Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el cáncer de pulmón de células pequeñas

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) constituye cerca del 15 % de los carcinomas broncogénicos.

En el momento del diagnóstico, casi el 30 % de los pacientes de CPCP presenta tumores confinados al hemitórax donde se originó el cáncer, el mediastino o los ganglios linfáticos supraclaviculares. Estos pacientes presentan enfermedad en estadio limitado (EL).[1] Los pacientes con tumores que se diseminaron más allá del área supraclavicular presentan enfermedad en estadio diseminado (ED).

El CPCP responde mejor a la quimioterapia y la radioterapia que los cánceres de pulmón con otros tipos de células. Sin embargo, la cura resulta difícil de lograr debido a que el CPCP cuenta con una mayor tendencia a la diseminación extensa en el momento del diagnóstico.

Incidencia y mortalidad

Las tasas de incidencia y mortalidad general del CPCP en los Estados Unidos han disminuido durante las últimas décadas.[2]

Número estimado de casos nuevos y defunciones por cáncer de pulmón (CPCP y cáncer de pulmón de células no pequeñas [CPCNP] combinados) en los Estados Unidos para 2024:[3]

• Casos nuevos: 234 580.
• Defunciones: 125 070.

Factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para la mayoría de los cánceres. Otros factores de riesgo del cáncer de pulmón son los siguientes:

• Antecedentes o consumo actual de tabaco: cigarrillos, pipas y cigarros.[4]
• Exposición pasiva a las sustancias causantes de cáncer del humo ambiental de tabaco.[5,6]
• Exposición ocupacional al amianto, arsénico, cromo, berilio, níquel u otras sustancias.[7]
• Exposición a cualquiera de las siguientes fuentes de radiación:
  • Radioterapia dirigida a la mama o el tórax.[8]
  • Exposición al radón en el hogar o en el lugar de trabajo.[9]
  • Pruebas médicas con imágenes, como las tomografías computarizadas (TC).[10]
  • Radiación de una bomba atómica.[11]
• Residencia en un área con contaminación ambiental.[12,13,14]
• Antecedentes familiares de cáncer de pulmón.[15]
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.[16]
• Complementos de betacaroteno en personas que fuman mucho.[17,18]

Características clínicas

Es posible que el cáncer de pulmón se manifieste con síntomas o que se encuentre de manera fortuita en imágenes del tórax. Los síntomas y signos quizás sean el resultado de la ubicación de la invasión local primaria o la compresión de las estructuras torácicas adyacentes, metástasis a distancia o fenómenos paraneoplásicos. Los síntomas más comunes en el momento de la presentación inicial son tos que empeora y disnea. Otros síntomas son los siguientes:

• Dolor torácico.
• Ronquera.
• Malestar generalizado.
• Anorexia.
• Pérdida de peso.
• Hemoptisis.

Los síntomas se producen por invasión local o compresión de las estructuras torácicas adyacentes, como compresión que compromete el esófago y causa disfagia, compresión que compromete los nervios de la laringe lo que causa ronquera, o compresión que compromete la vena cava superior lo que causa edema y distensión de las venas superficiales de la cabeza y el cuello. También se producen síntomas de metástasis a distancia con anomalías neurológicas o cambios en la personalidad a causas de metástasis encefálicas o dolor por metástasis óseas.

Muy pocas veces, los pacientes de CPCP manifiestan signos y síntomas de uno de los siguientes síndromes paraneoplásicos:

• Secreción inapropiada de hormona antidiurética.
• Síndrome de Cushing por secreción de la hormona adrenocorticotrópica.
• Degeneración cerebelosa paraneoplásica.
• Síndrome miasténico de Lambert-Eaton.[2]

Un examen físico quizá permita identificar una adenopatía supraclavicular, derrame pleural o colapso lobular, neumonía no resuelta, o signos de una enfermedad relacionada como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Diagnóstico

Las opciones de tratamiento de los pacientes se determinan de acuerdo con las características histológicas, el estadio, la salud general y las comorbilidades del paciente. Las investigaciones de los pacientes en los que se presume CPCP se enfocan en confirmar el diagnóstico y en determinar la diseminación de la enfermedad.

Los procedimientos que se usan para determinar si hay presencia de cáncer incluyen los siguientes:

• Anamnesis.
• Examen físico.
• Evaluaciones rutinarias de laboratorio.
• Radiografías de tórax.
• Tomografía computarizada (TC) del tórax con infusión de material de contraste.
• Biopsia.

Antes de que un paciente comience el tratamiento para el cáncer de pulmón, un patólogo experto en cáncer de pulmón debe revisar las muestras patológicas. Esto resulta de suma importancia ya que el CPCP, que responde bien ante la quimioterapia y por lo general no se trata de forma quirúrgica, podría confundirse en el examen microscópico con el CPCNP.[19] Entre las técnicas invaluables para el diagnóstico y subclasificación están la inmunohistoquímica y la microscopía electrónica, pero la mayoría de los tumores se pueden clasificar mediante criterios de microscopía óptica.

Para obtener más información, consultar la sección Evaluación de la estadificación.

Pronóstico y supervivencia

Independientemente del estadio, el pronóstico para los pacientes de CPCP es insatisfactorio a pesar de las mejoras en el diagnóstico y tratamiento durante los últimos 25 años. Sin tratamiento, el CPCP tiene la evolución clínica más maligna entre todos los tipos de tumores pulmonares, con una mediana de supervivencia a partir del diagnóstico de 2 a 4 meses. Casi el 10 % de las personas con CPCP permanece sin la enfermedad durante 2 años a partir del inicio del tratamiento, periodo durante el que aparecen la mayoría de las recidivas. Aunque hasta estos pacientes están en riesgo de morir por cáncer de pulmón (tanto de cáncer de células pequeñas como no pequeñas).[20] La tasa de supervivencia general a 5 años oscila entre el 5 % y el 10 %.[1,20,21,22]

Un factor de pronóstico importante para el CPCP es la diseminación de la enfermedad. Los pacientes con EL tienen un mejor pronóstico que los pacientes con ED. Para los pacientes con EL, la mediana de supervivencia es de 16 a 24 meses y la tasa de supervivencia a 5 años es del 14 % cuando se usan las opciones de tratamiento vigentes.[1,21,23,24] Los pacientes con diagnóstico de EL que fuman deben alentarse a que dejen de fumar antes de comenzar una terapia de modalidad combinada debido a que continuar fumando puede afectar la supervivencia.[25]

Los pacientes con EL presentan una supervivencia a largo plazo mejor con la terapia de modalidad combinada.[24,26][Nivel de evidencia A1] Aunque se ha observado una supervivencia a largo plazo entre los pacientes que se someten solo a cirugía o quimioterapia, la combinación de quimioterapia y radioterapia torácica (RTT) se considera el estándar de tratamiento.[27] Cuando se añade RTT aumenta la supervivencia absoluta en casi un 5 %, en comparación con la quimioterapia sola.[26,28] El momento óptimo para la RTT en relación con la quimioterapia se evaluó en múltiples ensayos y metanálisis donde el peso de la evidencia indica un beneficio pequeño con el uso temprano de RTT.[1,29,30][Nivel de evidencia A1]

En los pacientes con ED, la mediana de supervivencia es de 6 a 12 meses con el tratamiento vigente, pero es poco común observar una supervivencia a largo plazo sin enfermedad.

La radiación craneal profiláctica previene la recidiva en el sistema nervioso central y puede mejorar la supervivencia en pacientes con buen estado funcional que tuvieron una respuesta completa o una respuesta parcial muy buena a la quimiorradiación para la enfermedad en EL o a la quimioterapia para la enfermedad en ED.[31,32][Nivel de evidencia A1]

Es posible que la radiación torácica también mejore los resultados a largo plazo para estos pacientes.[33]

Para todos los pacientes de este tipo de cáncer se puede considerar apropiado su inclusión en ensayos clínicos en el momento del diagnóstico. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de internet del NCI.

Referencias:

1. Murray N, Coy P, Pater JL, et al.: Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 11 (2): 336-44, 1993.
2. Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al.: Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol 24 (28): 4539-44, 2006.
3. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2024. American Cancer Society, 2024. Available online. Last accessed June 21, 2024.
4. Alberg AJ, Ford JG, Samet JM, et al.: Epidemiology of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132 (3 Suppl): 29S-55S, 2007.
5. Tulunay OE, Hecht SS, Carmella SG, et al.: Urinary metabolites of a tobacco-specific lung carcinogen in nonsmoking hospitality workers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14 (5): 1283-6, 2005.
6. Anderson KE, Kliris J, Murphy L, et al.: Metabolites of a tobacco-specific lung carcinogen in nonsmoking casino patrons. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12 (12): 1544-6, 2003.
7. Straif K, Benbrahim-Tallaa L, Baan R, et al.: A review of human carcinogens--part C: metals, arsenic, dusts, and fibres. Lancet Oncol 10 (5): 453-4, 2009.
8. Friedman DL, Whitton J, Leisenring W, et al.: Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 102 (14): 1083-95, 2010.
9. Gray A, Read S, McGale P, et al.: Lung cancer deaths from indoor radon and the cost effectiveness and potential of policies to reduce them. BMJ 338: a3110, 2009.
10. Berrington de González A, Kim KP, Berg CD: Low-dose lung computed tomography screening before age 55: estimates of the mortality reduction required to outweigh the radiation-induced cancer risk. J Med Screen 15 (3): 153-8, 2008.
11. Shimizu Y, Kato H, Schull WJ: Studies of the mortality of A-bomb survivors. 9. Mortality, 1950-1985: Part 2. Cancer mortality based on the recently revised doses (DS86). Radiat Res 121 (2): 120-41, 1990.
12. Katanoda K, Sobue T, Satoh H, et al.: An association between long-term exposure to ambient air pollution and mortality from lung cancer and respiratory diseases in Japan. J Epidemiol 21 (2): 132-43, 2011.
13. Cao J, Yang C, Li J, et al.: Association between long-term exposure to outdoor air pollution and mortality in China: a cohort study. J Hazard Mater 186 (2-3): 1594-600, 2011.
14. Hales S, Blakely T, Woodward A: Air pollution and mortality in New Zealand: cohort study. J Epidemiol Community Health 66 (5): 468-73, 2012.
15. Lissowska J, Foretova L, Dabek J, et al.: Family history and lung cancer risk: international multicentre case-control study in Eastern and Central Europe and meta-analyses. Cancer Causes Control 21 (7): 1091-104, 2010.
16. Shiels MS, Cole SR, Kirk GD, et al.: A meta-analysis of the incidence of non-AIDS cancers in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 52 (5): 611-22, 2009.
17. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 330 (15): 1029-35, 1994.
18. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al.: Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 334 (18): 1150-5, 1996.
19. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Springer-Verlag, 1999.
20. Johnson BE, Grayson J, Makuch RW, et al.: Ten-year survival of patients with small-cell lung cancer treated with combination chemotherapy with or without irradiation. J Clin Oncol 8 (3): 396-401, 1990.
21. Fry WA, Menck HR, Winchester DP: The National Cancer Data Base report on lung cancer. Cancer 77 (9): 1947-55, 1996.
22. Lassen U, Osterlind K, Hansen M, et al.: Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18+ years--an analysis of 1,714 consecutive patients. J Clin Oncol 13 (5): 1215-20, 1995.
23. Turrisi AT, Kim K, Blum R, et al.: Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 340 (4): 265-71, 1999.
24. Jänne PA, Freidlin B, Saxman S, et al.: Twenty-five years of clinical research for patients with limited-stage small cell lung carcinoma in North America. Cancer 95 (7): 1528-38, 2002.
25. Videtic GM, Stitt LW, Dar AR, et al.: Continued cigarette smoking by patients receiving concurrent chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is associated with decreased survival. J Clin Oncol 21 (8): 1544-9, 2003.
26. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al.: A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 327 (23): 1618-24, 1992.
27. Chandra V, Allen MS, Nichols FC, et al.: The role of pulmonary resection in small cell lung cancer. Mayo Clin Proc 81 (5): 619-24, 2006.
28. Warde P, Payne D: Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 10 (6): 890-5, 1992.
29. Perry MC, Eaton WL, Propert KJ, et al.: Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung. N Engl J Med 316 (15): 912-8, 1987.
30. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al.: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 20 (14): 3054-60, 2002.
31. Aupérin A, Arriagada R, Pignon JP, et al.: Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 341 (7): 476-84, 1999.
32. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al.: Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 357 (7): 664-72, 2007.
33. Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, et al.: Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet 385 (9962): 36-42, 2015.

Clasificación celular del cáncer de pulmón de células pequeñas

Antes de iniciar el tratamiento de un paciente con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), un patólogo experto en cáncer de pulmón debe revisar las muestras patológicas.

Clasificación patológica

La clasificación actual de CPCP incluye los siguientes subtipos:[1]

• Carcinoma de células pequeñas.
• Carcinoma de células pequeñas combinado (es decir, CPCP combinado con componentes adicionales de cualquiera de los tipos histológicos de carcinoma de pulmón de células no pequeñas).

El CPCP que surge de las células endocrinas forma un extremo de la gama de los carcinomas neuroendocrinos de pulmón.

Los tumores neuroendocrinos incluyen los siguientes:

• Carcinoide típico de grado bajo.
• Carcinoide atípico de grado intermedio.
• Tumores neuroendocrinos de grado alto, incluso el carcinoma neuroendocrino de células grandes (CNECG) y el CPCP.

Debido a las diferencias en el comportamiento clínico, el tratamiento y las características epidemiológicas, estos tumores se clasifican de forma separada en la clasificación revisada de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En la clasificación de la OMS, no se retuvo la variante de CPCP llamada carcinoma mixto de células pequeñas y células grandes. Más bien, el CPCP en la actualidad se divide en CPCP y CPCP combinado.[2] No se requiere ningún porcentaje mínimo del componente adicional para un diagnóstico de CPCP combinado, con la excepción de la mezcla de CNECG y CPCP, en la que se requiere un componente mínimo del 10 % de CNECG.[3]

El CPCP se presenta como una proliferación de células pequeñas con las siguientes características morfológicas:[4]

• Citoplasma escaso.
• Bordes poco definidos.
• Cromatina granular fina en configuración de sal y pimienta.
• Nucléolos ausentes o imperceptibles.
• Moldeado nuclear frecuente.
• Recuento mitótico alto.

Casi todos los CPCP son inmunorreactivos a la queratina, al factor 1 de la transcripción tiroidea y al antígeno membranoso epitelial. La diferenciación neuroendocrina y neural resulta en la expresión de dopa descarboxilasa, calcitonina, enolasa específica de las neuronas, cromogranina A, CD56 (también conocida como cinasa 1 histona nucleosomal o molécula de adhesión a la célula neural), péptido relacionado con la gastrina y factor de crecimiento similar a la insulina tipo1. Uno o más marcadores de diferenciación neuroendocrina se encuentran en casi el 75 % de CPCP.[5]

Aunque los cambios malignos, preinvasivos e in situ se encuentran con frecuencia en pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas, estas observaciones son poco frecuentes en pacientes de CPCP.[6]

Referencias:

1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Springer-Verlag, 1999.
2. Lei Y, Feng H, Qiang H, et al.: Clinical characteristics and prognostic factors of surgically resected combined small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer 146: 244-251, 2020.
3. Simbolo M, Centonze G, Ali G, et al.: Integrative molecular analysis of combined small-cell lung carcinomas identifies major subtypes with different therapeutic opportunities. ESMO Open 7 (1): 100308, 2022.
4. Brambilla E, Travis WD, Colby TV, et al.: The new World Health Organization classification of lung tumours. Eur Respir J 18 (6): 1059-68, 2001.
5. Guinee DG, Fishback NF, Koss MN, et al.: The spectrum of immunohistochemical staining of small-cell lung carcinoma in specimens from transbronchial and open-lung biopsies. Am J Clin Pathol 102 (4): 406-14, 1994.
6. Kumar V, Abbas A, Fausto N, eds.: Robins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th ed. Elsevier Inc, 2005.

Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células pequeñas

Sistemas de estadificación

Se han propuesto varios sistemas de estadificación para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Estos sistemas de estadificación son los siguientes:

• Sistema de estadificación de tumor, ganglio linfático y metástasis (TNM) del American Joint Committee on Cancer (AJCC).[1] La 8.^a edición del AJCC Cancer Staging Manual recomienda el uso de la clasificación TNM para el CPCP. Para obtener más información, consultar la sección Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer en Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
• Veterans Administration Lung Study Group (VALG).[2]
• International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC).[3]

Enfermedad en estadio limitado

No hay una definición que sea aceptada de forma general para este término. El CPCP con enfermedad en estadio limitado (EL) está confinado al hemitórax de origen, el mediastino o los ganglios supraclaviculares que se pueden enmarcar dentro de un puerto radioterapéutico tolerable.

Los pacientes con derrames pleurales, tumor pulmonar masivo y ganglios supraclaviculares contralaterales se incluyen o se excluyen de la enfermedad en EL según los diferentes grupos.

Enfermedad en estadio diseminado

El CPCP con enfermedad en estadio diseminado (ED) se diseminó más allá de las áreas supraclaviculares y está demasiado diseminado para incluirse dentro de la definición de EL. Los pacientes con metástasis a distancia (M1) siempre se les considera con ED.[3,4]

Sistema de estadificación TNM de la International Association for the Study of Lung Cancer y el American Joint Committee on Cancer

El sistema TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) del American Joint Committee on Cancer (AJCC) define la enfermedad como cualquier T, excepto T3-T4, debido a nódulos pulmonares múltiples que no encajan en un campo de radiación tolerable, cualquier N, y M0.[1] Esto corresponde a los estadios TNM: l a lllB. La enfermedad extensiva es enfermedad TNM en estadio lV con metástasis a distancia (M1) que incluye derrames pleurales malignos.[3,4] Para obtener más información, consultar la sección Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer en Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

La International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) condujo un análisis de la estadificación clínica TNM para el CPCP utilizando la 6.^a edición del sistema de estadificación para el cáncer de pulmón TNM del AJCC. La tasa de supervivencia de los pacientes con enfermedad en estadios clínicos l y ll es significativamente diferente a la supervivencia para los pacientes con enfermedad en estadio lll con compromiso de N2 o N3.[3] Los pacientes con derrames pleurales cuentan con un pronóstico intermedio entre la enfermedad en EL y la enfermedad en ED con metástasis hematógenas, y se clasificarán como portadores de enfermedad M1 (o ED). La aplicación del sistema TNM no cambia el tratamiento de los pacientes, sin embargo, los análisis indican que, en el contexto de ensayos clínicos de EL, una estadificación y estratificación TNM precisas quizás sea muy importante.[3]

Evaluación de la estadificación

Los procedimientos de la estadificación del CPCP son importantes para distinguir a los pacientes con enfermedad limitada al tórax de aquellos con metástasis a distancia. En el momento del diagnóstico inicial, cerca de dos tercios de los pacientes de CPCP presentan indicios clínicos de metástasis; la mayoría de los pacientes restantes tienen indicios clínicos de compromiso ganglionar extenso en el hilio, el mediastino y, algunas veces, en las regiones supraclaviculares.

Determinar el estadio del cáncer permite evaluar el pronóstico y determinar el tratamiento, en particular, cuando la radioterapia torácica o la escisión quirúrgica se añaden a la quimioterapia para pacientes con EL. Si se confirma la DE, se debe personalizar una evaluación ulterior de acuerdo con los signos y síntomas específicos del paciente. Los procedimientos de estadificación primaria incluyen los siguientes:

• Examen físico completo.
• Recuento sanguíneo completo y análisis bioquímicos en el suero de rutina.
• Tomografía computarizada (TC) del tórax y el abdomen superior.
• Gammagrafía ósea con radionúclido.
• Imágenes por resonancia magnética o TC del encéfalo.
• Aspirado de médula ósea o biopsia en determinados pacientes en los que el tratamiento cambiaría dependiendo de los resultados.

La función de la tomografía por emisión de positrones (TEP) aún está en estudio. El CPCP es ávido de flúor F 18-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) en el sitio primario y en los sitios metastásicos. La TEP se puede usar en la estadificación de los pacientes de CPCP en quienes sea posible añadir radioterapia torácica a la quimioterapia ya que la TEP quizás conduzca a que los pacientes se asignen a estadios más bajos o altos; o altere los campos de radiación debido a la identificación de sitios adicionales de metástasis ganglionares.

Evidencia (TEP con 18F-FDG):

1. En un estudio con 120 pacientes de CPCP en estadios EL o ED, la TEP con FDG condujo a la reclasificación de 10 pacientes a un estadio más alto y de 3 pacientes a un estadio más bajo.[5] La TEP fue más sensible y específica que las TC para las metástasis a distancia por fuera del encéfalo.
2. En una serie pequeña con 24 pacientes en estadio EL clasificados mediante estadificación convencional, se reclasificaron 2 pacientes al estadio ED.[2] En el 25 % de los pacientes se documentó metástasis ganglionares insospechadas, lo cual alteró el plan de radiación en estos pacientes. En este momento, se desconocen la sensibilidad, la especificidad y el factor pronóstico positivo o negativo de la TEP y si esta mejora la precisión de la estadificación.

Referencias:

1. Lung. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 431–56.
2. Bradley JD, Dehdashti F, Mintun MA, et al.: Positron emission tomography in limited-stage small-cell lung cancer: a prospective study. J Clin Oncol 22 (16): 3248-54, 2004.
3. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, et al.: The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2 (12): 1067-77, 2007.
4. Ihde D, Souhami B, Comis R, et al.: Small cell lung cancer. Lung Cancer 17 (Suppl 1): S19-21, 1997.
5. Brink I, Schumacher T, Mix M, et al.: Impact of [18F]FDG-PET on the primary staging of small-cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 31 (12): 1614-20, 2004.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el cáncer de pulmón de células pequeñas

La quimioterapia y la radioterapia han mostrado mejorar la supervivencia en los pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).

Quimioterapia

La quimioterapia mejora la supervivencia de los pacientes con enfermedad en estadio limitado (EL) o con enfermedad en estadio diseminado (ED), pero solo es curativa en pocos pacientes.[1,2] Debido a que los pacientes de CPCP tienden a presentar metástasis a distancia, las formas de tratamiento localizadas como la resección quirúrgica o la radioterapia, pocas veces producen una supervivencia a largo plazo.[3] La incorporación de regímenes quimioterapéuticos actuales en el programa de tratamiento prolonga la supervivencia multiplicando por 4 o 5 la mejoría de la mediana de supervivencia en comparación con pacientes a los que no se les administra tratamiento.

La combinación de derivados de platino y etopósido es el régimen quimioterapéutico estándar de mayor uso.[4,5,6][Nivel de evidencia A1] No se ha observado un beneficio uniforme en cuanto a la supervivencia como resultado de las combinaciones con derivados de platino en comparación con las combinaciones sin derivados de platino, el aumento de la intensidad de la dosis o la densidad de esta, o alterar la forma de administración (por ejemplo, administración secuencial o alterna) de varios fármacos quimioterapéuticos o de la quimioterapia de mantenimiento.[7,8,9,10,11,12][Nivel de evidencia A1]

Radioterapia

El CPCP es sumamente sensible a la radioterapia torácica y mejora la supervivencia de pacientes con tumores en EL o ED.[13,14,15,16][Nivel de evidencia A1] La irradiación profiláctica craneal previene la recidiva del sistema nervioso central y puede mejorar la supervivencia a largo plazo de los pacientes con buen estado funcional que respondieron al tratamiento de quimiorradioterapia.[17,18,19][Nivel de evidencia A1] Este tipo de irradiación también ofrece paliación de la enfermedad metastásica sintomática.

En el Cuadro 1 se resumen las opciones de tratamiento para los pacientes de CPCP con EL, ED o recidivante.

Cuadro 1. Opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas

Estadio	Opciones de tratamiento
ED = enfermedad en estadio diseminado; EL = enfermedad en estadio limitado.
EL	Quimioterapia y radioterapia
	Tratamiento adyuvante después de quimiorradioterapia
	Quimioterapia combinada sola
	Cirugía seguida de quimioterapia o quimiorradioterapia
	Irradiación craneal profiláctica
	Ensayos clínicos que evalúan nuevos regímenes farmacológicos, resección quirúrgica del tumor primario o nuevos esquemas radioterapéuticos y técnicas (por ejemplo, momento oportuno, planificación tridimensional del tratamiento y fraccionamiento de la dosis)
ED	Modulación de puntos de control inmunitario y quimioterapia combinada
	Quimioterapia combinada
	Radioterapia
	Ensayos clínicos que evalúan nuevos regímenes farmacológicos, o dosis y esquemas farmacológicos alternativos
Enfermedad recidivante	Quimioterapia
	Inmunoterapia
	Modulación de puntos de control inmunitario
	Terapia paliativa
	Ensayos clínicos de fase I y II que evalúen nuevos fármacos

A pesar de los avances en el tratamiento, la mayoría de los pacientes de CPCP mueren a causa de sus tumores aún con el mejor tratamiento disponible. La mayoría de las mejoras en la supervivencia de los pacientes de CPCP se atribuyen a ensayos clínicos en los que se ha intentado perfeccionar el mejor tratamiento disponible y el más aceptable. Es sumamente deseable que los pacientes participen en dichos estudios.

Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de internet del NCI.

Referencias:

1. Comis RL, Friedland DM, Good BC: Small-cell lung cancer: a perspective on the past and a preview of the future. Oncology (Huntingt) 12 (1 Suppl 2): 44-50, 1998.
2. Agra Y, Pelayo M, Sacristan M, et al.: Chemotherapy versus best supportive care for extensive small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD001990, 2003.
3. Prasad US, Naylor AR, Walker WS, et al.: Long term survival after pulmonary resection for small cell carcinoma of the lung. Thorax 44 (10): 784-7, 1989.
4. Johnson BE, Grayson J, Makuch RW, et al.: Ten-year survival of patients with small-cell lung cancer treated with combination chemotherapy with or without irradiation. J Clin Oncol 8 (3): 396-401, 1990.
5. Lassen U, Osterlind K, Hansen M, et al.: Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18+ years--an analysis of 1,714 consecutive patients. J Clin Oncol 13 (5): 1215-20, 1995.
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Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado

Opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado

Las opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en estadio limitado son las siguientes:

1. Quimioterapia y radioterapia.
2. Tratamiento adyuvante después de quimiorradioterapia.
3. Quimioterapia combinada sola.
4. Cirugía seguida de quimioterapia o quimiorradioterapia.
5. Irradiación craneal profiláctica.
6. Ensayos clínicos que evalúan nuevos regímenes farmacológicos, resección quirúrgica del tumor primario o nuevos esquemas radioterapéuticos y técnicas (por ejemplo, momento oportuno, planificación tridimensional del tratamiento y fraccionamiento de la dosis).

Quimioterapia y radioterapia

El tratamiento de modalidad combinada con etopósido y cisplatino con radioterapia torácica (RTT) es el tratamiento que se usa más ampliamente en los pacientes de CPCP con enfermedad en estadio limitado (EL).

Evidencia (tratamiento de modalidad combinada):

1. Supervivencia. Se notificaron los siguientes resultados de ensayos clínicos:
   1. Los resultados definitivos de ensayos prospectivos aleatorizados indican que el tratamiento de modalidad combinada produce una mejoría modesta, pero significativa, de la supervivencia a 3 años del 5 % en comparación con la quimioterapia sola.[1,2,3][Nivel de evidencia A1]
   2. En los ensayos clínicos se lograron de manera uniforme medianas de supervivencia de 18 a 24 meses y tasas de supervivencia a 2 años del 40 % al 50 %, con una tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento menor al 3 %.[3,4,5,6,7][Nivel de evidencia A1]
   3. No hay resultados constantes de beneficios para la supervivencia de los siguientes aspectos:[8,9,10,11,12,13,14,15,16]
      • Aumento de la intensidad de la dosis.
      • Aumento de la densidad de la dosis.
      • Administración adicional de fármacos u otros regímenes combinados de derivados de platino (que no contienen etopósido).
      • Variaciones de los modos de administración de distintos antineoplásicos.
      • Quimioterapia de mantenimiento.
2. Duración del tratamiento. No se ha definido con claridad la duración óptima de la quimioterapia para pacientes de CPCP con EL, pero no hay una mejora de la supervivencia después de la administración de un fármaco que excede un período de 3 a 6 meses. La preponderancia de la evidencia disponible a partir de ensayos clínicos aleatorizados indica que la quimioterapia de mantenimiento no prolonga la supervivencia de los pacientes de CPCP con EL.[8,9,10,11,12,13,14,15][Nivel de evidencia A1]
3. Dosis y sincronización. Tanto la dosis óptima como la sincronización de la RTT continúan siendo polémicos.
   1. Se publicaron numerosos ensayos clínicos y metanálisis sobre la sincronización de la RTT, dado que el peso de la evidencia indica un beneficio pequeño de la RTT (es decir, la RTT que se administra durante el primer o segundo ciclo de quimioterapia).[3,4,5,6,8,9,15,17,18,19,20][Nivel de evidencia A1]
   2. El período desde el inicio hasta completar la RTT para el CPCP con EL puede afectar también la supervivencia general (SG). En un análisis de cuatro ensayos, la finalización de la terapia en menos de 30 días se relacionó con una mejora de la tasa de supervivencia a 5 años (riesgo relativo 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,49–0,80; P = 0,0003).[20][Nivel de evidencia A1]
   3. En los regímenes con etopósido y cisplatino se han utilizado ambos esquemas: tanto radioterapia torácica una vez por día como dos veces por día.
      • En un estudio aleatorizado se observó una ventaja leve de supervivencia a favor de la radioterapia administrada 2 veces por día durante 3 semanas en comparación con la radioterapia administrada 1 vez por día con 45 Gy durante 5 semanas (26 vs. 16 % a los 5 años; P = 0,04).[17][Nivel de evidencia A1] La esofagitis aumentó durante el tratamiento con radioterapia 2 veces por día.
      • En la fase III del estudio CONVERT (NCT00433563), los pacientes se asignaron al azar para recibir radioterapia con 45 Gy en 30 fracciones de 1,5 Gy 2 veces por día durante 19 días, o radioterapia con 66 Gy en 33 fracciones de 2 Gy una vez por día durante 45 días, a partir del día 22 de comenzar la quimioterapia con cisplatino-etopósido (administrada en 4 a 6 ciclos cada 3 semanas en ambos grupos).[21] El criterio de valoración principal fue la SG, que se definió según el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y con análisis de intención de tratar modificado. La SG a 2 años fue un 12 % más alta en el grupo que recibió radioterapia una vez por día vs. el grupo que recibió radioterapia 2 veces por día; esta significación clínica demostró la superioridad del régimen de administración de una sola dosis diaria.
        • Al cabo de una mediana de seguimiento de 45 meses (intervalo intercuartílico [IIC], 35–58), la mediana de SG fue de 30 meses (IC 95 %, 24–34) en el grupo que recibió radioterapia 2 veces por día vs. 25 meses (IC 95 %, 21–31) en el grupo que recibió radioterapia una vez por día (cociente de riesgos instantáneos [CRI] para la muerte en el grupo que recibió radioterapia una vez por día, 1,18 [IC 95 %, 0,95–1,45]; P = 0,14).
        • La tasa de SG a 2 años fue de 56 % (IC 95 %, 50–62) en el grupo que recibió radioterapia 2 veces por día y 51 % (45–57) en el grupo que recibió radioterapia 1 vez por día (diferencia absoluta entre los grupos de tratamiento, 5,3 % [IC 95 %, -3,2 a 13,7 %]).
        • La mayoría de los efectos tóxicos fueron similares entre los grupos, excepto por una presencia significativa de más neutropenia de grado 4 con la radioterapia administrada 2 veces por día (129 [49 %] vs. 101 [38 %]; P = 0,05). En contraposición a un estudio anterior, no hubo diferencia entre los grupos en cuanto a las tasas de esofagitis o neumonitis de grados 3 y 4.
      • El uso de la radioterapia 2 veces por día no se ha adoptado de forma amplia. Las fracciones de una vez por día de dosis de más de 60 Gy son factibles y se usan con regularidad; aún queda por definir su beneficio clínico en un ensayo de fase lll.[21][Nivel de evidencia A1]

Tratamiento adyuvante después de quimiorradioterapia

Evidencia (tratamiento adyuvante después de quimiorradioterapia):

1. ADRIATIC (NCT03703297) fue un estudio global multicéntrico aleatorizado con doble enmascaramiento y controlado con placebo de fase III que se publicó en forma de resumen, en el que se evaluó el durvalumab, con tremelimumab o sin este, como tratamiento de consolidación para pacientes de CPCP con EL. Los pacientes presentaron enfermedad en estadio I a III (inoperable en el caso del estadio I o II) que no progresó después de la quimiorradioterapia. Se permitió la irradiación craneal profiláctica (ICP) antes de la aleatorización. Tras la quimiorradioterapia simultánea por 1 a 42 días, los pacientes se asignaron al azar a recibir durvalumab (1500 mg) con placebo, durvalumab (1500 mg) con tremelimumab (75 mg) o placebo con placebo cada 4 semanas por 4 ciclos, seguido de durvalumab o placebo cada 4 semanas hasta que el investigador determinara progresión de la enfermedad, efectos tóxicos intolerables, o hasta alcanzar 24 meses de administración como máximo. Los criterios principales de valoración duales fueron la SG y la supervivencia sin progresión (SSP) mediante revisión central independiente con enmascaramiento para durvalumab versus placebo. En el ensayo se asignó al azar a 730 pacientes, de los cuales 264 recibieron durvalumab y 266 placebo. El resumen se publicó después del primer análisis interino planeado de durvalumab versus placebo.[22]
   • La mediana de duración del seguimiento fue de 37,2 meses para la SG y de 27,6 meses para la SSP.[22][Nivel de evidencia A1]
   • La mediana de SG fue de 55,9 meses en el grupo de durvalumab (IC 95 %, 37,3–no calculable) y de 33,4 meses en el grupo de placebo (IC 95 %, 25,5–39,9). La tasa de SG a 24 meses fue del 68,0 % en el grupo de durvalumab y del 58,5 % en el grupo de placebo. La tasa de SG a 36 meses fue del 56,5 % en el grupo de durvalumab y del 47,6 % en el grupo de placebo.
   • La mediana de SSP fue de 16,6 meses en el grupo de durvalumab (IC 95 %, 10,2–28,2) y de 9,2 meses (IC 95 %, 7,4–12,9) en el grupo de placebo. La tasa de SSP a 18 meses fue del 48,8 % en el grupo de durvalumab y del 36,1 % en el grupo de placebo. La tasa de SSP a 24 meses fue del 46,2 % en el grupo de durvalumab y del 34,2 % en el grupo de placebo.
   • Se presentaron efectos adversos por cualquier causa de grado 3 o 4 en el 24,3 % de los pacientes del grupo de durvalumab y en el 24,2 % de los pacientes del grupo de placebo. Los efectos adversos condujeron a la suspensión del tratamiento en el 16,3 % de los pacientes del grupo de durvalumab y en el 10,6 % de los pacientes del grupo de placebo, y fueron mortales en el 2,7 % de los pacientes del grupo de durvalumab y en el 1,9 % de los pacientes del grupo de placebo. Se informó neumonitis o neumonitis por radiación de cualquier grado en el 38,0 % de los pacientes que recibieron durvalumab y en el 30,2 % de los pacientes que recibieron placebo.

   Esta opción de tratamiento nueva es la primera en más de 35 años para los pacientes de CPCP con EL.

Quimioterapia combinada sola

Es posible que los pacientes con contraindicaciones para el uso de radioterapia reciban quimioterapia sola. Los pacientes que presentan al inicio el síndrome de la vena cava superior se tratan de inmediato con quimioterapia combinada, radioterapia o ambas, según la gravedad del cuadro clínico inicial.[23,24] Para obtener más información, consultar Síndromes cardiopulmonares.

Cirugía seguida de quimioterapia o quimiorradioterapia

Aún no se ha comprobado la función de la cirugía en el tratamiento de pacientes de CPCP. Hay informes provenientes de series de casos y estudios de población pequeños sobre los resultados favorables de la extirpación quirúrgica con quimioterapia adyuvante en una minoría de pacientes con EL y enfermedad muy limitada, que tienen tumores pequeños patológicamente confinados al pulmón de origen o al pulmón y los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales.[25,26,27,28,29][Nivel de evidencia C2] Los pacientes sometidos a cirugía y que luego reciben el diagnóstico de CPCP por lo general reciben quimioterapia adyuvante con radioterapia o sin esta. Los pacientes que reciben quimioterapia con radioterapia, no muestran mejoría de la supervivencia cuando se someten a cirugía.[29][Nivel de evidencia C2] Dada la ausencia de datos de ensayos aleatorizados, se deben tomar en cuenta los posibles beneficios y riesgos de la cirugía para el tratamiento individualizado de pacientes de CPCP.

Evidencia (función de la cirugía):

1. En un estudio aleatorizado se evaluó la función de la cirugía además de la quimiorradioterapia en 328 pacientes de CPCP con EL. En el estudio no se encontró un beneficio para la SG al añadir la resección pulmonar.[30][Nivel de evidencia A1]

Irradiación craneal profiláctica

Es posible que los pacientes que han logrado una remisión completa reciban irradiación craneal profiláctica (ICP). Los pacientes cuyos cánceres se pueden controlar fuera del encéfalo cuentan con un 60 % de riesgo actual de presentar metástasis en el sistema nervioso central (SNC) entre 2 y 3 años después de empezar el tratamiento.[29,31,32] La mayoría de estos pacientes tienen enfermedad que presenta recaídas solo en el encéfalo y casi todos los que tienen recaídas en el SNC, mueren de metástasis craneales. La administración de ICP puede reducir en más del 50 % el riesgo de presentar metástasis en el SNC.[31]

Evidencia (función de la irradiación craneal profiláctica):

1. En un metanálisis de siete ensayos aleatorizados se evaluó el beneficio de la ICP en los pacientes con remisión completa. Las tasas de recidiva encefálica, supervivencia sin enfermedad y SG mejoraron con la adición de ICP. La tasa de SG a 3 años aumentó del 15 % al 21 % con la ICP.[31][Nivel de evidencia A1]
2. En el ensayo aleatorizado RTOG-0212 (NCT00005062) participaron 720 pacientes de CPCP con EL en remisión completa después de la quimiorradioterapia. En el ensayo se demostró que la dosis estándar de ICP (25 Gy en 10 fracciones) fue tan eficaz y menos tóxica que las dosis más altas de radiación encefálica.[33]
3. En ensayos aleatorizados, como RTOG-0212 (NCT00005062), se observó que las dosis mayores de 25 Gy en 10 fracciones diarias no mejoran la supervivencia a largo plazo.[33,34,35]

Secuelas neurológicas

En estudios retrospectivos se observó que los sobrevivientes a largo plazo de CPCP (>2 años a partir del inicio del tratamiento) presentan una mayor incidencia de alteraciones en el SNC.[29,32,36,37,38] En estudios prospectivos se ha observado que los pacientes tratados con ICP no presentan una función neuropsicológica significativamente peor que los pacientes no tratados.[38] La mayoría de los pacientes de CPCP presentan anomalías neuropsicológicas antes de comenzar el ICP y no tienen ningún deterioro neurológico hasta 2 años después del comienzo del ICP.[38] Los pacientes tratados por CPCP continúan declinando en su función neuropsicológica luego de dos años a partir del inicio del tratamiento.[36,37,38] Se necesitan pruebas ulteriores en los pacientes más allá de los dos años a partir del inicio del tratamiento, antes de concluir que el ICP no contribuye al declive de la función intelectual.

Opciones de tratamiento para pacientes mayores

Aún no está claro cuál es el enfoque terapéutico óptimo en los pacientes de mayor edad. En un análisis de población se observó que el aumento en la edad estuvo relacionado con una disminución del estado funcional y un aumento en la comorbilidad.[39] Los pacientes mayores tuvieron menos probabilidades de ser tratados con una combinación de quimiorradioterapia, una quimioterapia más intensiva o ICP. Los pacientes mayores también presentaron menos probabilidades de responder al tratamiento y tuvieron una supervivencia más precaria. No resulta del todo claro si estos hallazgos fueron el resultado de la edad y sus comorbilidades relacionadas o de un tratamiento subóptimo.

No se ha informado de algún ensayo de fase lll con pacientes mayores de CPCP con EL; sin embargo, se publicaron tres análisis secundarios de dos ensayos de grupos cooperativos en los que se evaluaron los resultados en pacientes de 70 años o más.[40,41,42] Los resultados en cuanto a la supervivencia en los pacientes de mayor edad fueron idénticos a las contrapartes más jóvenes en ambos ensayos. Los pacientes mayores presentaron más efectos tóxicos, en particular, de tipo hematológico en comparación con los más jóvenes. Hubo un aumento significativo de la mortalidad relacionada con el tratamiento en el ensayo EST-3588 en el que se comparó etopósido y cisplatino con radioterapia 1 o 2 veces al día (1 % en los pacientes <70 años de edad vs. el 10 % en los pacientes de ≥70 años de edad; P = 0,01).[41] Debido a que los pacientes de mayor edad que se inscribieron en estos ensayos en fase lll podrían no ser representativos del CPCP con EL en los pacientes de la población general, se debe tener cuidado al extrapolar estos resultados a la población general de pacientes mayores.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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42. Siu LL, Shepherd FA, Murray N, et al.: Influence of age on the treatment of limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 14 (3): 821-8, 1996.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio diseminado

Opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio diseminado

Las opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) con enfermedad en estadio diseminado (ED) son las siguientes:

1. Modulación de puntos de control inmunitario y quimioterapia combinada.
   • Atezolizumab.
   • Durvalumab.
2. Quimioterapia combinada.
3. Radioterapia.
   • Radioterapia torácica para pacientes que responden a la quimioterapia.
   • Irradiación craneal profiláctica.
4. Ensayos clínicos que evalúan nuevos regímenes farmacológicos o dosis y esquemas farmacológicos alternativos.

Modulación de puntos de control inmunitario y quimioterapia combinada

En estudios se ha evaluado la función de los inhibidores de puntos de control inmunitario (inhibidores de muerte celular programada-1 [PD-1] o del ligando 1 de muerte celular programada [PD-L1]) para el tratamiento de primera línea de pacientes de CPCP en estadio diseminado (ED). Atezolizumab y durvalumab, 2 inhibidores de PD-L1, prolongaron la supervivencia general (SG) cuando se combinaron con platino y etopósido, en comparación con el mismo régimen de quimioterapia combinada solo. Para obtener más información, consultar la sección Quimioterapia combinada. El tratamiento con un inhibidor de PD-1, pembrolizumab, en combinación con quimioterapia, no alcanzó significación estadística para el criterio de valoración preespecificado de SG en el ensayo de fase III KEYNOTE-604 (NCT03066778).[1][Nivel de evidencia B1]

Evidencia (modulación de puntos de control inmunitario y quimioterapia combinada):

1. Atezolizumab. En el IMpower133 (NCT02763579), un ensayo de fase III aleatorizado controlado con placebo y con enmascaramiento doble, se comparó el uso de 4 ciclos de carboplatino y etopósido con atezolizumab (n = 201) o placebo (n = 202), seguido de mantenimiento con atezolizumab o placebo (según la aleatorización inicial) hasta que se presentaron efectos tóxicos inaceptables, progresión de la enfermedad o ausencia de beneficio adicional.[2]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 22,9 meses, en el análisis interino planificado de la SG, la mediana de SG fue de 12,3 meses en el grupo de atezolizumab y de 10,3 meses en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos [CRI] de muerte, 0,76; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,60−0,95; P descriptivo = 0,0154).[2][Nivel de evidencia A1]
   • La mediana de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de 5,2 meses en el grupo de atezolizumab y de 4,3 meses en el grupo de placebo (CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,77; IC 95 %, 0,63−0,95; P = 0,02).
   • La tasa de efectos tóxicos fue similar en ambos grupos, en concordancia con los efectos adversos conocidos de los agentes individuales. Se presentaron efectos adversos de grado 3 o 4 en el 56,6 % de los pacientes en el grupo de atezolizumab y en el 56,1 % de los pacientes en el grupo de placebo.
2. Durvalumab. CASPIAN (NCT03043872) fue un ensayo de fase III, aleatorizado, sin enmascaramiento donde los pacientes se asignaron para recibir durvalumab y un derivado del platino con etopósido (n = 268); durvalumab, tremelimumab (un inhibidor del antígeno 4 del linfocito T citotóxico [CTLA-4] ) y un derivado del platino con etopósido (n = 268), o un derivado del platino con etopósido solos (n = 269). En los grupos de inmunoterapia, los pacientes recibieron 4 ciclos de un derivado del platino con etopósido y durvalumab con tremelimumab o sin este, seguidos de durvalumab de mantenimiento hasta que se presentó intolerancia o progresión de la enfermedad o hasta que se cumplió con otro criterio de discontinuación. En el grupo de quimioterapia sola, se podían administrar hasta 6 ciclos de quimioterapia, así como irradiación craneal profiláctica (ICP), a discreción del investigador. En el momento del análisis intermedio planificado de la SG, el grupo de durvalumab y el grupo de derivado del platino con etopósido alcanzaron el límite predefinido para la significación estadística.[3]
   • La mediana de SG fue de 12,9 meses en el grupo de durvalumab y derivado del platino con etopósido versus 10,5 meses en el grupo de derivado del platino con etopósido (CRI de la SG, 0,75; IC 95 %, 0,62−0,91; P nominal = 0,0032).[3][Nivel de evidencia A1]
   • La tasa de efectos tóxicos fue similar en ambos grupos, en concordancia con los efectos adversos conocidos de los agentes individuales. Se presentaron efectos de grado 3 o 4 en el 62 % de los pacientes en ambos grupos del estudio.

Quimioterapia combinada

La quimioterapia para pacientes de CPCP con enfermedad en ED por lo general se administra combinando dos fármacos, un derivado de platino y etopósido en dosis vinculadas con efectos tóxicos por lo menos moderados (como en el CPCP con enfermedad en estadio limitado [EL]).[4] El cisplatino se relaciona con efectos tóxicos importantes y requiere hidratación, que puede ser problemático para los pacientes con enfermedad cardiovascular. El carboplatino actúa en el CPCP y se dosifica de acuerdo con el funcionamiento renal y presenta menos efectos tóxicos no hematológicos.

Otros regímenes parecen producir resultados similares en cuanto a la supervivencia, pero no se han estudiado de manera extensa o no se usan tanto.

Cuadro 2. Quimioterapia combinada para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio diseminado

Tratamiento estándar	Etopósido + cisplatino
	Etopósido + carboplatino
Otros regímenes	Cisplatino + irinotecán
	Ifosfamida + cisplatino + etopósido
	Ciclofosfamida + doxorrubicina + etopósido
	Ciclofosfamida + doxorrubicina + etopósido + vincristina
	Ciclofosfamida + etopósido + vincristina
	Ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina

Las dosis y regímenes que se usan en los programas actuales rinden tasas de respuesta general que oscilan entre el 50 % y el 80 %, y tasas de respuesta completa entre el 0 % y el 30 % en pacientes con CPCP en ED.[5,6][Nivel de evidencia A1]

Las metástasis intracraneales de los carcinomas de células pequeñas podrían responder a la quimioterapia tan rápidamente como las metástasis en otros órganos.[7,8]

Evidencia (regímenes estándar):

1. En dos metanálisis se evaluó la función de las combinaciones con derivados de platino versus las combinaciones sin platino.
   • En un análisis de Cochrane, no se identificaron diferencias en las supervivencia a 6, 12 o 24 meses.[9]
   • En un metanálisis de 19 ensayos publicado entre 1981 y 1999 se observó una ventaja significativa en la supervivencia de pacientes que recibieron quimioterapia con derivados de platino en comparación con aquellos que recibieron un fármaco no derivado de platino.[6][Nivel de evidencia A1]
2. El Hellenic Oncology Group condujo un ensayo en fase lll en el que se comparó cisplatino y etopósido con carboplatino y etopósido.[10] La mediana de supervivencia fue de 11,8 meses en el grupo de cisplatino y de 12,5 meses en el grupo de carboplatino.[10][Nivel de evidencia A1] Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa, el ensayo no tuvo la potencia suficiente para probar la equivalencia de los dos regímenes de tratamiento para pacientes con EL o ED.

Evidencia (otros regímenes de quimioterapia combinada):

1. Irinotecán. En cinco ensayos y dos metanálisis se evaluó la combinación de etopósido y cisplatino versus irinotecán y cisplatino. En solo uno de los ensayos se observó la superioridad de la combinación de irinotecán con cisplatino.[11][Nivel de evidencia A1] Otros ensayos y metanálisis posteriores sustentan que los regímenes proveen beneficios clínicos equivalentes con diferentes perfiles de toxicidad.[12,13,14,15,16,17][Nivel de evidencia A1] Los regímenes de irinotecán con cisplatino condujeron a menos anemia de grados 3 a 4, neutropenia y trombocitopenia, pero a más vómito y diarrea de grados 3 a 4 que los regímenes de etopósido y cisplatino. Las muertes relacionadas con el tratamiento fueron comparables entre los dos grupos.
2. Topotecán. En un ensayo aleatorizado con 784 pacientes, la combinación de topotecán oral con cisplatino durante 5 días no fue superior al etopósido y cisplatino.[18] La tasa de supervivencia a un 1 año fue de 31 % (IC 95 %, 27–36 %) y se consideró que no fue inferior, ya que la diferencia de -0,03 cumplió con los criterios preestablecidos de no más de 10 % de diferencia absoluta en la supervivencia a 1 año.[18][Nivel de evidencia A1]
3. Paclitaxel. No se observó ningún beneficio permanente en la supervivencia con la adición de paclitaxel al etopósido y el cisplatino.[19,20]

Evidencia (duración del tratamiento):

1. No se ha determinado cuál debe ser la duración óptima de la quimioterapia, aunque no se han observado mejoras obvias en la supervivencia cuando la administración de fármacos excede los 6 meses.[10,21,22]
2. Los datos notificados de ensayos aleatorizados no muestran evidencia clara que indique que la quimioterapia de mantenimiento mejore la duración de la supervivencia.[23,24,25][Nivel de evidencia A1] Sin embargo, en un metanálisis de 14 ensayos aleatorizados ya publicados en los que se evaluaron los beneficios de la terapia de mantenimiento o de duración, se notificó una oportunidad relativa de 0,67 para las SG a 1 y 2 años (IC 95 %, 0,56–0,79; P < 0,001 para la SG a 1 año y de 0,53–0,86; P < 0,001 para la SG a 2 años). Esto se corresponde a un aumento de 9 % en la SG a 1 año y de 4 % en la SG a 2 años.[26][Nivel de evidencia A1]

Evidencia (intensificación de la dosis):

1. Aún no resulta clara la función de la intensificación de la dosis en los pacientes de CPCP.[27,28,29,30,31] En estudios más tempranos se observó que un tratamiento subóptimo comprometía el desenlace y se indicó que una intensificación temprana de la dosis puede mejorar la supervivencia.[27,28] En varios ensayos clínicos se examinó el uso de factores estimulantes de colonias para sustentar la administración de dosis intensificadas de quimioterapia para el CPCP.[29,30,31,32,33,34,35,36,37] Estos estudios produjeron resultados contradictorios.
   • En cuatro estudios se observó que un aumento modesto en la intensidad de la dosis (25–34 %) se relacionó con una mejora significativa de la supervivencia sin comprometer la calidad de vida (CV).[29,30,31,32][Nivel de evidencia A1]
   • En 2 de 3 estudios en los que se examinaron combinaciones de las variables de intervalo, dosis por ciclo y número de ciclos, no se observó ninguna ventaja.[32,33,34,35][Nivel de evidencia A1]
   • En el ensayo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC-08923), se notificó de una comparación aleatorizada de dosis estándares de ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido administradas cada 3 semanas durante 5 ciclos versus tratamiento intensificado administrado con el 125 % de la dosis cada 2 semanas durante 4 ciclos con apoyo de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF).[35] La mediana de intensidad de la dosis administrada fue un 70 % más alta en el grupo experimental; la mediana de dosis acumulada fue similar en ambos grupos. No se observó ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento en la mediana de supervivencia a 2 años.
   • En un ensayo aleatorizado de fase lll, se comparó ifosfamida, cisplatino y etopósido (ICE) administrados cada 4 semanas, con ICE con G-CSF y apoyo de sangre autógena 2 veces por semana.[36] A pesar de haberse logrado una intensidad de dosificación relativa de 1,84 en el grupo de dosis acelerada, no hubo diferencia en la tasa de respuesta (88 vs. 80 %, respectivamente), la mediana de supervivencia (14,4 vs. 13,9 meses, respectivamente) o supervivencia a 2 años (19 vs. 22 %, respectivamente) para el tratamiento de dosis densa en comparación con el tratamiento estándar.[36][Nivel de evidencia A1] Los pacientes que recibieron tratamiento con dosis densas, pasaron menos tiempo en tratamiento y tuvieron menos episodios infecciosos.
   • En un estudio aleatorizado de fase ll de diseño idéntico, se notificó de una mediana de supervivencia significativamente mejor en el grupo de dosis densa (29,8 vs. 17,4 meses, respectivamente; P = 0,02) y supervivencia a 2 años (62 vs. 36 %, respectivamente; P = 0,05).[37] Sin embargo, estos resultados se deben considerar con cautela debido al tamaño pequeño del estudio (solo 70 pacientes).

Factores que influyen en el tratamiento con quimioterapia

1. Estado funcional.

   Más pacientes de CPCP con ED presentan una mayor alteración del estado funcional en el momento del diagnóstico que los pacientes con EL. Dichos pacientes tienen un pronóstico precario y su tolerabilidad a la quimioterapia intensiva o al tratamiento combinado es precaria. Para estos pacientes se han formulado regímenes de monoterapia intravenosa, oral y de dosis bajas quincenales.[33,38,39,40,41,42,43,44]

   En estudios aleatorizados prospectivos se ha observado que los pacientes con un pronóstico precario que reciben regímenes convencionales, viven más tiempo que quienes reciben regímenes de monoterapia en dosis bajas o cursos cortos de tratamiento. En un estudio en el que se comparó la quimioterapia cada 3 semanas con administración del tratamiento según lo requerido para el control de los síntomas, se observó una mejoría en la CV de los pacientes que recibieron tratamiento regular.[41][Nivel de evidencia B1]

   En otros estudios se han probado regímenes de uno o dos fármacos. En un estudio llevado a cabo por el Medical Research Council se observó eficacia similar en un régimen de etopósido con vincristina y un régimen de cuatro fármacos.[42] El último régimen se relacionó con un mayor riesgo de efectos tóxicos y defunción temprana pero fue superior en cuanto a la paliación de los síntomas y el malestar psicológico.[42][Nivel de evidencia A3] En los estudios que compararon un tratamiento oral conveniente de monoterapia con etopósido oral versus un tratamiento combinado, se observó que la tasa de respuesta general y la SG fueron significativamente peores en el grupo de etopósido oral.[38,43][Nivel de evidencia A1]

2. Edad.

   En un análisis de subgrupos por edad de ensayos de fases II y III de pacientes con CPCP, se observó que la mielodepresión y la cardiotoxicidad de la doxorrubicina resultaron de mayor gravedad en los pacientes de más edad que en los más jóvenes y que la mortalidad relacionada con el tratamiento tiende a ser mayor en los pacientes de más edad.[44] Cerca del 80 % de los pacientes de más edad, sin embargo, recibieron un tratamiento óptimo, y su supervivencia fue comparable a la de los pacientes más jóvenes. Es posible que los regímenes quimioterapéuticos estándar para la población general se utilicen en los pacientes de mayor edad en buen estado general (es decir, estado funcional de 0–1, funcionamiento orgánico normal y ausencia de comorbilidades). No hay evidencia de una diferencia en la tasa de respuesta, la supervivencia sin enfermedad (SSE), o la SG en los pacientes de mayor edad en comparación con los pacientes más jóvenes.

Radioterapia

La radioterapia dirigida a los sitios con enfermedad metastásica con pocas posibilidades de aliviarse de forma inmediata con quimioterapia, sobre todo las metástasis encefálicas, epidurales y óseas, es una opción de tratamiento estándar para pacientes de CPCP con ED. Las metástasis encefálicas se tratan con radioterapia dirigida a todo el encéfalo.

La radioterapia torácica se administra algunas veces para el síndrome de vena cava superior, pero la quimioterapia sola, donde la radiación se reserva para aquellos pacientes que no responden, resulta apropiada como tratamiento inicial. Para obtener más información, consultar Síndromes cardiopulmonares.

Radioterapia torácica para pacientes que responden a la quimioterapia

Es posible administrar radioterapia torácica a los pacientes con CPCP en ED tratados con quimioterapia que lograron una respuesta.

Evidencia (radioterapia torácica):

1. En un ensayo aleatorizado con 498 pacientes que respondieron luego de recibir 4 a 6 ciclos de quimioterapia, se comparó la radioterapia torácica con 30 Gy en 10 fracciones versus ninguna radioterapia. Todos los pacientes recibieron ICP.[45][Nivel de evidencia A1]
   • El criterio principal de valoración fue la SG y no hubo una diferencia estadística significativa entre los dos grupos a 1 año (33 % para la radioterapia torácica vs. 28 % para el grupo de control, P = 0,066).
   • Sin embargo, en un análisis secundario, la tasa de SG a 2 años fue del 13 % en el grupo de radiación torácica (IC 95 %, 9–19) versus el 3 % en el grupo de control (IC 95 %, 2–8; P = 0,004). No se notificó la SG durante el ciclo completo de seguimiento.
   • La radioterapia torácica produjo una tasa de SSP a 6 meses del 24 % en el grupo de radiación torácica (IC 95 %, 19–30) versus el 7 % en el grupo de control (IC 95 %, 4–11; P = 0,001).
   • Las recidivas intratorácicas, tanto aisladas (19,8 vs. 46,0 %) como en combinación con recidivas en otros sitios (43,7 vs. 79,8 %), se redujeron en aproximadamente un 50 %.
   • La radioterapia torácica fue bien tolerada.

Irradiación craneal profiláctica

La administración de irradiación craneal profiláctica (ICP) se puede considerar para los pacientes con ED tratados con quimioterapia que lograron una respuesta.

Evidencia (ICP):

1. En un ensayo aleatorizado con 286 pacientes que respondieron después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia, se comparó la ICP con no administrar tratamiento adicional.[46][Nivel de evidencia B1]
   • El riesgo acumulado de metástasis encefálica en el plazo de 1 año fue del 14,6 % en el grupo de radiación (IC 95 %, 8,3–20,9) y del 40,4 % en el grupo de control (IC 95 %, 32,1– 48,6).
   • La radiación se relacionó con un aumento de la mediana de SSE de 12,0 a 14,7 semanas, y de la mediana de SG de 5,4 a 6,7 meses después de la aleatorización.
   • La tasa de supervivencia a 1 año fue del 27,1 % (IC 95 %, 19,4–35,5) en el grupo de radiación y del 13,13 % (IC 95 %, 8,1–19,9) en el grupo de control.[46]
   • La radiación tuvo efectos secundarios, pero no presentó un efecto clínico significativo en el estado general de salud.[46]
   • Solo el 29 % de los pacientes asignados al azar se sometieron a diagnóstico por imágenes encefálicas.[47]

Quimioterapia combinada y radioterapia

La quimioterapia combinada y la radioterapia torácica no parecen mejorar la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola en pacientes de CPCP con ED.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

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2. Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al.: Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol 39 (6): 619-630, 2021.
3. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al.: Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (1): 51-65, 2021.
4. Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, et al.: Randomised phase III trial of carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-risk patients with extensive disease small-cell lung cancer: JCOG 9702. Br J Cancer 97 (2): 162-9, 2007.
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37. Buchholz E, Manegold C, Pilz L, et al.: Standard versus dose-intensified chemotherapy with sequential reinfusion of hematopoietic progenitor cells in small cell lung cancer patients with favorable prognosis. J Thorac Oncol 2 (1): 51-8, 2007.
38. Girling DJ: Comparison of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy for small-cell lung cancer: a stopped multicentre randomised trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Lancet 348 (9027): 563-6, 1996.
39. Murray N, Grafton C, Shah A, et al.: Abbreviated treatment for elderly, infirm, or noncompliant patients with limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 16 (10): 3323-8, 1998.
40. Westeel V, Murray N, Gelmon K, et al.: New combination of the old drugs for elderly patients with small-cell lung cancer: a phase II study of the PAVE regimen. J Clin Oncol 16 (5): 1940-7, 1998.
41. Earl HM, Rudd RM, Spiro SG, et al.: A randomised trial of planned versus as required chemotherapy in small cell lung cancer: a Cancer Research Campaign trial. Br J Cancer 64 (3): 566-72, 1991.
42. Randomised trial of four-drug vs less intensive two-drug chemotherapy in the palliative treatment of patients with small-cell lung cancer (SCLC) and poor prognosis. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Br J Cancer 73 (3): 406-13, 1996.
43. Souhami RL, Spiro SG, Rudd RM, et al.: Five-day oral etoposide treatment for advanced small-cell lung cancer: randomized comparison with intravenous chemotherapy. J Natl Cancer Inst 89 (8): 577-80, 1997.
44. Sekine I, Yamamoto N, Kunitoh H, et al.: Treatment of small cell lung cancer in the elderly based on a critical literature review of clinical trials. Cancer Treat Rev 30 (4): 359-68, 2004.
45. Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, et al.: Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet 385 (9962): 36-42, 2015.
46. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al.: Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 357 (7): 664-72, 2007.
47. Shivnani AT: Prophylactic cranial irradiation in small-cell lung cancer. N Engl J Med 357 (19): 1977; author reply 1978, 2007.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante

Opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante

Las opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia.
   • Topotecán.
   • Lurbinectedina.
   • Otros fármacos quimioterapéuticos.
2. Inmunoterapia.
   • Tarlatamab.
3. Modulación de puntos de control inmunitario.
4. Terapia paliativa.
5. Ensayos clínicos de fases I y II que evalúan nuevos fármacos, incluso inmunoterapias con moléculas biespecíficas captadoras de células T (BiTE).

En el momento de la recidiva, muchos pacientes de CPCP están potencialmente aptos para un tratamiento ulterior.

En pacientes con CPCP recidivante, la modulación de puntos de control inmunitario y anticuerpos anti-ligando de muerte programada 1 (anti–PD-L1) quizás conduzcan a respuestas duraderas, ya sea como fármacos únicos o combinados con el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (anti–CTLA-4). Los efectos de estos abordajes en la supervivencia a largo plazo se están evaluando en ensayos aleatorizados.

Quimioterapia

Aunque la quimioterapia de segunda línea logra una remisión tumoral, esta respuesta suele ser breve. La mediana de supervivencia muy raras veces pasa de 12 meses y por lo general es de menos de 6 meses luego del tratamiento de segunda línea.[1] La respuesta a la quimioterapia de primera línea predice las respuestas subsiguientes a la terapia de segunda línea.

Como en otros tumores quimiosensibles (por ejemplo, el linfoma de Hodgkin y el cáncer epitelial del ovario), se han descrito dos categorías principales de pacientes que reciben quimioterapia de segunda línea: sensibles y resistentes a la quimioterapia. Los pacientes sensibles presentaron una respuesta ante la quimioterapia primera línea que duró más de 90 días después de terminar el tratamiento. Estos pacientes tienen los mayores beneficios de la quimioterapia de segunda línea. Los pacientes con enfermedad sensible responden al mismo régimen inicial de quimioterapia en cerca del 50 % de los casos; sin embargo, los efectos tóxicos secundarios podrían persistir.[2] Los pacientes resistentes no respondieron a la quimioterapia de primera línea o respondieron inicialmente, pero tuvieron una recaída dentro de los 90 días a partir de la terminación del tratamiento primario.[3] Los resultados de estudios en fase ll con fármacos como topotecán, irinotecán y gemcitabina indican que las tasas de respuesta a los fármacos varían dependiendo de si los pacientes presentan enfermedad sensible, resistente o refractaria.[4,5,6,7,8][Nivel de evidencia C2]

El topotecán es una quimioterapia estándar para el CPCP recidivante.[9,10] La lurbinectedina, un inhibidor selectivo de la transcripción oncogénica, es otra opción.[11] Los pacientes con enfermedad sensible podrían lograr una respuesta ante varios fármacos como el topotecán, el irinotecán, los taxanos, la vinorelbina, el paclitaxel o la gemcitabina.[4,5,6,7,8,12,13,14][Nivel de evidencia C2] Las tasas de respuesta a fármacos combinados son por lo general más altas que a los fármacos solos;[15,16] en un estudio de fase III se notificó una mejora en la supervivencia de pacientes con enfermedad sensible al tratamiento con cisplatino, etopósido e irinotecán. Sin embargo, se han observado tasas altas de toxicidad.[17]

Topotecán

Evidencia (topotecán y otros fármacos quimioterapéuticos):

1. En una comparación aleatorizada de un tratamiento de segunda línea con ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina o con topotecán en pacientes con enfermedad sensible, no se notificó una diferencia significativa en las tasas de respuesta o supervivencia. Sin embargo, la paliación de los síntomas de cáncer de pulmón fue mejor con el topotecán.[9][Nivel de evidencia A3]
2. En un ensayo de fase lll en el que se comparó la quimioterapia con los mejores cuidados médicos de apoyo (MCMA) en pacientes de CPCP recidivante, se demostró que la adición del topotecán oral a los MCMA aumentó de forma significativa la supervivencia general (SG) y produjo un mejor control de los síntomas en comparación con los MCMA solos.[10][Nivel de evidencia A1] En el estudio se inscribió a 141 pacientes de CPCP recidivante quimiosensible o quimiorresistente que no eran aptos para quimioterapia intravenosa estándar posterior. La mediana de supervivencia en los pacientes que recibieron topotecán con MCMA fue 25,9 semanas versus 13,9 semanas con MCMA solos (P = 0,01).[10]
3. En un ensayo aleatorizado de fase lll (CWRU-SKF-1598 [NCT00003917]) con 304 pacientes, se evaluó el uso del topotecán oral (2,3 mg/m² /por día durante 5 días cada 21 días) o topotecán intravenoso (1,5 mg/m² /por día durante 5 días cada 21 días). Las tasas de respuesta confirmadas fueron del 18,3 % y el 21,9 %, respectivamente.[12][Nivel de evidencia B1] Los criterios secundarios de valoración de mediana de supervivencia y tasas de supervivencia a 1 año también fueron similares (33 vs. 35 semanas y 33 vs. 29 %, respectivamente). Los pacientes que recibieron topotecán oral experimentaron menos neutropenia de grado 4 (47 vs. 64,2 %), pero más diarrea de todos los grados (35,9 vs. 19,9 %) que con topotecán intravenoso. En un análisis de la calidad de vida (CV), para el que se usó un cuestionario no validado sobre la CV, no se observó diferencia significativa entre los dos grupos.

Lurbinectedina

Evidencia (lurbinectedina):

1. En un ensayo en canasta de fase II sin enmascaramiento con un solo grupo (NCT02454972), se inscribió a 105 pacientes con CPCP que se habían tratado antes con una línea de régimen de quimioterapia.[11]
   • La tasa de respuesta general después del tratamiento con lurbinectedina fue del 35 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 26−45 %), con una mediana de duración de la respuesta de 5,3 meses (IC 95 %, 4,1−6,4).
   • La tasa de respuesta general fue de 45 % (IC 95 %, 32−58 %) en los pacientes con enfermedad quimiosensible y de 22 % (IC 95 %, 11−37 %) en los pacientes con enfermedad quimiorresistente.
   • La mediana de duración de la respuesta fue de 6,2 meses (IC 95 %, 3,5−7,3) en los pacientes con enfermedad quimiosensible y de 4,7 meses (IC 95 %, 2,6−5,6) en los pacientes con enfermedad quimiorresistente.[11][Nivel de evidencia C3]

Otros fármacos quimioterapéuticos

Evidencia (otros fármacos quimioterapéuticos):

1. En un ensayo de fase III (University Hospital Medical Information Network Clinical Trials Registry [UMIN000000828]), que se llevó a cabo en Japón, participaron 180 pacientes de CPCP en estadio diseminado y que respondieron a la biquimioterapia de primera línea con platino, pero cuya enfermedad progresó después de más de 90 días de terminar la quimioterapia. Los pacientes se asignaron al azar 1:1 para recibir topotecán intravenoso por 4 ciclos, que es el tratamiento de preferencia, o para recibir 5 ciclos de cisplatino, etopósido e irinotecán por 2 semanas. [17]
   • El criterio de primario de valoración de la SG se extendió significativamente con la combinación de cisplatino, etopósido e irinotecán (18,2 meses; IC 95 %, 15,7–20,6) en comparación con topotecán solo (12,5 meses; IC 95 %, 10,8–14,9; cociente de riesgos instantáneos, 0,67; IC 90 %, 0,51–0,88; P = 0,0079).
   • Las tasas de toxicidad de grado 3 a 4 fueron más altas en pacientes que se trataron con el régimen combinado; los efectos secundarios incluyeron neutropenia febril (31 % para el grupo que recibe la combinación versus el 7 % para el que solo recibió topotecán) y trombocitopenia (41 % para el grupo que recibió la combinación versus el 28 % para el que recibió solo topotecán).[17][Nivel de evidencia A1]

Inmunoterapia

Tarlatamab

El tarlatamab es un fármaco inmunoterapéutico BiTE dirigido al ligando tipo delta 3 (DLL3) y a CD3. La tecnología BiTE es una plataforma de inmunooncología dirigida que fue diseñada para conectar las células T del paciente con cualquier antígeno específico de un tumor, lo que activa el potencial citotóxico de las células T con el fin de eliminar el cáncer detectable.

Evidencia (tarlatamab):

1. En el ensayo de fase II DeLLphi-301 (NCT05060016) se evaluó la eficacia y la inocuidad de 2 dosis de tarlatamab (10 mg o 100 mg cada 2 semanas) en 220 pacientes con CPCP que ya se habían tratado. Los pacientes habían recibido una mediana de 2 líneas de tratamiento. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva mediante revisión central independiente con enmascaramiento.[18]
   • Las tasas de respuesta objetiva fueron del 40 % (IC 97,5 %, 29–52 %) en los pacientes que recibieron 10 mg de tarlatamab y del 32 % (IC 97,5 %, 21–44 %) en los pacientes que recibieron 100 mg de tarlatamab. La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó.
   • La mediana de supervivencia sin progresión fue de 4,9 meses (IC 95 %, 2,9–6,7) con 10 mg de tarlatamab y de 3,9 meses (IC 95 %, 2,6–4,4) con 100 mg de tarlatamab.
   • Los efectos adversos más frecuentes fueron síndrome de liberación de citocinas (51 % con 10 mg, 61 % con 100 mg), disminución del apetito, fiebre, estreñimiento y anemia.
   • El síndrome de liberación de citocinas se presentó luego de la primera o la segunda dosis y se abordó mediante cuidados médicos de apoyo.
   • Los efectos adversos neurológicos que indicaron un síndrome de neurotoxicidad relacionado con las células efectoras inmunitarias fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron 100 mg (28 %) en comparación con aquellos que recibieron 10 mg (8 %).
   • Con la dosis de 10 mg se demostró mejor tolerabilidad que con la dosis de 100 mg, y la eficacia fue similar.

Modulación de puntos de control inmunitario

En los ensayos de fase temprana Ib y II, se observaron tasas de respuesta objetiva del 10 % al 33 % con el tratamiento con nivolumab o pembrolizumab en pacientes que presentaron progresión de la enfermedad después de una o más líneas de quimioterapia, lo que derivó en una aprobación acelerada por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Sin embargo, se decidió retirar del mercado ambos fármacos de forma voluntaria después de que en ensayos posteriores no se confirmara el beneficio.[19,20]

Terapia paliativa

Los pacientes con recidivas del sistema nervioso central (SNC) con frecuencia pueden paliar los síntomas con quimioterapia adicional o radioterapia. En un análisis retrospectivo se observó que en un 43 % de los pacientes se presentó respuesta de la enfermedad cuando recibieron quimioterapia adicional al momento de la recidiva del SNC.[21] La mayoría de los pacientes tratados con radioterapia obtienen respuestas objetivas y mejorías luego de la radioterapia.[22]

Algunos pacientes con lesiones endobronquiales obstructivas intrínsecas o compresión extrínseca a causa de un tumor, lograron una paliación exitosa con terapia láser endobronquial (solo para las lesiones endobronquiales) o braquiterapia.[23] Se puede insertar de manera segura una prótesis de metal expandible con anestesia local por vía de un broncoscopio, lo que resulta en una mejoría de los síntomas y el funcionamiento pulmonar en pacientes con obstrucción maligna de las vías respiratorias.[24]

Los pacientes con tumores intratorácicos progresivos que fracasan ante la quimioterapia inicial pueden lograr respuestas tumorales significativas, paliación de los síntomas y un control local a corto plazo mediante el uso de radioterapia de haz externo. Solo en casos muy infrecuentes, sin embargo, presentarán supervivencia a largo plazo después de recibir radioterapia de último recurso.[25]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Davies AM, Evans WK, Mackay JA, et al.: Treatment of recurrent small cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am 18 (2): 387-416, 2004.
2. Postmus PE, Berendsen HH, van Zandwijk N, et al.: Retreatment with the induction regimen in small cell lung cancer relapsing after an initial response to short term chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 23 (9): 1409-11, 1987.
3. Giaccone G, Donadio M, Bonardi G, et al.: Teniposide in the treatment of small-cell lung cancer: the influence of prior chemotherapy. J Clin Oncol 6 (8): 1264-70, 1988.
4. Sandler AB: Irinotecan in small-cell lung cancer: the US experience. Oncology (Williston Park) 15 (1 Suppl 1): 11-2, 2001.
5. van der Lee I, Smit EF, van Putten JW, et al.: Single-agent gemcitabine in patients with resistant small-cell lung cancer. Ann Oncol 12 (4): 557-61, 2001.
6. Masuda N, Fukuoka M, Kusunoki Y, et al.: CPT-11: a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 10 (8): 1225-9, 1992.
7. Perez-Soler R, Glisson BS, Lee JS, et al.: Treatment of patients with small-cell lung cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase I poison topotecan. J Clin Oncol 14 (10): 2785-90, 1996.
8. Masters GA, Declerck L, Blanke C, et al.: Phase II trial of gemcitabine in refractory or relapsed small-cell lung cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Trial 1597. J Clin Oncol 21 (8): 1550-5, 2003.
9. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al.: Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17 (2): 658-67, 1999.
10. O'Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al.: Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24 (34): 5441-7, 2006.
11. Trigo J, Subbiah V, Besse B, et al.: Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol 21 (5): 645-654, 2020.
12. Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL, et al.: Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25 (15): 2086-92, 2007.
13. Ardizzoni A, Hansen H, Dombernowsky P, et al.: Topotecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug Development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 15 (5): 2090-6, 1997.
14. Furuse K, Kubota K, Kawahara M, et al.: Phase II study of vinorelbine in heavily previously treated small cell lung cancer. Japan Lung Cancer Vinorelbine Study Group. Oncology 53 (2): 169-72, 1996 Mar-Apr.
15. Smit EF, Fokkema E, Biesma B, et al.: A phase II study of paclitaxel in heavily pretreated patients with small-cell lung cancer. Br J Cancer 77 (2): 347-51, 1998.
16. Rocha-Lima CM, Herndon JE, Lee ME, et al.: Phase II trial of irinotecan/gemcitabine as second-line therapy for relapsed and refractory small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 39902. Ann Oncol 18 (2): 331-7, 2007.
17. Goto K, Ohe Y, Shibata T, et al.: Combined chemotherapy with cisplatin, etoposide, and irinotecan versus topotecan alone as second-line treatment for patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer (JCOG0605): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (8): 1147-1157, 2016.
18. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al.: Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 389 (22): 2063-2075, 2023.
19. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al.: Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 17 (7): 883-895, 2016.
20. Ott PA, Elez E, Hiret S, et al.: Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol 35 (34): 3823-3829, 2017.
21. Kristensen CA, Kristjansen PE, Hansen HH: Systemic chemotherapy of brain metastases from small-cell lung cancer: a review. J Clin Oncol 10 (9): 1498-502, 1992.
22. Carmichael J, Crane JM, Bunn PA, et al.: Results of therapeutic cranial irradiation in small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14 (3): 455-9, 1988.
23. Miller JI, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990.
24. Wilson GE, Walshaw MJ, Hind CR: Treatment of large airway obstruction in lung cancer using expandable metal stents inserted under direct vision via the fibreoptic bronchoscope. Thorax 51 (3): 248-52, 1996.
25. Ochs JJ, Tester WJ, Cohen MH, et al.: "Salvage" radiation therapy for intrathoracic small cell carcinoma of the lung progressing on combination chemotherapy. Cancer Treat Rep 67 (12): 1123-6, 1983.

Actualizaciones más recientes a este resumen (07 / 10 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el cáncer de pulmón de células pequeñas

Se revisó el Cuadro 1, Opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas, para incluir el tratamiento adyuvante después de quimiorradioterapia como una opción para pacientes de CPCP con estadio limitado.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado

Se añadió Tratamiento adyuvante después de quimiorradioterapia como una subsección nueva.

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• Janet Dancey, MD, FRCPC (Ontario Institute for Cancer Research & NCIC Clinical Trials Group)
• Monaliben Patel, MD (University of Rochester Medical Center)
• Arun Rajan, MD (National Cancer Institute)
• Narek Shaverdian, MD (Memorial Sloan-Kettering)
• Eva Szabo, MD (National Cancer Institute)

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Última revisión: 2024-07-10