordaje no sea un tratamiento óptimo, en particular ante la disponibilidad de estrategias más nuevas e inocuas.

3. En los últimos 20 años, un consorcio formado por el Stanford University Medical Center, el St. Jude Children's Research Hospital y el Dana-Farber Cancer Institute realizaron una serie de ensayos adaptados al riesgo. Los resultados principales son los siguientes:
   • El uso de la quimioterapia sin alquilantes en lugar de la quimioterapia con alquilantes (por ejemplo, metotrexato o etopósido) produce una SSC inferior para los pacientes con un cuadro clínico inicial desfavorable.[68,69]
   • La combinación de vinblastina, doxorrubicina, metotrexato y prednisona (VAMP) es un régimen eficaz (tasa de SSC a 10 años, 89 %) para niños y adolescentes con enfermedad de riesgo bajo (con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio temprano y linfoma de Hodgkin clásico sin síntomas B o enfermedad con masa tumoral voluminosa), cuando se combina con DB-RTCC (15–25,5 Gy), según la respuesta.[61]
   • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con pronóstico favorable tratados con 4 ciclos de quimioterapia VAMP sola que lograron una RC temprana presentaron una tasa de SSC a 5 años comparable a la de los que recibieron tratamiento con 4 ciclos de quimioterapia VAMP y 25,5 Gy de RTCC (89 vs. 88 %).[70]
4. En el ensayo del COG AHOD0031 (NCT00025259), se inscribió a 1712 pacientes en un ensayo controlado aleatorizado con el fin de evaluar la función de la respuesta temprana a la quimioterapia para adaptar el tratamiento posterior en el linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio. El linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio se definió como estadios Ann Arbor IB, IAE, IIB, IIAE, IIIA, IVA con masa tumoral voluminosa, o sin esta, y IA o IIA con masa tumoral voluminosa. Todos los pacientes recibieron 2 ciclos de ABVE-PC seguidos de una evaluación de la respuesta.[18]
   1. Quienes presentaron respuesta temprana rápida (definida por las imágenes de TC después de 2 ciclos) recibieron 2 ciclos adicionales de ABVE-PC, seguidos de evaluación de la RC.
      • Quienes presentaron respuesta temprana rápida y RC al finalizar la quimioterapia (según las imágenes de TC y resultados negativos en las exploraciones de TEP o con galio) fueron asignados al azar para recibir RTCC o ningún tratamiento adicional.
      • Quienes presentaron respuesta temprana rápida que no alcanzó la RC fueron asignados sin aleatorización a RTCC.
   2. Quienes presentaron respuesta temprana lenta fueron asignados al azar para recibir 2 ciclos adicionales de ABVE-PC con 2 ciclos de dexametasona, etopósido, cisplatino y citarabina (DECA) o sin ellos. Todos aquellos que presentaron respuesta temprana lenta fueron asignados a recibir RTCC.

   Los criterios de valoración principales para la SG y la SSC a los 4 años fueron los siguientes:

   • La respuesta temprana fue un factor pronóstico importante. La tasa de SSC general fue del 85 % y significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta temprana rápida (86,9 %) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (77,4 %).
   • La tasa de SG fue del 97,8 % y significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta temprana rápida (98,5 %) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (95,3 %).
   • Alrededor del 45 % de los pacientes presentaron respuesta temprana rápida y lograron una RC al final de la quimioterapia. En esta población, la tasa de SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en aquellos pacientes asignados al azar a RTCC (87,9 %) en comparación con quienes no la recibieron (84,3 %). La tasa de SSC a 8 años fue del 98,8% (intervalo de confianza [IC] 95 %, 96,8–99,5 %) en los pacientes que recibieron RTCC y del 98,8 % (IC 95 %, 96,9–99,6 %) para aquellos que recibieron quimioterapia sola.
   • A pesar de alcanzar una respuesta temprana rápida o RC, los pacientes en estadio I y II con adenopatía mediastínica voluminosa y anemia tuvieron una SSC significativamente mejor cuando se los asignó al azar a RTCC después de 4 ciclos de ABVE-PC.[53]
   • Alrededor del 20 % de los pacientes presentaron respuesta temprana lenta. En esta población, la tasa de SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en quienes se asignaron al azar a recibir DECA (79,3 %), en comparación con quienes no recibieron DECA (75,2 %).
   • Los resultados del estudio confirman la importancia pronóstica de la respuesta temprana a la quimioterapia, y permiten sustentar la inocuidad de evitar la TRCC a partir de una respuesta temprana rápida con RC al final de la quimioterapia.

   Un análisis de modelos de fracaso en los pacientes que recayeron durante su participación en el estudio AHOD0031 (NCT00025259) demostró que las primeras recaídas fueron más frecuentes dentro de los campos previamente irradiados y en los sitios inicialmente comprometidos, lo que incluye tanto a los sitios con enfermedad voluminosa como a los que no lo son.[50]

5. En el ensayo del COG AHOD0431 (NCT00302003) se usó una estrategia terapéutica dirigida por la respuesta en niños y adolescentes con enfermedad sin masa tumoral voluminosa en estadios I y IIA. La sensibilidad a la quimioterapia se evaluó según la respuesta a TEP con 18F-FDG después de 1 y 3 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida (AV-PC). Se administró DB-RTCC (21 Gy) solo en los pacientes que no alcanzaron una remisión completa después de la quimioterapia. El protocolo también incorporó un régimen estandarizado de rescate (ifosfamida y vinorelbina con dexametasona, etopósido, cisplatino y citarabina) para las recidivas de riesgo bajo (definidas como enfermedad sin masa tumoral voluminosa en estadio I/II, sin importar el tiempo desde la recaída) después del tratamiento con quimioterapia sola.[41]
   • A los 4 años, la tasa de SG fue del 99,6 %, con el 49,0 % en remisión después del tratamiento con quimioterapia mínima sola y el 88,8 % en remisión sin recibir dosis altas de quimioterapia ni rescate de células madre o más de 21 Gy de RTCC.[41]
   • Los factores indicativos de una SSC favorable después de un abordaje de quimioterapia limitada según la respuesta incluyeron un tipo histológico de celularidad mixta, velocidad de sedimentación de eritrocitos lenta y TEP con 18F-FDG negativa después de 1 ciclo.[41]
   • En el seguimiento ampliado de este ensayo se confirmó una tasa de recaída significativamente mayor entre los pacientes con una respuesta temprana lenta mediante TEP después de un ciclo, que se mitigó añadiendo 21 Gy de RTCC.[71][Nivel de evidencia B4]
     • En los pacientes con una respuesta temprana rápida, la tasa de SSP a 10 años fue del 96,6 % con RTCC y del 84,1 % sin RTCC (P = 0,10).
     • En los pacientes con una respuesta temprana lenta, la tasa de SSP a 10 años fue del 80,9 % con RTCC y del 64 % sin RTCC (P = 0,03).
     • Entre los 90 pacientes con una respuesta temprana rápida que no recibieron RTCC se presentaron 14 recaídas y todas incluyeron un sitio de enfermedad inicial.
     • Entre los 45 pacientes con una respuesta temprana lenta que no recibieron RTCC, 14 de las 16 recaídas se produjeron en el sitio de enfermedad inicial.
     • Este estudio de 3 años se modificó durante el segundo año. Todos los pacientes con resultados de TEP equívocos o positivos después de un ciclo se trataron con RTCC, incluso si se logró una RC después de 3 ciclos.
6. Un ensayo multicéntrico sin anonimato y de un solo grupo (NCT01920932) evaluó 2 ciclos de AEPA (brentuximab vedotina sustituida por vincristina en el régimen OEPA) y 4 ciclos de CAPDAC (brentuximab vedotina sustituida por vincristina en el régimen COPDAC) en 77 pacientes de 18 años o menos con linfoma de Hodgkin clásico en estadio IIB, IIIB o IV. La radioterapia de los ganglios residuales (25,5 Gy) se administró al final de toda la quimioterapia y solo dirigida a los sitios ganglionares que no lograron una RC en la evaluación de la respuesta temprana después de 2 ciclos de tratamiento.[59][Nivel de evidencia B4]
   • La tasa de SSC a 3 años (mediana de seguimiento, 3,4 años) fue del 97,4 %, y la tasa de SG fue del 98,7 %.
   • Los regímenes AEPA y CAPDAC fueron bien tolerados y permitieron prescindir de la radioterapia en el 35 % de los pacientes tratados.
   • Solo el 4 % de los pacientes presentó una neuropatía de grado 3.
   • En comparación con los controles históricos, los volúmenes de radiación de los ganglios residuales en los pacientes que requerían radiación eran muy pequeños, permitiendo la conservación del tejido sano circundante.
7. En el estudio del COG AHOD1331 (NCT02166463) de fase III, 587 pacientes aptos de riesgo alto se asignaron al azar a recibir ABVE-PC o Bv-AVE-PC, un régimen que incorpora brentuximab vedotina, suprime la bleomicina y reduce la vincristina a 1 dosis por curso de tratamiento (consultar Cuadro 6). Fueron aptos los pacientes de 2 a 21 años con linfoma de Hodgkin en estadio IIB con masa tumoral voluminosa, estadio IIIB y estadio IV.[64]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 42,1 meses, la tasa de SSC a 3 años fue del 92,1 % (IC 95 %, 88,4–94,7 %) en los pacientes que recibieron Bv-AVE-PC y del 82,5 % (IC 95 %, 77,4–86,5 %; P = 0,0002) en los pacientes que recibieron ABVE-PC.
   • La incidencia acumulada de recaída fue significativamente más baja en los pacientes que recibieron Bv-AVE-PC (7,5 %; IC 95 %, 4,9–10,9 %) que en aquellos que recibieron ABVE-PC (17,1%; IC 95 %, 12,9–21,8 %).
   • Se administró radioterapia en los pacientes con lesiones de respuesta lenta confirmadas mediante imágenes por TEP2 (definida como un puntaje >3 en una escala de 5) y en los pacientes con masas mediastínicas de gran tamaño. El porcentaje de pacientes que recibieron radioterapia fue similar en los dos grupos del estudio (52,7 % en el de Bv-AVE-PC y 55,7 % en el de ABVE-PC).
   • Las tasas de neutropenia febril, complicaciones por infección y neuropatía fueron similares en los dos grupos del estudio.
   • La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el brentuximab vedotina en combinación con doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida para pacientes pediátricos a partir de 2 años de edad con linfoma de Hodgkin clásico de riesgo alto no tratado previamente.
8. En el estudio de fase III S1826 (NCT03907488) se incluyeron adolescentes (edad ≥12 años) y adultos, y se evaluó el régimen AVD (doxorrubicina [Adriamycin], vinblastina y dacarbazina) con brentuximab vedotina (Bv) o nivolumab (N) (consultar el Cuadro 6). Hubo 976 pacientes aptos con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado en estadio III o estadio IV que se asignaron al azar para recibir Bv-AVD o N-AVD. Se exigió la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos a los pacientes que recibieron Bv-AVD y fue opcional para los pacientes que recibieron N-AVD. Se autorizó el uso del cardioprotector dexrazoxano a todos los pacientes, a decisión del investigador. La decisión de administrar radioterapia a los pacientes pediátricos se tomó durante la evaluación de las imágenes del final del tratamiento, luego de completar los 6 ciclos de terapia sistémica. Se utilizó AVD de base con cualquiera de los dos fármacos para reducir o evitar la radioterapia y disminuir el uso de alquilantes.[60]
   • Los pacientes de 12 a 17 años representaron alrededor del 25 % de los pacientes incluidos en el estudio.
   • De un 62 % a un 65 % de los pacientes incluidos presentaban linfoma de Hodgkin en estadio IV, y entre un 56 % y un 58 % de los pacientes presentaron síntomas B.
   • Los resultados se publicaron de forma anticipada en un análisis interino planificado porque el criterio de valoración principal de SSP superó el límite de seguimiento especificado en el protocolo.
   • La tasa de SSP a 1 año favoreció a N-AVD sobre Bv-AVD (94 % versus 86 %, respectivamente) al cabo de una mediana de seguimiento de 12,1 meses. El cociente de riesgos instantáneos (CRI) fue de 0,48 (IC 99 %, 0,27–0,87). El CRI de la cohorte de pacientes de 12 a 17 años fue igual al CRI de la población general del estudio.
   • Menos del 1 % de los pacientes en cada grupo recibió radioterapia de consolidación.
   • El uso de N-AVD se toleró bien; se presentaron tasas bajas de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario: hipotiroidismo de cualquier grado (7 %), neutropenia febril (5 %) y neuropatía periférica de grado 3 o superior (1 %).
   • Tanto N-AVD como Bv-AVD demostraron efectividad sin la radioterapia y con menos alquilantes. Sin embargo, los pacientes que recibieron N-AVD tuvieron una SSC a corto plazo superior.
   • Si bien se necesita más seguimiento, los autores indicaron que es probable que N-AVD se convierta en un nuevo tratamiento estándar para pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio avanzado.

Resultados de ensayos multicéntricos europeos

En los últimos 30 años, investigadores europeos llevaron a cabo una serie de ensayos adaptados al riesgo para evaluar tratamientos según el sexo que consisten en quimioterapia multifarmacológica con vincristina, prednisona, procarbazina y doxorrubicina (OPPA)/COPP y RTCC.

Las conclusiones principales de estos ensayos fueron las siguientes:

1. La sustitución de clormetina con ciclofosfamida en la combinación MOPP produce menor riesgo de mielodisplasia o leucemia subsiguientes.[9]
2. La omisión de procarbazina en la combinación OPPA y la sustitución de procarbazina con metotrexato en la combinación COPP (OPA/COMP) produce una SSC considerablemente inferior.[72]
3. La sustitución de procarbazina con etopósido en la combinación OPPA (OEPA) en niños varones produce una SSC comparable a la de las niñas tratadas con OPPA y se relaciona con parámetros hormonales, lo cual es indicativo de un riesgo más bajo de toxicidad gonadal.[73]
4. La omisión de la radiación en pacientes con respuesta completa a la quimioterapia OEPA o OPPA/COPP fundamentada en el riesgo y el sexo (definida como una resolución completa o elementos residuales menores en todas las regiones previamente comprometidas determinada mediante exámenes clínicos o imágenes anatómicas) da lugar a una SSC significativamente más baja en pacientes con riesgo intermedio y riesgo alto que en los pacientes irradiados (79 vs. 91 %), pero ninguna diferencia entre los pacientes no irradiados e irradiados asignados a un grupo de riesgo bajo.[22]
5. La sustitución de procarbazina con dacarbazina (OEPA-COPDAC) en los niños produce resultados comparables a los de las niñas tratadas con OPPA-COPP estándar, cuando se usa en combinación con RTCC para pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto.[20][Nivel de evidencia B4]
6. En un ensayo aleatorizado multinacional grande (EuroNet-PHL-C1) se investigó si podía omitirse la radioterapia en niños (edad <18 años) con linfoma de Hodgkin clásico en estadio intermedio y avanzado que lograron una respuesta morfológica y metabólica adecuada a la quimioterapia temprana con OEPA. En el ensayo también se estudió si la consolidación modificada con COPDAC (se sustituyó la dacarbazina por procarbazina en COPP) reducía la gonadotoxicidad.[74][Nivel de evidencia B1]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 66,5 meses, la tasa de SSC a 5 años fue del 90,1 % (IC 95 %, 87,5–92,7 %) en los pacientes que respondieron de manera adecuada a la quimioterapia temprana con OEPA seguida de COPP o COPDAC.
   • En el análisis según el tratamiento protocolizado, la tasa de SSC a 5 años fue del 89,9% (IC 95 %, 87,1–92,8 %) en los pacientes asignados al azar a recibir COPP (n = 444) versus el 86,1 % (IC 95 %, 82,9–89,4 %) en los asignados al azar a recibir COPDAC (n = 448). Se observaron resultados similares en el análisis por intención de tratar.
   • En un análisis de subgrupos (no planificado), la tasa de SSC a 5 años entre aquellos con respuesta temprana adecuada a OEPA fue del 91,9 % (IC 95 %, 88,1–95,9 %) con COPP y del 82,9 % (77,2–89,0 %) con COPDAC, pero no hubo diferencias en la supervivencia general.
   • En un análisis de semen posterior al tratamiento se incluyó a 45 hombres en el seguimiento de 40 meses. La administración de COPP fue más gonadotóxica (19 de 23 hombres eran azoospérmicos) que COPDAC (0 de 22 hombres eran azoospérmicos). En los análisis de biomarcadores en los que se incluyeron la FSH y la inhibina B también se indicó una mayor prevalencia de gonadotoxicidad tras COPP que después de COPDAC. Del mismo modo, según los análisis de biomarcadores limitados a 113 mujeres, la FSH aumentó significativamente en 55 mujeres asignadas al azar a recibir COPP, en comparación con 58 mujeres asignadas al azar a recibir COPDAC.
7. En otro ensayo EuroNet-PHL-C1 se investigó si la radioterapia se podía suprimir en pacientes con respuestas morfológicas y metabólicas adecuadas a OEPA.[75]
   • De 738 pacientes con enfermedad en estadio temprano (mediana del periodo de seguimiento, 63,3 meses), 714 pacientes se asignaron y recibieron la terapia en el grupo 1.
   • De 713 pacientes del grupo con intención de tratar, 440 tuvieron respuestas adecuadas a 2 ciclos de OEPA y no recibieron radioterapia. La tasa de SSC a 5 años fue del 86,5 % (IC 95 %, 83,3–89,8 %).
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 88,6% (IC 95 %, 84,8–92,5 %) en los 273 pacientes con respuestas adecuadas a la quimioterapia que también recibieron radioterapia.
   • Los hallazgos del estudio indican que la radioterapia se puede omitir en los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio temprano que han presentado una respuesta adecuada a la quimioterapia OEPA.

Estrategias de tratamiento adaptado al riesgo aceptadas

Los ensayos actuales para el linfoma de Hodgkin infantil utilizan un abordaje de tratamiento adaptado al riesgo, según la respuesta, en el que se ajusta la duración e intensidad de la quimioterapia y la dosis de radiación en función de los factores relacionados con la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia de acuerdo con lo determinado en imágenes funcionales. Además, en la planificación del tratamiento se considera también la vulnerabilidad fundamentada en la edad y el sexo.

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo bajo

En el Cuadro 7 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo.

Cuadro 7. Abordajes de tratamiento para pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo

Quimioterapia (número de ciclos)a	Radiación (Gy)	Estadio	Número de pacientes	Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)	Supervivencia (número de años de seguimiento)
EC = estadio clínico; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde.
a Para obtener información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6.
b Incluso pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
c Sin linfadenopatía mediastínica voluminosa (definida como un tercio o más de la relación intratorácica medida en una radiografía posteroanterior de tórax en posición vertical) o linfadenopatía periférica (definida como 6 cm o más), ni síntomas B.
d Sin características adversas, lo que se define como una o más de las siguientes características: adenopatía hiliar, compromiso de más de 4 regiones ganglionares; tumor mediastínico con diámetro igual o mayor a un tercio del diámetro del tórax, y un ganglio o un conglomerado ganglionar con un diámetro mayor a 10 cm.
e Resultados de unanálisis según tratamiento.
VAMP (4)b[61]	RTCC (15–25,5)	EC I/IIc	110	89 % (10)	96 % (10)
VAMP (4)b[70]	RTCC (25,5)	EC I/IIc	41	88 % (5)	100 % (5)
	Ninguno		47	89 % (5)
COPP/ABV (4)[14,21]	RTCC (21)	EC IA/B, IIAd	94	100 % (10)e	97 % (10)e
	Ninguno		113	89 % (10)e	96 % (10)e
OEPA/OPPA (2)[22]	RTCC (20–35)	I, IIA	281	94 % (5)	NC
	Ninguno		113	97 % (5)
ABVD[76]	RTCC (21–35)	I–IV	209	85 % (5)	97 % (5)
ABVE (2-4)b[63]	RTCC (25,5)	IA, IIA, IIIA1, sin masa tumoral voluminosa	51	91 % (6)	98 % (6)
AV-PC[41]	Ninguno	IA, IIA, sin masa tumoral voluminosa	278	79,9 % (4)	99,6 % (4)
	RTCC fundamentada en la respuesta (21)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo intermedio

En el Cuadro 8 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio.

Cuadro 8. Abordajes de tratamiento para pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio

Quimioterapia (número de ciclos)a	Radiación (Gy)	Estadio	Número de pacientes	Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)	Supervivencia (número de años de seguimiento)
RC = respuesta completa; EC = estadio clínico; E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
a Para obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6.
b Con características adversas de la enfermedad, definidas como una o más de las siguientes: adenopatía hiliar, compromiso de más de 4 regiones ganglionares; tumor mediastínico de diámetro igual a o mayor a un tercio del diámetro del tórax, y ganglio o conglomerado ganglionar de más de 10 cm.
c Resultados de unanálisis según tratamiento.
COPP/ABV (6)[21]	RTCC (21)	EC I/IIb, EC IIB, EC III	103	84 % (10)c	100 % (3)
	Ninguno		122	78 % (10)c
OEPA/OPPA (2) y COPP (2)[22]	RTCC (20–35)	IIE A, IIB, IIIA	212	92 % (5)	NC
OEPA/OPPA (2) y COPDAC (2)[20]	RTCC (20–35)	IE, IIB, IIE A, IIIA	139	88,3 % (5)	98,5 % (5)
ABVE-PC (3–5)[19]	RTCC (21)	IIA/IIIA, en caso de enfermedad con masa tumoral voluminosa	53	84 % (5)	95 % (5)
ABVE-PC: RTR/RC[18]	RTCC (21)	IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa	380	87,9 % (4)	98,8 % (4)
ABVE-PC: RTR/RC[18]	Ninguno	IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa	382	84,3 % (4)	98,8 % (4)
ABVE-PC: RTL: y DECA[18]	RTCC (21)	IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa	153	79,3 % (4)	96,5 % (4)
ABVE-PC: RTL: -DECA[18]	RTCC (21)		151	75,2 % (4)	94,3 % (4)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo alto

En el Cuadro 9 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo alto.

Cuadro 9. Abordajes de tratamiento para pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo alto

Quimioterapia (número de ciclos)a	Radiación (Gy)	Estadio	Número de pacientes	Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)	Supervivencia (número de años de seguimiento)
E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; RTSC = radioterapia dirigida al sitio comprometido; NC = no corresponde; SSP = supervivencia sin progresión; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
a Para obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6.
b Los resultados incluyen todas las categorías de tratamiento.
OEPA/OPPA (2) y COPP (4)[22]	RTCC (20–35)	IIE B, IIIE A/B, IIIB, IVA/B	265	91 % (5)	NC
OEPA/OPPA (2) y COPDAC (4)[20]	RTCC (20–35)	IIE B, IIIE A/B, IIIB, IVA/B	239	86,9 % (5)	94,9 % (5)
ABVE-PC (3-5)[19,77]	RTCC (21)	IIB, IIIB, IV	163	85 % (5)	95 % (5)
BEACOPP (4); COPP/ABV (4) (RTR; niñas)[65]	Ninguno	IIB, IIIB, IV	38	94 % (5)b	97 % (5)b
BEACOPP (4); ABVD (2) (RTR; niños)[65]	RTCC (21)	IIB, IIIB, IV	34
BEACOPP (8) (RTL)[65]	RTCC (21)	IIB, IIIB, IV	25
AEPA (2); CAPDAC (4)[59]	Tejido ganglionar residual individual (25,5)	IIB, IIIB, IV	77	97,4% (3)	98,7% (3)
Bv-AVE-PC (5)[64]	RTSC	IIB + masa tumoral voluminosa, IIIB, IV	587	92,1 % (3)	99,3 % (3)
N-AVD (6)[60]	Ninguno	III, IV	489 en total (120, edad 12–17 años)	SSP: 94 % (1)	99 % (1)

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

En el Cuadro 10 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, algunos de los cuales consisten en una cirugía sola para la enfermedad completamente resecada y ciclos limitados de quimioterapia con DB-RTCC o sin esta. Dado lo relativamente poco común que resulta este subtipo, la mayoría de los ensayos clínicos se ven limitados por cohortes pequeñas y asignación al tratamiento sin aleatorización.

Cuadro 10. Abordajes de tratamiento para los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Quimioterapia (número de ciclos)a	Radiación (Gy)	Número de pacientes	Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)	Supervivencia (número de años de seguimiento)
RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde.
a Para obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6.
b La asignación a recibir radioterapia o a no recibirla se hizo a partir de la respuesta al tratamiento. Estos fueron los resultados del grupo de pacientes de pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular y de tipo histológico de celularidad mixta.
c La asignación se hizo a partir de la respuesta clínica.
d Extirpación quirúrgica de ganglio linfático único.
e Extirpación de todos los ganglios linfáticos comprometidos.
COPP/ABV (4)b[21]	Ninguno	52	96 % (10)	NC
	RTCC (21)	35	96 % (10)
CVP (3)[66]	Ninguno	55	74 % (5)	100 % (5)
DBVE (2–4)c[63]	Ninguno	26	94 % (8)	100 % (8)
	RTCC (25,5)
VAMP (4)c[70]	Ninguno	26	89,4 % (5)	NC
	RTCC (25)	6	85,7 % (5)	NC
VAMP (4)[61]	RTCC (15–25,5)	33	100 % (10)	100 % (10)
Ningunod[25]	Ningunod	52	77 % (5)	100 % (5)
AV-PC[25]	Ninguno	124	85,5 % (5)	100 % (5)
	RTCC (21)	11
Ningunoe[26]	Ninguno	51	67 % (2)	100 % (2)

Tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin

El abordaje terapéutico de los adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin depende de los patrones de derivación comunitarios y las restricciones etarias en los centros oncológicos pediátricos. El abordaje óptimo es debatible.

En los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o riesgo alto, el estándar de atención en prácticas oncológicas para adultos, por lo general, comprende al menos 6 ciclos de quimioterapia ABVD para administrar una dosis acumulada de antraciclinas de 300 mg/m².[78,79] Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma de Hodgkin. En los estudios sobre efectos tardíos en la salud de sobrevivientes de cáncer infantil, se observó que el riesgo de miocardiopatía por antraciclinas aumentó de manera exponencial después de la exposición a dosis acumuladas de antraciclinas de 300 mg/m².[80,81] La necesidad posterior de radiación mediastínica aumenta aún más el riesgo de una variedad de complicaciones cardíacas tardías.[82] Con la finalidad de optimizar el control de la enfermedad y preservar tanto el funcionamiento cardíaco como gonadal, los regímenes pediátricos para la enfermedad de riesgo bajo se caracterizan con mayor frecuencia por un número restringido de ciclos de combinaciones derivadas de ABVD, mientras que los alquilantes y el etopósido se integran en regímenes que contienen antraciclinas para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio y riesgo alto.

No se han notificado estudios prospectivos de eficacia o toxicidad en adolescentes o adultos jóvenes tratados con regímenes pediátricos o regímenes para adultos; sin embargo, se han realizado algunos análisis secundarios.[83]

1. En una revisión retrospectiva, se documentaron los desenlaces de pacientes de 17 a 22 años tratados en los ensayos del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E2496 (NCT00003389) o el ensayo Stanford V versus el ensayo del COG AHOD0031 (NCT00025259).[84][Nivel de evidencia C2]
   • Las tasas de supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) a 5 años fueron del 68 % para los pacientes en el ensayo del ECOG y del 81 % para los pacientes en el ensayo del COG, con tasas de SG del 89 % y el 97 %, respectivamente.
   • Las limitaciones de este estudio incluyen diferencias entre las poblaciones participantes. Más adolescentes y adultos jóvenes, de 17 a 22 años, en el estudio E2496 tenían enfermedad en estadios III o IV, y síntomas B, mientras que más adolescentes y adultos jóvenes, de 17 a 22 años, en el estudio AHOD0031 tenían enfermedad con masa tumoral voluminosa y recibieron radiación (pero en dosis menores a las del estudio E2496). Se abordaron algunas de estas diferencias en un análisis del índice de propensión que confirmó una SSF, para adolescentes y adultos jóvenes, en el ensayo E2496 menor que la del ensayo AHOD0031. El estudio tampoco fue un ensayo prospectivo aleatorizado.
2. Se publicó una revisión integral de las diferencias del desenlace en pacientes adolescentes y adultos jóvenes tratados en ensayos pediátricos versus ensayos para adultos.[85] En un análisis retrospectivo, los adolescentes (edad ≥15 años) que recibieron tratamientos en ensayos de linfoma de Hodgkin del Children's Oncology Group adaptados al riesgo y a la respuesta tuvieron tasas más precarias de SSC y SG que los niños (edad <15 años). Estos ensayos incluyeron el AHOD0431 (NCT00302003) para pacientes de riesgo bajo, el AHOD0031 [NCT00025259] para pacientes de riesgo intermedio y el AHOD0831 (NCT01026220) para pacientes de riesgo alto.[86]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,4 años, las tasas no ajustadas de SSC a 5 años fueron del 80 % para los pacientes de más edad y del 86 % para los más jóvenes (CRI, 1,38).
   • Las tasas no ajustadas de SG a 5 años fueron del 96 % para los pacientes de más edad y del 99% para los más jóvenes (CRI, 2,50). En la modelización multivariable, los pacientes de más edad tenían más probabilidades de morir que los más jóvenes (CRI, 3,08).
   • Los resultados variaron en función de las características histológicas en los pacientes de más edad. Los pacientes de mayor edad con características histológicas de celularidad no mixta experimentaron un riesgo significativamente mayor de padecer algún evento, en comparación con los pacientes más jóvenes con las mismas características histológicas (CRI, 1,32). Los pacientes de mayor edad con celularidad mixta presentaron tasas de SSC a 5 años no ajustadas significativamente peores (77 %) que los pacientes más jóvenes (94 %) (CRI, 2,93 no ajustado). Este resultado siguió siendo significativo tras la modelización multivariable (CRI, 3,72).

Variables importantes, pero que aún no se han estudiado lo suficiente, complican el abordaje óptimo para adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. Factores como las características biológicas tumorales, el control de la enfermedad, las necesidades de atención médica de apoyo y la toxicidad a largo plazo en adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin requieren más investigación.

Se debe considerar la participación en un ensayo clínico de los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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Tratamiento del linfoma de Hodgkin recidivante o resistente al tratamiento primario en niños y adolescentes

Dado que los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin presentan excelentes respuestas al tratamiento de primera línea, el tratamiento de segunda línea (de rescate) solo se ha evaluado de forma limitada. Debido al relativamente pequeño número de pacientes en los que fracasa el tratamiento primario, falta una estrategia uniforme de tratamiento de segunda línea para esta población de pacientes.[1]

Los factores pronósticos adversos después de una recaída son los siguientes:[2][Nivel de evidencia C1]

• Presencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna) y enfermedad extraganglionar.[3]
• Recaída temprana (3 a 12 meses después de terminar el tratamiento).[4,5]
• Respuesta inadecuada al tratamiento inicial de segunda línea.[5]

Los niños con recidivas localizadas favorables (≥12 meses después de terminar el tratamiento), cuyo tratamiento original incluyó ciclos reducidos de quimioterapia sola adaptada al riesgo o quimioterapia con dosis bajas de radioterapia de volumen pequeño (terapia de consolidación), tienen una probabilidad alta de lograr una supervivencia a largo plazo después del tratamiento con quimioterapia convencional más intensiva.[6,7]

Las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento o recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia y terapia dirigida.
2. Terapia con inhibidores de puntos de control.
3. Quimioterapia seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas autógeno.
4. Quimioterapia seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.
5. Radioterapia dirigida al sitio comprometido.

Quimioterapia y terapia dirigida

La quimioterapia es el tratamiento de segunda línea recomendado. La elección de fármacos específicos, la intensidad de la dosis y número de ciclos se determina a partir del tratamiento inicial, las características de la enfermedad en el momento de la progresión o recaída, y la respuesta al tratamiento de segunda línea.

Los fármacos usados solos o en regímenes combinados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil resistente o recidivante son los siguientes:

• ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[8]
• Ifosfamida y vinorelbina, con bortezomib o sin este.[9][Nivel de evidencia B4]; [10][Nivel de evidencia C3]
• Ifosfamida, gemcitabina y vinorelbina.[11][Nivel de evidencia C1]
• Vinorelbina y gemcitabina.[12]; [13][Nivel de evidencia C2]
• Vinorelbina, gemcitabina y dexametasona.[14][Nivel de evidencia C1]
• EPIC (etopósido, prednisolona, ifosfamida y cisplatino).[15]
• APE (citarabina, cisplatino y etopósido).[16]
• MIED (dosis altas de metotrexato, ifosfamida, etopósido y dexametasona).[17]
• ESHAP (etopósido, metilprednisolona, altas dosis de citarabina y cisplatino).[18]
• DHAP (dexametasona, altas dosis de citarabina y cisplatino).[19]
• Rituximab (para pacientes con enfermedad positiva para CD20) solo o combinado con quimioterapia de segunda línea.[20]
• Este fármaco se ha evaluado en adultos con linfoma de Hodgkin. Las indicaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la administración de brentuximab vedotina en pacientes adultos son las siguientes: 1) linfoma de Hodgkin clásico tras el fracaso de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno o el fracaso de por lo menos 2 regímenes previos de quimioterapia multifarmacológica en pacientes que no son aptos para un TCMH autógeno; y 2) linfoma de Hodgkin clásico con riesgo alto de recaída o progresión, como consolidación posterior a un TCMH autógeno. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en Tratamiento del linfoma de Hodgkin.
  1. En un estudio de fase I de adultos con linfomas positivos para CD30, se identificó una dosis de fase II recomendada de 1,8 mg/kg en un esquema administrado cada 3 semanas y se observó una tasa de respuesta objetiva del 50 % (6 de 12 pacientes) con la dosis recomendada.[21][Nivel de evidencia B4]
  2. Un ensayo de fase II en 102 adultos con linfoma de Hodgkin que tuvieron recaída después de TCMH autógeno reveló lo siguiente:[22,23,24,25]
     • Se observó una tasa de remisión completa del 34 % y una tasa de remisión parcial del 40 %.[22,23,24]
     • Los pacientes que alcanzaron remisión completa (n = 34) presentaron una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años del 58 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 3 años del 73 %; solo 6 de 34 pacientes se sometieron después a un TCMH alogénico durante la remisión.
     • Luego de más seguimiento, se demostró una tasa de SG a 5 años del 41 % y una tasa de SSP del 22 %. Sin embargo, los pacientes que alcanzaron una remisión completa (38 %) presentaron una tasa de SG a 5 años del 64 % y una tasa de SSP del 52 %.[25][Nivel de evidencia B4]
  3. El número de pacientes pediátricos tratados con brentuximab vedotina no es suficiente para determinar si responden de modo diferente a los pacientes adultos. La eliminación y el volumen de brentuximab vedotina se correlacionan en forma marcada con el peso (P < 0,001), y el área bajo la curva y la concentración máxima son más bajas en niños que las informadas en los estudios de adultos en los que se usan dosis semanales.[26]
  4. En el estudio de fase I/II del Children's Oncology Group AHOD1221 (NCT01780662) se investigó el tratamiento con brentuximab vedotina y gemcitabina en 46 niños y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento primario o con recaída temprana.[27]
     • La dosis de fase II recomendada de brentuximab vedotina fue 1,8 mg/kg.
     • En el transcurso de los primeros 4 ciclos, 24 de 42 pacientes (57 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 41–72 %) tratados con este nivel posológico experimentaron una respuesta completa. Al cabo de 4 ciclos, 4 de 13 pacientes (31 %) con respuesta parcial o enfermedad estable obtuvieron puntajes Deauville de 3 o menos en todas las lesiones indicadoras. Según criterios modernos de respuesta, estas también son respuestas completas, lo cual aumenta la tasa de respuesta completa a 28 de 42 pacientes (67 %; IC 95 %, 51–80 %).
     • Al comparar estos regímenes con otros de segunda línea alternados, el uso de brentuximab vedotina con gemcitabina ofrece la ventaja de evitar el uso de fármacos, como antraciclinas, alquilantes o epipodofilotoxinas, que producen secuelas tardías asociadas al tratamiento.
  5. En varios estudios retrospectivos pequeños se han evaluado los desenlaces de pacientes pediátricos y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento o en recaída tratados con brentuximab vedotina y bendamustina. Los resultados globales demuestran la tolerabilidad, la respuesta y el potencial de esta combinación como tratamiento puente para el TCMH.[28,29][Nivel de evidencia C1]
     1. En un estudio se evaluaron los desenlaces de 32 pacientes (mediana de edad, 16 años) que recibieron hasta 6 ciclos de tratamiento con brentuximab vedotina (1,8 mg/kg) el día 1 y bendamustina (90–120 mg/m²) los días 2 y 3.[28]
        • Al final del tratamiento, la tasa de respuesta general fue del 81 %.
        • La tasa de SG a 3 años fue del 78,1 %, y la tasa de SSP a 3 años fue del 67 %.
     2. En un estudio multicéntrico de 4 centros académicos se evaluó a 29 pacientes (mediana de edad, 16 años) que recibieron una mediana de 3 ciclos de brentuximab vedotina (1,8 mg/kg) el día 1 y bendamustina (90 mg/m²) los días 1 y 2 de ciclos de 3 semanas.[29]
        • Se logró una respuesta metabólica completa en 19 pacientes (66 %), y una respuesta objetiva en 23 pacientes (79 %).
        • La tasa de supervivencia sin complicaciones a 3 años tras el tratamiento fue del 65 %, y la tasa de SG fue del 89 %.

  En ensayos clínicos en curso se procura determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina con quimioterapia.

Terapia con inhibidores de puntos de control

Los tratamientos que bloquean la interacción entre la proteína de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos han exhibido grados altos de actividad en adultos con linfoma de Hodgkin.

Evidencia (nivolumab):

1. El anticuerpo anti–PD-1 nivolumab indujo respuestas objetivas en 20 de 23 pacientes adultos (87 %) de linfoma de Hodgkin en recaída.[30]
2. En un estudio de fase I/II de nivolumab en niños con neoplasias malignas resistentes al tratamiento, se encontró que la monoterapia de nivolumab se toleraba bien y exhibía actividad antitumoral.[31][Nivel de evidencia C3]
   • Entre 10 niños con linfoma de Hodgkin, hubo 1 respuesta completa, 2 respuestas parciales y 5 casos de enfermedad estable.
3. En un estudio de fase II, pacientes pediátricos y adultos jóvenes (el 70 % eran menores de 18 años) con linfoma de Hodgkin en recaída o resistente al tratamiento se trataron con nivolumab y brentuximab vedotina.[32]
   • Al cabo de 4 ciclos de inducción con nivolumab y brentuximab vedotina, el 59 % de los pacientes (23 de 43) alcanzaron una respuesta metabólica completa.
   • Los pacientes sin una respuesta metabólica completa también recibieron terapia de intensificación con brentuximab vedotina y bendamustina antes de someterse a un TCMH autógeno. Después de la terapia de intensificación y antes de la de consolidación, el 94 % de los pacientes alcanzó una respuesta metabólica completa.

La FDA aprobó el nivolumab para usarlo en pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico que han tenido una recaída o progresión después de recibir un TCMH autógeno y brentuximab vedotina o 3 o más cursos de tratamiento sistémico que incluyó un TCMH autógeno.[30,33]

Evidencia (pembrolizumab):

1. El anticuerpo anti–PD-1, pembrolizumab produjo una tasa de respuesta objetiva del 65 % en 31 pacientes de linfoma de Hodgkin con tratamiento previo intenso, que recayeron después de recibir brentuximab vedotina.[34] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en Tratamiento del linfoma de Hodgkin.
2. En un estudio de fase II de 210 pacientes adultos (mediana de edad, 35 años; intervalo, 18–76 años) con linfoma de Hodgkin clásico resistente al tratamiento o con recaída que recibieron tratamiento con pembrolizumab se notificaron los siguientes resultados:[35][Nivel de evidencia C3]
   • Una tasa de respuesta general del 69 % (IC 95 %, 62,3–75,2 %) y una tasa de respuesta completa del 22,4 % (IC 95 %, 6,9–28,6 %).
3. En un estudio de fase I/II multicéntrico, no aleatorizado, sin anonimato y de un solo grupo, 15 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin en recaída o resistente al tratamiento se trataron con pembrolizumab con una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas.[36][Nivel de evidencia C1]
   • Dos pacientes lograron respuestas completas y 7 lograron respuestas parciales, para una tasa de respuesta objetiva general del 60 % (IC 95 %, 32,2–83,7 %).
   • Se documentaron efectos adversos en el 97 % de los 154 pacientes inscritos en el estudio; la mayoría eran efectos tóxicos de grado 1 a 2.
   • Los efectos de grado 3 a 5, observados en el 45 % de los casos, consistieron principalmente en anemia y linfopenia.
   • Las interrupciones del tratamiento fueron causadas con mayor frecuencia por transaminitis, hipertensión, derrame pleural y neumonitis.
   • Dos muertes se atribuyeron a la administración del fármaco (una por edema pulmonar y otra por derrame pleural y neumonitis).

La FDA aprobó el pembrolizumab para usarlo en casos de enfermedad resistente al tratamiento o en recaída después de 3 o más líneas de tratamiento.

En ensayos clínicos en curso se procura determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina y nivolumab con quimioterapia en pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin o se comparan estos tratamientos.

Quimioterapia seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas autógeno

La quimioterapia mielosupresora con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno es el abordaje recomendado para pacientes que durante el tratamiento presentan enfermedad resistente al tratamiento o su enfermedad recae dentro del año posterior al tratamiento.[8,37,38,39]; [40,41][Nivel de evidencia C1] Este abordaje también se recomienda para los pacientes que presentan una recidiva con enfermedad diseminada después del primer año de tratamiento o quienes presentan una enfermedad recidivante después de un tratamiento inicial que incluyó quimioterapia multifarmacológica intensiva (alquilantes y antraciclinas) y radioterapia.

• El TCMH autógeno se ha preferido para los pacientes con linfoma de Hodgkin que recae debido a que tradicionalmente la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) ha sido alta en el trasplante alogénico.[42] Después del TCMH autógeno, la tasa de supervivencia proyectada oscila entre el 45 % y el 70 % y la tasa de SSP entre el 30 % y el 89 %.[24,40,43,44]; [45,46][Nivel de evidencia C1]
• En un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo para pacientes adultos con riesgo alto de recaída o progresión, se demostró la mejora de la SSP al usar brentuximab vedotina durante 1 año después de un TCMH autógeno como terapia de mantenimiento.[47]
• Se evaluó el uso del brentuximab vedotina como tratamiento de consolidación (después de un TCMH autógeno) en 67 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin en recaída o resistente al tratamiento. La mediana de seguimiento fue de 37 meses, y la tasa de SSP a 3 años fue del 85 %. Alrededor del 69 % de estos pacientes (46 de 67) recibieron brentuximab vedotina en algún momento durante el tratamiento de rescate previo al TCMH, bien como terapia inicial o como terapia de reinducción.[48]
• Un estudio multicéntrico de fase I/II, sin anonimato, con aumento gradual de la dosis, evaluó la seguridad, la dosis máxima tolerada y el comportamiento farmacocinético de brentuximab vedotina e identificó una dosis recomendada de fase II en 36 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico recidivante o resistente al tratamiento (n = 19) y linfoma anaplásico de células grandes (n = 17). La toxicidad fue razonable (el 33 % de los pacientes presentaron neuropatía periférica transitoria de escasa gravedad), no se alcanzó la dosis máxima tolerada y el comportamiento farmacocinético en pediatría fue similar al de los adultos. La dosis de fase II recomendada de brentuximab vedotina fue de 1,8 mg/m.², en el grupo de la fase II se administró hasta un máximo de 16 ciclos (mediana, 10 ciclos). Entre los participantes con linfoma de Hodgkin del grupo de fase II, el 47 % de los pacientes lograron una respuesta general (el 33 % respuesta completa, el 13 % respuesta parcial), lo que brindó un puente hacia el TCMH para algunos pacientes.[49][Nivel de evidencia C1]
• El método más comúnmente utilizado para un trasplante de células madre periféricas es el régimen BEAM (carmustina [BCNU], etopósido, citarabina y melfalán) o el régimen CBV (ciclofosfamida, carmustina y etopósido).[38,43,44,46]; [40,41][Nivel de evidencia C1] La carmustina a veces provoca toxicidad pulmonar importante.[46]
• Se han utilizado otros regímenes preparatorios sin carmustina, incluso dosis altas de busulfano, etopósido y ciclofosfamida, [50] y lomustina, citarabina, ciclofosfamida y etopósido (LACE).[51][Nivel de evidencia C1]

Entre las características pronósticas de un desenlace adverso después de un TCMH autógeno, se incluye la enfermedad extraganglionar al momento de la recaída, masa mediastínica voluminosa al momento del trasplante, estadio avanzado al momento de la recaída, enfermedad con resistencia primaria al tratamiento, respuesta deficiente a la quimioterapia y una tomografía con emisión de positrones con resultado positivo antes del TCMH autógeno.[2,43,44,46,52,53]

Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar Trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas en pediatría y Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría.

Quimioterapia seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico

Para los pacientes que no mejoran tras el TCMH autógeno y los pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia, se ha utilizado el TCMH alogénico con resultados alentadores.[15,42,54] En las investigaciones sobre trasplante alogénico de intensidad reducida para el que generalmente se usa fludarabina o dosis bajas de irradiación corporal total para proporcionar una inmunodepresión no tóxica, se demostraron tasas aceptables de MRT.[55,56,57,58]

Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pediatría y Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría.

Radioterapia dirigida al sitio comprometido

La radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC) en sitios de enfermedad recidivante tal vez mejore el control local si estos sitios no se irradiaron previamente. Por lo general, la RTSC se administra después de dosis altas de quimioterapia y rescate de células madre.[59] Para los pacientes que no responden a la terapia de rescate, es posible que la RTSC sea una consideración apropiada antes de un TCMH.[60,61] La RTSC consolidada es especialmente apropiada en las siguientes situaciones:[1]

• Pacientes de riesgo bajo cuya tomografía por emisión de positrones (TEP) es negativa tras la quimioterapia de rescate de dosis estándar.
• Pacientes con riesgo estándar o riesgo alto seleccionados que son tratados con quimioterapia de alta dosis y TCMH.

Tasas de respuesta del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento

Las tasas de rescate para pacientes de linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento son precarias, incluso con un TCMH autógeno y radiación. Sin embargo, se notificó que la intensificación del tratamiento seguida de consolidación con TCMH proporcionó supervivencia a largo plazo en algunos estudios.

Evidencia (respuesta al tratamiento de linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento):

1. En una serie grande de un linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento se logró una tasa de SG a 5 años con terapia intensiva de segunda línea (dosis altas de quimiorradioterapia) y TCMH autógeno en el 49 % de los pacientes.[62]
2. En un estudio de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), pacientes de linfoma de Hodgkin primario resistente al tratamiento (enfermedad progresiva durante el tratamiento o recaída dentro de los 3 meses de su finalización) tuvieron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 10 años y de SG del 41 % y 51 %, respectivamente.[4]
3. En un estudio de 53 pacientes adolescentes como los participantes del estudio GPOH, se obtuvieron resultados similares para la SSC y la SG.[63] La quimiosensibilidad a las dosis estándar de quimioterapia de segunda línea pronosticó una mejor supervivencia (tasa de SG, 66 %), pero los tumores que continuaron siendo poco receptivos a la quimioterapia tuvieron un desempeño precario (tasa de SG, 17 %)[64]
4. Otro grupo notificó una tasa de SSP del 80 % tras el TCMH para los pacientes quimiosensibles, en comparación con el 0 % de los pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia.[40]

Segunda recaída luego del tratamiento inicial con trasplante de células madre hematopoyéticas autógeno

En un estudio de fase II, los pacientes (mediana de edad 26,5 años) que presentaron recaída o enfermedad resistente al tratamiento luego de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno recibieron brentuximab vedotina, con una tasa de respuesta objetiva del 73 % y una tasa de remisión completa del 34 %. Los pacientes que alcanzaron una remisión completa (n = 34) presentaron una tasa de SG a 3 años del 58 % y una tasa de SSP a 3 años del 73 %. Solo 6 de los 34 pacientes se sometieron a un TCMH alogénico durante la remisión.[24][Nivel de evidencia B4]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos de terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD30

Se publicaron datos preliminares sobre las células T CAR dirigidas a CD30. En un ensayo de fase I/II en 41 adultos con linfoma de Hodgkin con recaídas múltiples o resistente al tratamiento, se administraron células T con CAR dirigido a CD30 después de la linforreducción con bendamustina sola, bendamustina y fludarabina, o ciclofosfamida y fludarabina.[65] Los pacientes tratados habían recibido una mediana de 7 líneas de tratamiento previas, incluso brentuximab, inhibidores de puntos de control y TCMH autógeno y alogénico. La tasa de respuesta general fue del 72 % para los 32 pacientes con enfermedad activa que se sometieron a linforreducción con fludarabina. En todos los pacientes evaluables, la tasa de SSF a 1 año fue del 36 % y la tasa de SG fue del 94 %. Se toleró bien la terapia de células T con CAR dirigido a CD30.

La información en inglés sobre varios ensayos clínicos con terapia de células T con CAR anti-CD30 para los pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída se encuentra en el portal de Internet de ClinicalTrials.gov. A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional que en la actualidad recibe inscripciones de pacientes menores de 18 años:

• RELY-30 (NCT02917083) (CD30 CAR T Cells With or Without Cyclophosphamide and Fludarabine in Treating Participants With Relapsed or Refractory CD30-Positive Lymphoma): en este estudio de fase I, los pacientes de 12 años o mayores con linfoma de Hodgkin resistente o en recaída recibirán terapia de células T con CAR dirigido a CD30 después de la quimioterapia o un trasplante autógeno.

Otros ensayos clínicos

A continuación, se presenta un ejemplo de otro ensayo clínico nacional o institucional en curso:

Los anticuerpos anti–PD-1 que se estudian para usarlos en niños con linfoma de Hodgkin incluyen los siguientes:

• Pembrolizumab (NCT02332668).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Efectos tardíos del tratamiento del linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes

Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en la niñez y adolescencia tienen riesgo de presentar numerosas complicaciones tardías del tratamiento relacionadas con la radiación, la exposición específica a la quimioterapia y la estadificación quirúrgica.[1,2] Los efectos adversos del tratamiento comprometen las siguientes partes y funciones del cuerpo:

• Sistema reproductor (toxicidad gonadal masculina y toxicidad gonadal femenina).
• Sistema endocrino (anomalías tiroideas).
• Sistema cardiovascular.
• Riesgo de neoplasias benignas o malignas posteriores.
• Boca y dientes.
• Funcionamiento pulmonar.
• Crecimiento y desarrollo osteomuscular.
• Sistema inmunitario.

En los últimos 30 a 40 años, el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil cambió extraordinariamente a fin de limitar la exposición a radiación y quimioterapéuticos, como antraciclinas, alquilantes y bleomicina. Cuando se aconseja a pacientes individuales acerca del riesgo de complicaciones específicas del tratamiento, se debe considerar la época del tratamiento.

En este sentido, los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) determinaron la incidencia de problemas de salud graves entre 2996 sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin infantil (media de edad, 35,8 años), compararon los resultados según la época y las estrategias de tratamiento, y estimaron los riesgos relacionados con el tratamiento contemporáneo.[3]

• La incidencia acumulada de cualquier afección de grado 3 a 5 hasta los 35 años fue del 31,4 %. Las mujeres tenían el doble de probabilidades que los hombres de presentar estas afecciones (cociente de riesgos instantáneos, 2,1).
• El riesgo específico por década de presentar afecciones de grado 3 a 5 se redujo en un 20 % desde la década de 1970 hasta la de 1990 (P para la tendencia = 0,002).
• En comparación con los sobrevivientes tratados con radioterapia torácica de 35 Gy o más en combinación con una antraciclina o un alquilante, los pacientes que recibieron regímenes contemporáneos para la enfermedad de riesgo bajo o intermedio tuvieron una reducción estimada del 40 % en el riesgo de afecciones de grado 3 a 5 (CRI, 0,6).
• El riesgo de afecciones de grado 3 a 5 en los sobrevivientes que presentaron una recidiva o se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) fue bastante elevado y similar al de los sobrevivientes tratados con dosis altas de radioterapia de campo extendido.

En el Cuadro 11 se resumen los efectos tardíos para la salud observados en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, luego, se presenta una explicación limitada de los efectos tardíos comunes. Para obtener un examen detallado de los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Cuadro 11. Complicaciones del tratamiento observadas en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin

Efectos en la salud	Tratamiento predisponente	Manifestaciones clínicas
Salud reproductiva	Quimioterapia con alquilantes	Hipogonadismo
	Irradiación gonadal	Esterilidad
Salud tiroidea	Radiación que afecta la glándula tiroidea	Hipotiroidismo
		Hipertiroidismo
		Nódulos tiroideos
Salud cardiovascular	Radiación que afecta las estructuras cardiovasculares	Disfunción ventricular izquierda subclínica
		Cardiomiopatía
		Pericarditis
		Disfunción de las válvulas cardíacas
		Trastorno de conducción
		Vasculopatía coronaria, carotídea y subclavia
		Infarto del miocardio
		Accidente cerebrovascular
	Quimioterapia con antraciclinas	Disfunción ventricular izquierda subclínica
		Cardiomiopatía
		Insuficiencia cardíaca congestiva
Neoplasias o enfermedad subsiguientes	Quimioterapia con alquilantes	Mielodisplasia o leucemia mieloide aguda
	Epipodofilotoxinas	Mielodisplasia o leucemia mieloide aguda
	Radiación	Neoplasias sólidas benignas y malignas
	Quimioterapia con antraciclinas	Cáncer de mama
Salud oral o dental	Cualquier tipo de quimioterapia administrada a pacientes que no alcanzaron su dentición permanente	Desarrollo dental defectuoso (agenesia de diente o raíz, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalte)
	Radiación que afecta la cavidad oral y las glándulas salivales	Disfunción de las glándulas salivales
		Xerostomía
		Caries dental acelerada
		Periodontopatía
Salud pulmonar	Radiación que afecta los pulmones	Disfunción pulmonar subclínica
	Bleomicina	Fibrosis pulmonar
Salud osteomuscular	Radiación dirigida a los tejidos osteomusculares en cualquier paciente con sistema osteomuscular inmaduro	Deficiencia de crecimiento
	Glucocorticoesteroides	Deterioro de la densidad mineral ósea
		Esclerosis múltiple
Salud inmunitaria	Esplenectomía	Septicemia fulminante después de la esplenectomía

Toxicidad gonadal masculina

Los conceptos importantes relacionados con la toxicidad gonadal masculina comprenden los siguientes:

• La irradiación gonadal y la quimioterapia con alquilantes producen disfunción testicular de células de Leydig o de células germinativas; el riesgo está relacionado con la dosis acumulada de ambas modalidades.
• Es posible que el hipoandrogenismo relacionado con la disfunción de células de Leydig se manifieste como ausencia de desarrollo sexual, testículos pequeños atróficos y disfunción sexual. El hipoandrogenismo también aumenta el riesgo de osteoporosis y trastornos metabólicos relacionados con una enfermedad crónica.[4,5]
• Las células de Leydig testiculares son relativamente resistentes a la toxicidad del tratamiento en comparación con las células germinativas testiculares. Los sobrevivientes que tienen azoospermia después del tratamiento gonadotóxico a veces mantienen una producción de testosterona adecuada.[6,7,8]
• La esterilidad por azoospermia es la manifestación más común de toxicidad gonadal. Algunos pacientes varones púberes tendrán alteración en la espermatogénesis antes de comenzar el tratamiento.[9,10]
• Es probable que el testículo prepuberal tenga sensibilidad similar o levemente menor a la quimioterapia, en comparación con el testículo puberal. El estado puberal no protege de la toxicidad gonadal relacionada con la quimioterapia.[7,8]
• Los regímenes de quimioterapia que no incluyen alquilantes, como ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina y dacarbazina), ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina y etopósido), OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona y doxorrubicina [Adriamycin]) o VAMP (vincristina, doxorrubicina [Adriamycin], metotrexato y prednisona), no se relacionan con la esterilidad masculina.
• ABVE-PC (prednisona y ciclofosfamida) y OEPA-COPDAC (ciclofosfamida, vincristina, prednisona y dacarbazina) se ajustan para limitar la dosis de alquilantes por debajo de los umbrales que se suelen relacionar con la esterilidad masculina. Las investigaciones en las que se evalúa el funcionamiento de las células germinativas en relación con la exposición a un solo alquilante indican que la incidencia de azoospermia permanente será baja si la dosis de ciclofosfamida es menor de 7,5 g/m².[8,11]
• Los regímenes de quimioterapia que contienen más de un alquilante, habitualmente procarbazina con ciclofosfamida (es decir, COPP [ciclofosfamida, vincristina (Oncovin), prednisona y procarbazina]), clorambucilo o una mostaza nitrogenada (MOPP) confieren un riesgo alto de azoospermia permanente si el tratamiento excede los 3 ciclos.[12,13]

Para obtener más información, consultar la sección Testículos en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Toxicidad gonadal femenina

La producción de hormonas ováricas se vincula con la maduración de los folículos primordiales. Es posible que el agotamiento folicular por quimioterapia con alquilantes afecte tanto la fertilidad como la producción de hormonas ováricas. Debido a la mayor dotación de folículos primordiales, los ovarios de las niñas jóvenes y adolescentes son menos sensibles a los efectos de los alquilantes que los ovarios de las mujeres mayores. En general, las niñas mantienen el funcionamiento ovárico con dosis acumuladas más altas de alquilantes en comparación con el funcionamiento de las células germinativas que mantienen los niños.

Los conceptos importantes relacionados con la toxicidad gonadal femenina comprenden los siguientes:

• La mayoría de las mujeres que reciben tratamientos contemporáneos adaptadas al riesgo presentarán menarquia (si son prepúberes al momento del tratamiento) o recuperarán la menstruación normal (si son púberes al momento del tratamiento) a menos que se les administre radioterapia pélvica sin ooforopexia. Los regímenes terapéuticos actuales que se utilizan en oncología pediátrica se adaptan con el fin de reducir al mínimo el riesgo de falla ovárica. Los datos que se presentan a continuación sobre tratamiento pediátrico, antes de 1987,[14,15] o los ensayos en adultos llevados a cabo en Europa (ensayos de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer H1–H9) [16] es probable que no reflejen las consecuencias reproductivas previstas en la actualidad.
• La transposición ovárica a una región lateral o medial del volumen planificado de radiación tal vez preserve el funcionamiento ovárico en niñas jóvenes y adolescentes que necesitan recibir radioterapia pélvica para un linfoma.[17] La transposición ovárica no pareció modificar el riesgo de insuficiencia ovárica prematura en una cohorte de 49 sobrevivientes a largo plazo de linfoma de Hodgkin, inscritas en el St. Jude Lifetime Cohort Study que recibieron gonadotóxicos y sometidas a transposición ovárica antes de la radioterapia pélvica.[18]
• El riesgo de insuficiencia ovárica aguda y menopausia precoz es sustancial si el tratamiento incluye terapia de modalidad combinada con quimioterapia con alquilantes y radiación pélvica o abdominal, o alquilantes en dosis intensivas para el condicionamiento mielosupresor antes de un TCMH.[14,15] Se anticipa que el riesgo de insuficiencia ovárica será más bajo luego de un tratamiento con regímenes contemporáneos de dosis acumuladas de ciclofosfamida sin procarbazina.
• En el CCSS, los investigadores observaron que las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin se encontraban entre los grupos de riesgo más alto de insuficiencia ovárica aguda y menopausia precoz. En esta cohorte, la incidencia acumulada de menopausia precoz no quirúrgica en las sobrevivientes tratadas con alquilantes y radiación abdominal o pélvica se acercó al 30 %.[14,15] Estas pacientes recibieron tratamiento antes de 1986, por lo general, con dosis bastante más altas de alquilantes que las utilizadas en los esquemas actuales del Children's Oncology Group, EuroNet y otros consorcios.
• En un estudio alemán, se mostró que la maternidad para las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin fue similar a la de la población general, si bien dicha maternidad fue más baja en las sobrevivientes que recibieron radioterapia en la pelvis.[19]

Para obtener más información, consultar la sección Ovario en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Anomalías tiroideas

Las anomalías de la glándula tiroidea, incluso hipotiroidismo, hipertiroidismo y neoplasias tiroideas, se producen en una tasa más alta en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, en comparación con la población general.

• Hipotiroidismo. Los factores de riesgo de hipotiroidismo incluyen el aumento de la dosis de radiación, el sexo femenino y la edad mayor en el momento del diagnóstico.[20,21,22] Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo actuarial a 20 años del 30 % de hipotiroidismo en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratados con 35 a 44,99 cGy de radiación, y del 50 % para quienes recibieron 45 cGy o más de radiación dirigida a la tiroides.

  El hipotiroidismo se presenta con mayor frecuencia en los 5 primeros años después del tratamiento, pero aparece más de 20 años después del diagnóstico de cáncer.[21]

• Hipertiroidismo. Se observó que el hipertiroidismo posterior al tratamiento del linfoma de Hodgkin tiene un cuadro clínico similar al de la enfermedad de Graves.[23] La dosis más alta de radiación se relacionó con mayor riesgo de hipertiroidismo.[21]
• Neoplasias subsiguientes. Se notificaron neoplasias tiroideas, tanto benignas como malignas, con mayor frecuencia después de la irradiación del cuello. La incidencia de nódulos varía de manera sustancial entre los estudios (2 % al 65 %) según la duración del seguimiento y los métodos de detección que se utilicen.[20,21,22]

  El riesgo relativo (RR) de cáncer de tiroides es mayor en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (alrededor de 18 veces mayor en la cohorte del CCSS con linfoma de Hodgkin en comparación con la población general).[22] Los factores de riesgo de la presencia de nódulos tiroideos en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin que fueron notificados por el CCSS incluyen un período mayor de 10 años desde el diagnóstico (RR, 4,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,0–7,8), sexo femenino (RR, 4,0; IC 95 %, 2,5– 6,7), y dosis de radiación dirigida a la glándula tiroidea de más de 25 Gy (RR, 2,9; IC 95 %, 1,4–6,9).[22] El riesgo absoluto de cáncer de tiroides es relativamente bajo: cerca del 1 % de la cohorte de Hodgkin del CCSS presentó cáncer de tiroides al cabo de una mediana de seguimiento de unos 15 años.[22]

  En una cohorte de una sola institución de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, que incluyó casos de adultos y niños, se observó una incidencia acumulada del 0,26 % para el cáncer de tiroides a los 10 años del diagnóstico, que aumentó hasta casi el 3 % a los 30 años del diagnóstico. En esta cohorte, la relación entre la edad menor de 20 años al momento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin y el sexo femenino con el cáncer de tiroides fue apreciable.[24]

Para obtener más información, consultar la sección Glándula tiroidea en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Toxicidad cardíaca

Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin expuestos a doxorrubicina o radioterapia torácica tienen riesgo de presentar toxicidad cardíaca a largo plazo. Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de los de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de estos fármacos. Sin embargo, la patogénesis de la lesión difiere porque la radiación afecta de forma principal la microvasculatura del corazón y las antraciclinas dañan de manera directa a los miocitos.[25,26,27]

Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil mayores de 50 años presentarán más del doble de la cantidad de enfermedades cardiovasculares crónicas y casi 5 veces el número de enfermedades cardiovasculares más graves (grados 3 a 5), en comparación con los controles comunitarios. Los sobrevivientes también presentarán, en promedio, una afección cardiovascular grave que es posible que ponga en peligro la vida.[28]

La mortalidad cardíaca es más alta en los sobrevivientes adolescentes de linfoma de Hodgkin que en los sobrevivientes adultos jóvenes. Esto se demostró en la cohorte del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study, con razones estandarizadas de mortalidad (REM) de 10,4 (IC 95 %, 8,1–13,3) para los diagnosticados entre los 15 y 19 años, en comparación con una REM de 2,8 (IC 95 %, 2,3–3,4) en aquellos diagnosticados entre los 35 y 39 años.[29]

Toxicidad cardíaca relacionada con la radiación

• Los efectos tardíos de la radiación dirigida al corazón son los siguientes:[30,31,32]
  • Pericarditis tardía.
  • Pancarditis que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocardíaca o sin esta.
  • Miocardiopatía.
  • Coronariopatía.[26,31]
  • Lesión funcional de las válvulas.[26,33]
  • Defectos de conducción.

  Los riesgos cardíacos se relacionan con la cantidad de radiación administrada en diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas del órgano irradiadas, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición y el período de latencia.

• Las técnicas modernas de radiación permiten reducir el volumen del tejido cardíaco expuesto por accidente a dosis más altas de radiación. Se anticipa que esto disminuirá el riesgo de episodios cardíacos adversos.
• Investigadores alemanes y austriacos evaluaron la presencia de cardiopatías (mediante la autonotificación de los pacientes con apoyo de informes médicos) en una cohorte de 1132 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil sometidos a seguimiento durante una mediana de 20 años. A los 25 años, la incidencia acumulada de cardiopatía se elevó con dosis más altas de radiación dirigida al mediastino: 3 % (irradiación unilateral), 5 % (20 Gy), 6 % (25 Gy), 10 % (30 Gy) y 21 % (36 Gy). Las anomalías valvulares fueron las más comunes, seguidas de coronariopatía, miocardiopatía, trastornos del ritmo y anomalías pericárdicas.[33]
• En un estudio de sobrevivientes adultos de linfoma de Hodgkin, el ejercicio vigoroso disminuyó el riesgo de episodios cardiovasculares, con independencia del tratamiento recibido.[34]
• Los nuevos datos, que no se limitan a los pacientes con linfoma de Hodgkin sino que incluyen otras neoplasias malignas pediátricas, indican que el objetivo de los protocolos de tratamiento actuales debería ser una dosis cardíaca media más baja, de 10 Gy a 15 Gy.[27]

Toxicidad cardíaca relacionada con las antraciclinas

• Las complicaciones tardías relacionadas con lesiones por antraciclinas incluyen, entre otras, disfunción ventricular izquierda subclínica, miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva.[26]
• El aumento de riesgo de miocardiopatía relacionado con la doxorrubicina se vincula con sexo femenino, tratamiento con dosis acumuladas de 200 mg/m² o superiores, menor edad en el momento de la exposición y mayor tiempo transcurrido desde la exposición.[35]
• La prevención o la mejora de la miocardiopatía inducida por antraciclinas es importante porque se necesita un uso continuo de antraciclinas para tratar el cáncer en más de la mitad de los niños con cáncer recién diagnosticado.[36,37]
• El dexrazoxano (un compuesto de bisdioxopiperazina que se introduce de forma fácil en las células y luego se hidroliza para formar un quelante) demostró prevenir el daño cardíaco en los adultos y los niños tratados con antraciclinas.[38] Los estudios indican que el dexrazoxano es inocuo y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica. El dexrazoxano se relacionó con una mayor toxicidad hematológica y tiflitis en niños con linfoma de Hodgkin que reciben quimioterapia ABVE-PC.[39]
• En varios ensayos se estudiaron los riesgos de neoplasias subsiguientes después de la administración de dexrazoxano y en ninguno se determinó una relación importante con neoplasias subsiguientes.[40,41] Sin embargo, un estudio encontró un aumento estadístico incierto en las neoplasias posteriores en los pacientes asignados al azar a recibir dexrazoxano. Este aumento se atribuyó a la administración de 3 inhibidores de la topoisomerasa (doxorrubicina, etopósido y dexrazoxano) con una diferencia de 2 a 3 horas.[42]
• Los estudios de sobrevivientes tratados con antraciclinas no demostraron el beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca progresiva.[43,44]

Para obtener más información, consultar la sección Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Neoplasias subsiguientes

Se publicaron varias series de evaluación de la incidencia de neoplasias subsiguientes en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes.[45,46,47,48,49,50,51,52]; [53][Nivel de evidencia C1] Muchos de los pacientes incluidos en esas series recibieron dosis altas de radioterapia y de regímenes de quimioterapia con alquilantes, que ya no se usan.

• Las neoplasias subsiguientes comprenden 2 grupos diferentes:[54,55]
  • Mielodisplasia y leucemia mieloide aguda (LMA) relacionadas con la quimioterapia.

    Las neoplasias hematológicas malignas subsiguiente (más comúnmente LMA y mielodisplasia) se relacionan con la administración de alquilantes, antraciclinas y etopósido, y exhiben un período breve de latencia (<10 años después del cáncer primario).[56] Este exceso de riesgo se relaciona sobre todo con mielodisplasia y LMA subsiguiente.

    La experiencia de un único estudio indica las posibilidad del aumento de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad.[42]

    En los ensayos clínicos en los que se administró dexrazoxano para la leucemia infantil, no se observó ningún exceso de riesgo de neoplasias subsiguientes.[42,57,58]

    La mielodisplasia y la LMA relacionadas con la quimioterapia son menos prevalentes después de la administración de tratamientos contemporáneos por la restricción de las dosis acumuladas de alquilantes.[59,60]

    Entre 1711 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio que recibieron tratamiento con terapia adaptada a la respuesta en el ensayo del Children's Oncology Group (COG) AHOD0031 (NCT00025259) (mediana de seguimiento, 7,3 años), la incidencia acumulada de neoplasias subsiguientes a 10 años fue del 1,3 %, y la incidencia acumulada del síndrome mielodisplásico secundario o LMA fue del 0,2 %. En los 3 casos de LMA secundaria, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2 años (intervalo, 1,8–2,7 años).[61]

  • Neoplasias sólidas relacionadas con la radiación de forma predominante.

    Las neoplasias sólidas suelen comprender las de piel, mama, tiroides, tubo digestivo, pulmón, cabeza y cuello con el aumento del riesgo a medida que aumenta la dosis de radiación.[50,52,62]; [53][Nivel de evidencia C1] El riesgo de un tumor sólido subsiguiente aumenta con el paso del tiempo después del diagnóstico de linfoma de Hodgkin, con una latencia de 20 años o más. Para obtener más información sobre las neoplasias tiroideas subsiguientes, consultar la sección Anomalías tiroideas.

    El cáncer de mama es la neoplasia sólida subsiguiente más frecuente relacionada con el tratamiento del linfoma de Hodgkin:

    • El exceso absoluto de riesgo de cáncer oscila entre 18,6 y 79 por cada 10 000 años-persona, y la incidencia acumulada oscila entre el 12 % y el 26 %, con aparición 25 a 30 años después de la exposición a la radiación.[49,63,64,65]
    • Se estableció que el riesgo alto de cáncer de mama empieza a elevarse al cabo de 8 años de la exposición a la radiación, es infrecuente antes de los 25 años de edad y sigue aumentando con el tiempo desde la exposición. Cabe destacar que el cáncer de mama en las mujeres sobrevivientes de cáncer infantil, por lo general, aparece al menos 25 años antes en la población general, y suele presentarse años antes de las edades recomendadas para la realización de los exámenes de detección poblacional.[49]
    • La incidencia acumulada de cáncer de mama entre los 40 y los 45 años oscila entre un 13 % y un 20 %, en comparación con un riesgo del 1 % para las mujeres de la población general.[49,63,65,66] Este riesgo es similar al que se observa en mujeres con una variante del gen BRCA, en quienes la incidencia acumulada del cáncer de mama oscila entre el 10 % y el 19 %.[67]

    Riesgo de cáncer de mama después de la radioterapia:

    • el riesgo de cáncer de mama en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin está relacionado de manera directa con la dosis de radioterapia administrada en un intervalo de 4 Gy a 40 Gy.[68] Las pacientes tratadas con radioterapia y quimioterapia con alquilantes tienen un RR más bajo de cáncer de mama que las mujeres que reciben radioterapia sola.[50,69]
    • Los investigadores del CCSS también demostraron que el riesgo de cáncer de mama relacionado con la irradiación de la mama se redujo bruscamente en mujeres que recibieron 5 Gy o más en los ovarios.[70] Se considera que el efecto protector de la quimioterapia con alquilantes y la radiación ovárica se produce por la inducción de la menopausia precoz, lo cual indica que la estimulación hormonal contribuye a la aparición del cáncer de mama inducido por la radiación.[71]

    Riesgo de cáncer de mama después de la quimioterapia (incluye los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y otras neoplasias malignas en los niños, adolescentes y adultos jóvenes):

    • Varios estudios de cohorte han demostrado un aumento del riesgo de cáncer de mama relacionado con la dosis entre las niñas, adolescentes y adultas jóvenes sobrevivientes de cáncer tratadas con quimioterapia con antraciclinas.[72,73,74,75]
    • Los investigadores de la St. Jude Lifetime Cohort observaron que el tratamiento con dosis de antraciclina de 250 mg/m² o superior se relacionó con un mayor riesgo de cáncer de mama en las sobrevivientes que no tenían variantes patógenas (o probablemente patógenas) que predisponen a presentar cáncer y que no recibieron radioterapia torácica.[75]
    • Los investigadores del CCSS notificaron una interacción aditiva entre las antraciclinas y la radioterapia torácica, ya que el riesgo relacionado con esta combinación era mayor que la suma de los riesgos individuales.[73]
    • La evidencia de riesgo de cáncer de mama tras el tratamiento con dosis más altas de alquilantes sin radioterapia torácica ha sido contradictoria; un estudio notificó un mayor riesgo y otros no observaron ese efecto.[72,73,76]
    • La evidencia es contradictoria acerca de los riesgos y los umbrales de dosis para el cáncer de mama después del tratamiento con quimioterapia en mujeres que no recibieron radiación torácica. Se recomienda la toma de decisiones compartida para planificar la vigilancia del cáncer de mama.[77]
• Los síndromes hereditarios, más allá de los síndromes de cáncer de mama de riesgo alto, y las variantes patógenas modifican el efecto de la exposición a la radiación sobre el riesgo de cáncer de mama después del cáncer infantil.[78,79]
• En un estudio de mujeres sobrevivientes a las que se administró radiación torácica para tratar el linfoma de Hodgkin, se observó que uno de los factores más importantes para someterse a exámenes de detección del cáncer de mama, de acuerdo con las directrices, fue la recomendación de los médicos a cargo de las pacientes.[80] Se dispone de directrices estándar para los exámenes de detección periódicos de cáncer de mama. En las directrices del COG (en inglés), se recomiendan exámenes de detección anuales con imágenes de resonancia magnética y mamografías para las mujeres a partir de 8 años del tratamiento o a la edad de 25 años, según lo que sea más tarde.[80]

Para obtener más información, consultar la sección Neoplasias subsiguientes en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

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Actualizaciones más recientes a este resumen (09 / 26 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin recién diagnosticado en niños y adolescentes

Se añadió texto para indicar que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el brentuximab vedotina en combinación con doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida para pacientes pediátricos a partir de 2 años de edad con linfoma de Hodgkin clásico de riesgo alto no tratado previamente.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin recidivante o resistente al tratamiento primario en niños y adolescentes

Se añadió texto para indicar que se evaluó el brentuximab vedotina como tratamiento de consolidación (después de un trasplante de células madres hematopoyéticas [TCMH] autógeno) en 67 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin en recaída o resistente al tratamiento. La mediana de seguimiento fue de 37 meses, y la tasa de supervivencia sin progresión a 3 años fue del 85 %. Alrededor del 69 % de estos pacientes recibieron brentuximab vedotina en algún momento durante el tratamiento de rescate previo al TCMH, ya fuera como terapia inicial o como terapia de reinducción (se citó a Forlenza et al. como referencia 48).

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este resumen del PDQ

Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
• Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Lisa Giulino Roth, MD (Weil Cornell Medical College)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

Permisos para el uso de este resumen

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-hodgkin-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.

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Última revisión: 2024-09-26