Complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas en pediatría, enfermedad de injerto contra huésped y efectos tardíos (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Comorbilidades anteriores al trasplante que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: Poder predictivo del Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index

Debido a la intensidad de la terapia relacionada con el proceso de trasplante, el estado clínico del receptor antes del procedimiento (que abarca aspectos como la edad, la presencia de infecciones o disfunción orgánica, y el estado funcional) se vincula con el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante.

La mejor herramienta para evaluar la repercusión de comorbilidades anteriores al trasplante sobre los desenlaces posteriores se formuló mediante la adaptación de una escala de comorbilidad ya existente, el Charlson Comorbidity Index (CCI). Investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center definieron en forma sistemática qué elementos del CCI se correlacionaban con la mortalidad relacionada con el trasplante en adultos y niños. También determinaron varias afecciones comórbidas que tienen una capacidad de predicción específica para pacientes que reciben trasplantes.

Gracias a una validación exitosa se logró definir un índice de comorbilidad específico para el trasplante de células hematopoyéticas que ahora se denomina Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index (HCT-CI).[1,2] La tasa de mortalidad relacionada con el trasplante aumenta cuando hay comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales, infecciosas y autoinmunitarias, o antecedentes de tumores sólidos (consultar el Cuadro 1).

Cuadro 1. Definiciones de las comorbilidades del Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index^a

Puntaje del HCT-CI
1	2	3
AST/ALT = aspartato–aminotransferasa/alanina–aminotransferasa; DLCO = capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono; VEF1 = volumen espiratorio forzado en un segundo; HCT-CI = Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index.
a Adaptado de Sorror et al.[1]
b Una o más arterias coronarias con estenosis para las que se necesita tratamiento médico, endoprótesis o injerto de derivación.
Arritmia: fibrilación o aleteo auriculares, disfunción sinusal o arritmias ventriculares	Comorbilidad pulmonar moderada: DLCO o VEF1 del 66–80 %, o disnea en actividad leve	Valvulopatía cardíaca: excepto el prolapso de la válvula mitral
Comorbilidades cardíacas: coronariopatía,b insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o fracción de expulsión ≤50 %	Comorbilidades renales moderadas a graves: creatinina sérica >2 mg/dl, en diálisis o con trasplante renal previo	Comorbilidades hepáticas moderadas a graves: cirrosis hepática, bilirrubina >1,5 veces el límite superior normal o AST/ALT >2,5 veces el límite superior normal
Enfermedades cerebrovasculares: accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular	Úlcera péptica: que necesita tratamiento	Tumor sólido previo: tratado en cualquier momento de la vida del paciente, excepto un cáncer de piel no melanoma
Diabetes: que necesita tratamiento con insulina o hipoglucémicos orales y no se puede tratar solo con un régimen alimentario	Comorbilidades reumatológicas: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o polimialgia reumática	Comorbilidad pulmonar grave: DLCO o VEF1 <65 % o disnea en reposo, o para la que se necesita oxígeno
Comorbilidades hepáticas leves: hepatitis crónica, bilirrubina elevada o AST/ALT elevada o > 2,5 veces el límite superior normal
Infección: que necesita continuar con el tratamiento antimicrobiano después del día 0
Enfermedad inflamatoria intestinal: enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
Obesidad: índice de masa corporal >35 kg/m2
Alteración psiquiátrica: depresión o ansiedad para las que se necesita consulta o tratamiento psiquiátrico

Este índice tiene gran poder predictivo para la mortalidad relacionada con el trasplante y la supervivencia general (SG); el cociente de riesgos instantáneos es de 3,54 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,0–6,3) para la mortalidad sin recaída y de 2,69 (IC 95 %, 1,8–4,1) para la supervivencia de pacientes con puntaje de 3 o superior en comparación con aquellos con puntaje de 0. Aunque en los estudios originales participaron pacientes tratados con abordajes mielosupresores intensivos, se observó que el HCT-CI también predice los desenlaces de los pacientes tratados con regímenes no mielosupresores de intensidad reducida.[3] El índice también se combinó con el estado de la enfermedad [4] y el puntaje de Karnofsky,[5] lo que condujo a un pronóstico incluso mejor de los resultados de supervivencia. Asimismo, los puntajes altos de HCT-CI (>3) se han relacionado con un riesgo más elevado de enfermedad de injerto contra huésped (enfermedad de injerto contra receptor) aguda de grados III a IV.[6]

La mayoría de pacientes evaluados en los estudios de HCT-CI han sido adultos y las comorbilidades enumeradas están sesgadas por las enfermedades de los adultos. La importancia de esta escala para los receptores pediátricos y adultos jóvenes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se evaluó en varios estudios.

Evidencia (uso del puntaje HCT-CI en pediatría):

1. Se condujo un estudio de cohortes retrospectivo en 4 centros grandes de pacientes pediátricos (mediana de edad, 6 años) con una variedad amplia de trastornos malignos y benignos.[7]
   1. El HCT-CI fue un factor predictivo de la mortalidad no relacionada con las recaídas y la supervivencia.
   2. Las tasas de mortalidad no relacionada con las recaídas a 1 año fueron las siguientes:
      • Del 10 % en pacientes con puntajes de 0.
      • Del 14 % en pacientes con puntajes de 1 a 2.
      • Del 28 % en pacientes con puntajes de 3 o superiores.
   3. Las tasas de SG a 1 año fueron las siguientes:
      • Del 88 % en pacientes con puntajes de 0.
      • Del 67 % en pacientes con puntajes de 1 a 2.
      • Del 62 % en pacientes con puntajes de 3 o superiores.
2. En un segundo estudio se incluyeron adultos jóvenes (edad, 16–39 años) y se demostró lo siguiente:[8]
   • Aumentos similares en la mortalidad con puntajes del HCT-CI superiores.
   • Las tasas de mortalidad no relacionada con las recaídas fueron del 24 % en pacientes con puntajes de 0 a 2 y del 38 % en pacientes con puntajes de 3 o superiores.
   • Las tasas de SG fueron del 46 % en pacientes con puntajes de 0 a 2 y del 28 % en pacientes con puntajes de 3 o superiores.
3. Durante la validación prospectiva del HCT-CI realizada por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se asignaron puntajes y se siguieron los desenlaces de 23 876 pacientes (entre ellos, 1755 niños) que recibieron trasplantes entre 2007 y 2009.[9]
   • Aunque aumentó la mortalidad en los adultos tratados con regímenes mielosupresores y que tenían puntajes de 1 a 2, en los pacientes pediátricos no hubo aumento de la mortalidad hasta que el HCT-CI indicó un puntaje de 3 o más.

La mayoría de las afecciones comórbidas notificadas fueron afecciones respiratorias o hepáticas, e infecciones.[7,8] En el estudio de adolescentes y adultos jóvenes, los pacientes con disfunción pulmonar previa al TCMH tuvieron un riesgo especialmente alto de comorbilidad, con una tasa SG a 2 años del 29 % en comparación con el 61 % en los pacientes con funcionamiento pulmonar normal antes del TCMH.[8]

Referencias:

1. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al.: Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 106 (8): 2912-9, 2005.
2. ElSawy M, Storer BE, Pulsipher MA, et al.: Multi-centre validation of the prognostic value of the haematopoietic cell transplantation- specific comorbidity index among recipient of allogeneic haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol 170 (4): 574-83, 2015.
3. Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, et al.: Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 111 (1): 446-52, 2008.
4. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, et al.: Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 25 (27): 4246-54, 2007.
5. Sorror M, Storer B, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation-comorbidity index and Karnofsky performance status are independent predictors of morbidity and mortality after allogeneic nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Cancer 112 (9): 1992-2001, 2008.
6. Sorror ML, Martin PJ, Storb RF, et al.: Pretransplant comorbidities predict severity of acute graft-versus-host disease and subsequent mortality. Blood 124 (2): 287-95, 2014.
7. Smith AR, Majhail NS, MacMillan ML, et al.: Hematopoietic cell transplantation comorbidity index predicts transplantation outcomes in pediatric patients. Blood 117 (9): 2728-34, 2011.
8. Wood W, Deal A, Whitley J, et al.: Usefulness of the hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index (HCT-CI) in predicting outcomes for adolescents and young adults with hematologic malignancies undergoing allogeneic stem cell transplant. Pediatr Blood Cancer 57 (3): 499-505, 2011.
9. Sorror ML, Logan BR, Zhu X, et al.: Prospective Validation of the Predictive Power of the Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Biol Blood Marrow Transplant 21 (8): 1479-87, 2015.

Complicaciones graves relacionadas con el trasplante de células madre hematopoyéticas

Riesgo de infecciones y recuperación inmunitaria después del trasplante

La reconstitución inmunitaria defectuosa es un obstáculo importante para un TCMH satisfactorio, con independencia de la fuente del injerto.[1,2] Se observó que las infecciones graves dan cuenta de un porcentaje significativo (4–20 %) de muertes tardías después de un TCMH.[3]

Los factores que puede demorar significativamente la recuperación inmunitaria son los siguientes:[4]

• Manipulación del injerto (eliminación de células T).
• Fuente de células madre (recuperación lenta con sangre de cordón umbilical).
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica.

En la Figura 1 se muestran los defectos inmunitarios, los factores relacionados con el trasplante que afectan la recuperación inmunitaria, y los tipos y la cronología de las infecciones que se presentan después de un trasplante alogénico.[5]

Las infecciones bacterianas tienden a presentarse en las primeras semanas después del trasplante durante la fase neutropénica, cuando las barreras mucosas se dañan con el régimen de acondicionamiento. Hay investigaciones importantes en curso sobre la función de los fármacos antibacterianos profilácticos durante la fase neutropénica.[6]

En un esfuerzo conjunto, los centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, la Infectious Disease Society of America y la American Society of Transplantation and Cellular Therapy establecieron directrices para la prevención de infecciones después del TCMH.[7] Los abordajes incluyen antivirales, antifúngicos y antibióticos preventivos o profilácticos; el aumento gradual de la dosis para administrar terapia empírica intensa cuando aparecen signos de infección, y el seguimiento minucioso continuado durante todo el periodo de inmunodepresión después del trasplante.

La profilaxis contra infecciones fúngicas es estándar durante los primeros meses después del trasplante y en ocasiones se considera para los pacientes con EICH crónica que tienen un riesgo alto de presentar estas infecciones. La profilaxis antifúngica se debe adaptar al estado inmunitario subyacente del paciente. Las infecciones por Pneumocystis se pueden presentar en todos los pacientes después de un trasplante de médula ósea y la profilaxis es imprescindible.[6]; [8][Nivel de evidencia C1]

Las infecciones víricas son una causa importante de mortalidad después de un TCMH, en particular después de procedimientos de reducción de células T o con sangre de cordón umbilical. Algunos tipos de infecciones víricas son los siguientes:

• Infección por citomegalovirus (CMV). La infección por CMV fue una causa importante de mortalidad en el pasado, pero en la actualidad, se cuenta con fármacos eficaces para su tratamiento. Además, se han elaborado estrategias preventivas, como la vigilancia mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa seguida de terapia presintomática con ganciclovir.
• Infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). En raras ocasiones, este virus causa una enfermedad linfoproliferativa que por lo general se relaciona con la terapia multifarmacológica intensiva del EICH o un TCMH con reducción de células T.
• Infección por adenovirus. La infección por adenovirus es un problema importante en el entorno de un trasplante con reducción de células T; la vigilancia mediante PCR cuantitativa en sangre seguida de terapia con cidofovir o brincidofovir (disponible mediante un protocolo de uso compasivo) ha conducido a una disminución notable de la morbilidad.[9]
• Otros virus. Se han involucrado otros virus en la cistitis hemorrágica (virus BK), la encefalitis y la recuperación precaria del recuento sanguíneo (virus del herpes humano 6), así como en otros problemas clínicos.[6] En un estudio se indicó que las cargas virales elevadas de BK poco después del trasplante (4–7 semanas) quizás estén relacionadas con la reducción a largo plazo de la tasa de filtración glomerular.[10]

La vigilancia vírica minuciosa es esencial durante los procedimientos alogénicos de riesgo alto.

Se pueden presentar infecciones bacterianas tardías en pacientes con vías centrales o pacientes que tienen EICH crónica grave. Estos pacientes son susceptibles a infecciones por microorganismos encapsulados, en particular el neumococo. A pesar de la revacunación, estos pacientes a veces presentan infecciones graves; se recomienda la profilaxis continua hasta que se documente una respuesta serológica a la vacunación. En ocasiones, los pacientes presentan asplenia funcional después de un TCMH alogénico y se recomienda la profilaxis antibiótica. Los pacientes deben continuar recibiendo profilaxis antiinfecciosa (por ejemplo, contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii) hasta la recuperación inmunitaria. El tiempo de recuperación inmunitaria no es uniforme, pero oscila de 3 a 9 meses después de un TCMH autógeno y de 9 a 24 meses después de TCMH alogénico sin EICH. Es posible que los pacientes con EICH crónica activa presenten inmunodepresión persistente durante años. Muchos centros hacen un seguimiento de la recuperación del subconjunto de células T después de los trasplantes de médula ósea para determinar el riesgo de infección.[6]

Vacunación después de un trasplante

Los grupos internacionales de trasplantes y enfermedades infecciosas han elaborado directrices específicas para la administración de vacunas después de trasplantes autógenos y alogénicos.[6,11,12] No se han realizado estudios comparativos destinados a definir el momento oportuno de la vacunación después del trasplante, pero las directrices de vacunación descritas en el Cuadro 2 conducen a valores de anticuerpos protectores en la mayoría de los pacientes vacunados. En estas directrices se recomienda que los receptores de trasplantes autógenos reciban vacunas 6 meses después de la infusión de células madre y vacunas elaboradas con microbios vivos 24 meses después del trasplante. Los pacientes sometidos a procedimientos alogénicos pueden comenzar las vacunaciones a los 6 meses del trasplante. Sin embargo, en el caso de pacientes que permanecen con inmunodepresión, muchos grupos prefieren esperar hasta 12 meses después del procedimiento o hasta que ya no reciban inmunodepresores.

Se deben analizar las directrices de vacunación cuando se producen brotes de enfermedades endémicas locales o epidémicas. En esos entornos, es posible establecer la vacunación con vacunas inactivadas, teniendo en cuenta que producen respuestas limitadas en el huésped.

Cuadro 2. Esquema de vacunación para receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas^a

TCMH autógeno	6 mesesb	8 mesesb	12 mesesb	24 mesesb
TCMH alogénico (si no se vacunó en los primeros 12 meses después del TCMH; empezar la vacunación con independencia del estado de la EICH o la inmunodepresión)	12 mesesb(antes, si ya no recibe inmunodepresores)	14 mesesb(o 2 meses después de la primera dosis)	18 mesesb(o 6 meses después de la primera dosis)	24 mesesb
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
a Adaptado de Tomblyn et al.,[6]Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades,[7]y Kumar et al.[13]
b Los tiempos indicados son posteriores al trasplante (día 0).
c Se puede usar Tdap si no se dispone de DTap.
d Es posible considerar los valores de anticuerpos para pacientes pediátricos y pacientes de EICH que recibieron vacunas mientras se sometían a inmunodepresión (6–8 semanas como mínimo después de la última vacunación).
e En ocasiones, se comienza 4 meses después del TCMH o antes para pacientes con recuentos de CD4>200/μl o en cualquier momento durante una epidemia. Si se administra <6 meses después de un TCMH, es posible que se necesite una segunda dosis. Los niños menores de 9 años necesitan una segunda dosis 1 mes después de la primera.
f Considerar los valores de anticuerpos antes y después de la vacunación (por lo menos 6–8 semanas después).
g PCV 7 a los 24 meses solo para pacientes con EICH; todos los otros pacientes pueden recibir PPV 23.
h Los pacientes pediátricos deben recibir 2 dosis con 1 mes de diferencia como mínimo.
Vacunas inactivadas
Vacuna acelular contra la difteria, el tétanos y la tosferina (DTap)	Xc	Xc	Xc,d
Vacuna contra Haemophilus influenzae (Hib)	X	X	Xd
Vacuna contra la hepatitis B (HepB)	X	X	Xd
Vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV)	X	X	Xd
Vacuna antigripal estacional (intramuscular)	Xe
Vacunas antineumocócicas conjugadas (PCV 7, PCV 13)	Xf	X	Xd,f,g
Vacuna antineumocócica de polisacáridos (PPV 23)			Xd,f,g
Vacunas con microbios vivos atenuadas(contraindicadas en pacientes con EICH activa o sometidos a inmunodepresión)
Vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola				Xd,h
Opcional: vacunas inactivadas
Vacuna contra la hepatitis A			Opcional
Vacuna antimeningocócica			Xd(para pacientes con riesgo alto)
Opcional: vacunas con microbios vivos(contraindicadas en pacientes con EICH activa o sometidos a inmunodepresión)
Vacuna contra la varicela				Opcional
Vacuna antirrábica			En caso de exposición, es posible que se considere a los 12–24 meses
Vacunas contra la fiebre amarilla, la encefalitis transmitida por garrapatas (TBE) y la encefalitis japonesa B				Para viajar a áreas de enfermedad endémica
Vacunas contraindicadas
Vacuna intranasal contra la influenza (vacuna trivalente con virus vivos atenuados)(las personas que conviven con el receptor en el mismo hogar y los cuidadores no deben recibir esta vacuna dentro de las 2 semanas anteriores al contacto con el receptor de un TCMH);vacuna contra el herpes zóster;vacuna contra el bacilo de Calmette y Guérin (BCG);vacuna antipoliomielítica oral (OPV);vacuna contra el cólera;vacuna contra la fiebre tifoidea (oral o intramuscular);vacuna contra el rotavirus.

Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva

Desde el punto de vista patológico, el síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva (SOS/EVO) se produce como resultado del daño a los sinusoides hepáticos, que provoca obstrucción biliar. Se calculó que este síndrome se presenta en un 15 % a un 40 % de los pacientes pediátricos sometidos a trasplantes mielosupresores.[14,15]

Los factores de riesgo del SOS/EVO son los siguientes:[14,15]

• Uso de busulfano (en especial, antes de la vigilancia farmacocinética terapéutica).
• Irradiación corporal total.
• Infecciones graves.
• EICH.
• Disfunción hepática previa causada por hepatitis o sobrecarga de hierro.

Desde el punto de vista clínico, el SOS/EVO se define por lo siguiente:

• Dolor en el cuadrante superior derecho con hepatomegalia.
• Retención hídrica (aumento de peso y ascitis).
• Hiperbilirrubinemia.

Por lo general, el SOS/EVO potencialmente mortal se presenta enseguida después del trasplante y se caracteriza por insuficiencia sistémica multiorgánica.[16] Es posible que se presenten formas más leves y reversibles para las que se anticipa recuperación total. Dado que se notificaron casos de pacientes pediátricos con SOS/EVO grave sin aumento de la bilirrubina,[17] es importante el seguimiento de los pacientes que tienen otros síntomas sin aumento de la bilirrubina.

Prevención y tratamiento del síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva

Se estudiaron abordajes de prevención y tratamiento, con fármacos como la heparina, la proteína C y la antitrombina III con resultados desiguales.[18] En un estudio retrospectivo pequeño de un solo centro, se observó un beneficio del tratamiento con corticoesteroides, pero se necesita mayor convalidación.[19]

Otro fármaco con actividad demostrada es la defibrotida, una mezcla de oligonucleótidos con efectos antitrombóticos y fibrinolíticos en el endotelio microvascular. En los estudios de defibrotida se observó lo siguiente:

• Reducción de la mortalidad en los pacientes que se trataron con defibrotida por SOS/VOD grave, en comparación con los controles históricos.[20,21,22,23]; [24][Nivel de evidencia C1]
• Disminución de la mortalidad por SOS/EVO relacionada con la iniciación temprana del tratamiento con defibrotida justo después de que se cumplen los criterios diagnósticos de SOS/EVO.[25][Nivel de evidencia B4]
• Eficacia para disminuir la incidencia de SOS/EVO cuando se administra con finalidad profiláctica.[26][Nivel de evidencia A1] No obstante, se cerró debido a la falta de eficacia, lo que pone en duda la validez del uso profiláctico de la defibrotida.[27]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de la defibrotida para el tratamiento de pacientes con SOS/EVO hepática, con disfunción renal o pulmonar después de un TCMH.

La British Society for Blood and Marrow Transplantation (BSBMT) publicó recomendaciones, a partir de evidencia científica, para el diagnóstico y tratamiento del SOS/EVO.[23] En estas recomendaciones se reserva la biopsia para casos difíciles y se indica una vía de acceso transyugular. La BSBMT aconseja el uso de defibrotida para prevenir el SOS/EVO (la profilaxis con defibrotida no es parte de la indicación actual de la FDA), pero considera que no hay suficientes datos para sustentar la administración de prostaglandina E1, pentoxifilina o antitrombina. Para el tratamiento del SOS/EVO, recomienda el abordaje intensivo a fin de recuperar el equilibrio hidroelectrolítico, la participación temprana de especialistas en medicina intensiva y gastroenterología, así como el uso de defibrotida y, quizás, metilprednisolona. Sin embargo se concluyó que no hay suficiente evidencia que sustente la administración del activador del plasminógeno tisular o de N-acetilcisteína.[23,28] El Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium, que trabajó junto con el grupo Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators publicó recomendaciones de consenso más detalladas para el diagnóstico y tratamiento del SOS/EVO en niños después de recibir un TCMH.[29,30,31]

Microangiopatía trombótica relacionada con el trasplante

Aunque la microangiopatía trombótica relacionada con el trasplante (TA-TMA) imita la presentación clínica de un síndrome urémico hemolítico, su causa y evolución clínica difieren de las de otras enfermedades similares al síndrome urémico hemolítico. En estudios, este síndrome se relacionó con la desregulación de las vías del complemento.[32] La TA-TMA se ha vinculado con mayor frecuencia al uso de los inhibidores de la calcineurina, tacrólimus y ciclosporina, y se ha observado que se presenta con más frecuencia cuando cualquiera de estos dos fármacos se usa en combinación con el sirólimus.[33]

Los criterios diagnósticos para este síndrome se estandarizaron y son los siguientes:[34]

• Presencia de esquistocitos en un frotis de sangre periférica.
• Aumento de la deshidrogenasa láctica (LDH).
• Disminución de la haptoglobina.
• Trombocitopenia, con anemia o sin esta.

Los síntomas indicativos compatibles con la enfermedad, pero no necesarios para el diagnóstico, incluyen un deterioro súbito del funcionamiento renal y síntomas neurológicos.

Evidencia (efecto de la TA-TMA en los desenlaces de TCMH):

1. En un estudio multicéntrico de TA-TMA en pacientes pediátricos se usaron los siguientes parámetros para definir la TA-TMA.[35]
   1. Características histológicas que demuestran la TA-TMA.
   2. Presencia de al menos 4 de los siguientes marcadores, clínicos o de laboratorio, diagnósticos para TA-TMA:
      • Concentración de LDH superior al valor de referencia para la edad.
      • Presencia de esquistocitos en frotis de sangre periférica.
      • Trombocitopenia de nueva aparición o necesidad de transfundir plaquetas.
      • Anemia de nueva aparición o necesidad de transfundir glóbulos rojos.
      • Hipertensión superior al 99 % del valor normal para la edad (edad <18 años) o superior a 140/90 mm Hg (edad ≥18 años) que requiere 2 o más antihipertensivos.
      • Proteinuria ≥30 mg/dl en análisis aleatorio de orina en 2 oportunidades o razón de proteinuria/creatinuria >1 mg/mg con un análisis aleatorio de orina.
      • Activación del complemento terminal: Aumento de sC5b-9 en plasma por encima del límite normal (≥244 ng/ml).
   3. En el estudio se obtuvieron los siguientes resultados:
      • De 614 pacientes consecutivos que se sometieron a TCMH alogénico o autógeno, el 19 % de los receptores de trasplantes alogénicos y el 10 % de los receptores de trasplantes autólogos presentaron TA-TMA.
      • Los pacientes que presentaron TA-TMA tuvieron tasas superiores de EICH aguda y de EICH resistente a corticoesteroides, ingresos a la unidad de cuidados intensivos, ventilación invasiva, derrames pericárdicos, hipertensión pulmonar, diálisis o terapia de reemplazo renal continua, lesión renal aguda y enfermedad venooclusiva.
      • Entre los pacientes que se sometieron a TCMH alogénico, la mortalidad relacionada con el tratamiento durante los 6 primeros meses fue significativamente más alta en los pacientes que presentaron TA-TMA (20 vs. 3 %; P ≤ 0,0001).
      • Entre los pacientes que se sometieron a TCMH autógeno, la tasa de supervivencia general (SG) durante los 6 primeros meses fue significativamente más baja en los pacientes con TA-TMA que en aquellos sin TA-TMA (79 vs. 98 %; P = 0,001).

Tratamiento de la microangiopatía trombótica relacionada con el trasplante

El tratamiento de la microangiopatía trombótica relacionada con el trasplante (TA-TMA) incluye las siguientes opciones:

• Interrupción de la administración de inhibidores de la calcineurina y la sustitución con otros inmunodepresores en caso necesario.
• Tratamiento cuidadoso de la hipertensión y el daño renal mediante diálisis, si fuera necesario.

Por lo general, el pronóstico para la normalización del funcionamiento renal es precario cuando la causa de enfermedad es solo el uso de inhibidores de la calcineurina; sin embargo, la mayoría de las TA-TMA vinculadas a la combinación de un inhibidor de la calcineurina y sirólimus se corrigieron después de suspender este último y, en algunos casos, después de suspender ambos fármacos.[33]

Hay cierta evidencia que indica una función de la modulación del complemento (C5, terapia con eculizumab) para preservar el funcionamiento renal. Está en curso una evaluación adicional de la función de este fármaco para el tratamiento de esta complicación.[36,37,38] Aunque no hay ensayos aleatorizados ni prospectivos en los que se haya usado el eculizumab para tratar la TA-TMA, existen datos publicados de estudios retrospectivos institucionales y multicéntricos. En el pasado, la tasa de supervivencia a 1 año para los pacientes con TA-TMA que no recibieron tratamiento fue de alrededor del 20 %.[39] En un estudio de un solo centro se observó una tasa de SG a 1 año del 66 % con el tratamiento con eculizumab.[39] En un estudio multicéntrico se notificó una tasa de SG a 6 meses del 47 % con el tratamiento con eculizumab.[40]

Síndrome de neumonía idiopática

El síndrome de neumonía idiopática se caracteriza por una lesión pulmonar difusa no infecciosa que se presenta entre 14 y 90 días después de la infusión de células de un donante. Las causas posibles incluyen efectos tóxicos directos de los regímenes de acondicionamiento e infecciones ocultas que conducen a la secreción de concentraciones altas de citocinas inflamatorias en los alvéolos.[41]

La incidencia de esta complicación está disminuyendo, quizás debido a regímenes preparatorios menos intensivos, mejor compatibilidad de HLA y mejor identificación de las infecciones ocultas mediante pruebas de PCR de muestras sanguíneas y broncoalveolares. Si bien se notificaron tasas de mortalidad del 50 % al 70 %,[41] estos cálculos se obtuvieron a mediados de la década de 1990 y es posible que los desenlaces hayan mejorado.

Cuando no se documenta la presencia de organismos infecciosos, los criterios para el diagnóstico son las siguientes manifestaciones:[42]

• Neumonía.
• Indicios radiográficos de infiltración no lobular.
• Funcionamiento pulmonar anómalo.

Es importante la evaluación temprana mediante lavado broncoalveolar para descartar una infección.

Tratamiento del síndrome de neumonía idiopática

El tratamiento tradicional consistió en dosis altas de metilprednisolona y apoyo pulmonar.

El etanercept es una proteína de fusión soluble que enlaza el dominio extracelular de unión al ligando del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF)–α con la región Fc del anticuerpo inmunoglobulina G1 (IgG1). Este fármaco actúa impidiendo la señalización del TNF–α. En estudios realizados en un solo centro, la adición de etanercept a las terapias con corticoesteroides ha mostrado resultados prometedores a corto plazo (extubación, mejora de la supervivencia a corto plazo).[43] En un ensayo grande de fase II de este abordaje en pacientes pediátricos, se observaron resultados prometedores, con tasas de SG del 89 % a 1 mes y del 63 % a los 12 meses.[44]

Citopenias autoinmunitarias

Las citopenias autoinmunitarias (CAI) posteriores al TCMH alogénico pueden estar restringidas a 1 linaje celular (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmunitaria), 2 linajes celulares o 3 linajes celulares. La mayoría de los datos acerca de CAI después de un TCMH en pacientes pediátricos se notificaron a partir de experiencias de un solo centro; hubo entre 20 y 30 casos en un periodo de 10 a 20 años.[45,46,47] La incidencia de CAI es del 5 % después del TCMH alogénico. Los factores de riesgo de CAI son edad inferior a 10 años en el momento del trasplante e indicaciones no cancerosas para el TCMH. Al menos en 1 estudio se identificó el uso de seroterapia, el uso de sangre de cordón umbilical como fuente donante y la EICH grave como factores de riesgo, pero estos hallazgos no se confirmaron en otros estudios. En 1 estudio se demostró que los pacientes que presentan CAI tienen desenlaces más precarios que aquellos que no presentan CAI.[47] Sin embargo, en otros estudios no se observaron desenlaces más precarios.[45,46]

Tratamiento de las citopenias autoinmunitarias

La terapia de primera línea más común para las CAI son los corticoesteroides.[45,46,47] Este tratamiento es eficaz en solo el 15 % de los pacientes, y se han usado otros inmunodepresores o anticuerpos monoclonales dirigidos a células B. La inmunoglobulina intravenosa se usa con frecuencia como tratamiento para las CAI o para el reemplazo con inmunoglobulinas.

Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

Luego de un TCMH, la infección por el VEB aumenta durante la niñez desde casi un 40 % en niños de 4 años a más de un 80 % en adolescentes. Los pacientes con antecedentes de infección por el VEB tienen riesgo de reactivación del virus cuando se someten a procedimientos de TCMH que producen linfopenia intensa y prolongada (procedimientos con reducción de células T, uso de globulina antitimocítica o alemtuzumab y, en menor grado, uso de sangre de cordón umbilical).[48,49,50]

Las características de la reactivación del VEB oscilan entre un aumento aislado de los valores cuantitativos del VEB en el torrente sanguíneo medidos mediante PCR hasta una enfermedad monoclonal activa con linfadenopatía marcada que se presenta como linfoma (trastorno linfoproliferativo).

Tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

En algunos casos, la reactivación aislada en el torrente sanguíneo del VEB mejora sin tratamiento a medida que se corrige el funcionamiento inmunitario; sin embargo, el trastorno linfoproliferativo exige un tratamiento más intensivo.

El tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB dependió en el pasado de la reducción de la inmunodepresión y el tratamiento con fármacos de quimioterapia como la ciclofosfamida. El trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB positivo para CD20 y la reactivación del VEB responden a la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el CD20.[51,52,53] Además, en algunos centros se observó que la administración terapéutica o profiláctica de células T citotóxicas específicas para el VEB fue eficaz para prevenir o tratar esta complicación.[54,55]

Una mejor comprensión del riesgo de reactivación del VEB, la vigilancia temprana y el tratamiento intensivo disminuyeron significativamente el riesgo de mortalidad por esta complicación, que representa un reto durante la atención.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

La EICH se produce cuando hay activación inmunitaria de los linfocitos del donante desencadenada por incompatibilidades de HLA mayores o menores presentes en los tejidos del receptor.[56] La EICH aguda se suele presentar dentro de los 3 primeros meses posteriores al trasplante, aunque se observó EICH aguda diferida con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores cuando se demora el logro de un grado alto de quimerismo completo del donante.

Normalmente, la EICH aguda se presenta con por lo menos 1 de las 3 manifestaciones siguientes:

• Exantema.
• Hiperbilirrubinemia.
• Diarrea secretoria.

La EICH aguda se clasifica de acuerdo con la gravedad del compromiso cutáneo, hepático y gastrointestinal, y luego se computan los puntajes de las 3 áreas para obtener un grado general que tiene importancia pronóstica (consultar los Cuadros 3 y 4).[57] Los pacientes con EICH aguda de grados III o IV tienen un riesgo más alto de mortalidad, por lo general, debida al daño sistémico de órganos causado por infecciones o por una EICH aguda progresiva que, a veces, es resistente al tratamiento.

Cuadro 3. Estadificación de la enfermedad de injerto contra huésped aguda^a

Estadio	Compromiso cutáneo	Compromiso hepático (bilirrubina)b	Compromiso gastrointestinal (producción diaria de materia fecal)c
			Adultos	Niños
ASC = área de superficie corporal; GI = gastrointestinal.
a Adaptado de Harris et al.[58]
b No hay modificación de la estadificación hepática para otras causas de hiperbilirrubinemia.
c Para la estadificación del compromiso gastrointestinal: los valores de producción de materia fecal enadultos se deben usar para pacientes que pesan >50 kg. Usar el promedio de 3 días para la estadificación gastrointestinal de acuerdo con la producción de materia fecal. Si hay mezcla de materia fecal y orina, se presume que la producción de materia fecal corresponde a 50 % de la mezcla total.
d Si la biopsia de colon o recto es positiva para compromiso, pero la producción de materia fecal es de <500 ml/día (<10 ml/kg/día), entonces el compromiso gastrointestinal se considera en estadio 0.
e Para el estadio gastrointestinal 4: el términodolor abdominal intenso corresponderá cuando el paciente manifiesta uno de los siguientes dos casos: a) dolor que solo se controla con opioides o una dosis más alta del opioide en uso, o b) dolor que afecta significativamente el estado funcional, de acuerdo con lo que se determine en la evaluación médica.
0	EICH sin exantema	<2 mg/dl	<500 ml o <3 episodios/día	<10 ml/kg o <4 episodios/día
1	Exantema maculopapular <25 % ASC	2–3 mg/dl	500–999 mld o 3–4 episodios/día	10–19,9 ml/kg o 4–6 episodios/día, náuseas y vómitos persistentes, o anorexia, con una biopsia gastrointestinal superior positiva para compromiso
2	Exantema maculopapular 25–50 % de ASC	3,1–6 mg/dl	1000–1500 m o 5–7 episodios/día	20–30 m/kg o 7–10 episodios/día
3	Exantema maculopapular <50% de ASC	6,1–15 mg/dl	>1500 ml o >7 episodios/día	>30 ml/kg o >10 episodios/día
4	Eritrodermia generalizada con ampollas y descamación >5 % de ASC	>15 mg/dl	Dolor abdominal intensoe con íleo o sin este, o sangre visible en la materia fecal (cualquier volumen de materia fecal)	Dolor abdominal intensoe con íleo o sin este, o sangre visible en la materia fecal (cualquier volumen de materia fecal)

Cuadro 4. Grado clínico general (según el estadio más alto obtenido)

GI = gastrointestinal.
Grado 0:	Ningún órgano en estadios 1–4
Grado I:	Estadios 1–2 para el compromiso cutáneo, sin compromiso hepático o intestinal
Grado II:	Estadio 3 para el compromiso cutáneo o estadio 1 para el compromiso hepático o gastrointestinal
Grado III:	Estadios 0–3 para el compromiso cutáneo, con estadio 2–3 para el compromiso hepático o gastrointestinal
Grado IV:	Estadio 4 para el compromiso cutáneo, hepático o gastrointestinal

Debido a la variación en los desenlaces de los pacientes con diferentes grados de EICH aguda, los investigadores trataron de definir una determinación más precisa de los riesgos de EICH aguda mediante biomarcadores séricos. En un estudio en el que se incluyeron adultos y niños se usó un puntaje calculado de acuerdo a la concentración de 3 marcadores biológicos (receptor 1 del factor de necrosis tumoral [TNFR1], supresión de la tumorigenicidad 2 [ST2] y proteína 3-α regeneradora derivada de islotes [REG3-α]) medidos al inicio de la EICH aguda. Los investigadores pudieron identificar a los pacientes con riesgo bajo (8 %), intermedio (27 %), y alto (46 %, P < 0,0001) de muerte en los siguientes 6 meses. El puntaje de los biomarcadores fue más sensible y específico para predecir la supervivencia que los estadios clínicos.[59] Con el perfeccionamiento adicional del algoritmo se demostró que con la medición de solo 2 biomarcadores (ST2 y REG3-α) se logra predecir los desenlaces de manera fiable. Además, después de 4 semana de tratamiento, los cambios en los puntajes de los biomarcadores permitieron mejorar aún más la predicción de la supervivencia.[60] Estos hallazgos dieron lugar a varios estudios dirigidos a subgrupos de pacientes con puntajes de biomarcadores de riesgo alto o de riesgo bajo con EICH aguda, y sirven de referencia para definir el momento oportuno y la intensidad de los tratamientos de la EICH aguda.

Prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda

Es posible reducir la morbilidad y la mortalidad por EICH aguda con fármacos inmunodepresores administrados como profilaxis o mediante la reducción de las células T de los injertos, ya sea ex vivo por extracción real de las células de un injerto, o in vivo con anticuerpos antilinfocitarios (globulina antitimocítica o anti-CD52 [alemtuzumab]).

La eliminación completa de la EICH aguda con abordajes de reducción intensiva de células T, en general, produjo un aumento de las recaídas, la morbilidad infecciosa y los trastornos linfoproliferativos relacionados con el VEB. Debido a estos resultados, la función de casi toda la profilaxis de la EICH durante un TCMH es intentar equilibrar el riesgo mediante una inmunodepresión suficiente como para prevenir una EICH aguda grave, pero sin eliminar por completo el riesgo de esta enfermedad.

Los abordajes para la prevención de la EICH en injertos sin reducción de células T han sido los siguientes:[61,62]; [63][Nivel de evidencia C1]

• Administración intermitente de metotrexato.
• Inhibidor de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina o tacrólimus).
• Combinación de un inhibidor de la calcineurina con metotrexato (el abordaje actual que más se utiliza en pediatría).
• Distintas combinaciones de un inhibidor de la calcineurina con corticoesteroides o micofenolato mofetilo.
• Tratamiento que no incluya un inhibidor de la calcineurina (reducción intensiva de células T, administración de ciclofosfamida después del trasplante, etc.). Se han elaborado abordajes en los que no se usan inhibidores de la calcineurina y se están utilizando cada vez más.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda resistente al tratamiento con corticoesteroides

Cuando se presenta una EICH aguda grave, se suele utilizar metilprednisolona como terapia de primera línea.[64] Los pacientes con EICH aguda que son resistentes a esta terapia tienen un pronóstico precario, pero un buen porcentaje de casos responden a fármacos de segunda línea (por ejemplo, micofenolato mofetilo, infliximab, pentostatina, sirólimus o fotoaféresis extracorpórea).[65] El ruxolitinib se aprobó en 2019 para el tratamiento de niños de 12 años o más con EICH aguda resistente al tratamiento con corticoesteroides; la tasa de respuesta general fue del 55 % y la tasa de respuesta completa fue del 27 % a los 28 de haber iniciado el tratamiento. No se han realizado ensayos comparativos de estos fármacos; por lo tanto, no se ha determinado la mejor opción de tratamiento para la EICH resistente a los corticoesteroides.[66,67]

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Enfermedad de injerto contra huésped crónica

La EICH crónica es un síndrome que compromete uno o varios sistemas orgánicos, con características clínicas que se asemejan a las de una enfermedad autoinmunitaria.[1,2] La EICH crónica se suele observar por primera vez después de 2 a 12 meses de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Tradicionalmente, los síntomas que se presentaban después de 100 días del TCMH se consideraban EICH crónica y los síntomas que se presentaban antes de los 100 días del TCMH se consideraban EICH aguda. Debido a que algunos abordajes del TCMH pueden producir el inicio tardío de una EICH aguda, y las manifestaciones diagnósticas para la EICH crónica se pueden presentar antes de los 100 días, se describieron los siguientes 3 tipos diferenciados de EICH crónica:

• EICH crónica clásica: se presenta con diagnóstico o características distintivas de la EICH crónica (consultar los Cuadros 5–9) después de un antecedente de EICH aguda resuelta.
• Síndrome superpuesto: EICH en curso cuando se presentan manifestaciones diagnósticas de EICH crónica y persisten los síntomas de EICH aguda.
• EICH crónica de novo: EICH de nueva aparición que se suele presentar al cabo de por lo menos 2 meses del trasplante, con características diagnósticas o distintivas de EICH crónica, y sin antecedentes o características de EICH aguda.

Manifestaciones orgánicas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

El diagnóstico de la EICH crónica se hace sobre la base de características clínicas (por lo menos un signo clínico diagnóstico; por ejemplo, poiquilodermia) o manifestaciones distintivas complementadas por las pruebas pertinentes (por ejemplo, ojo seco con prueba de Schirmer positiva).[3]

Los tejidos que por lo general se ven comprometidos son los de la piel, los ojos, la boca, el cabello, las articulaciones, el hígado y el tubo gastrointestinal. A veces, también hay compromiso de otros tejidos, como los de los pulmones, las uñas, los músculos, el aparato urogenital y el sistema nervioso. En los cuadros 5 a 9 se enumeran las manifestaciones orgánicas de la EICH crónica con una descripción de los hallazgos que son suficientes para establecer el diagnóstico. Es posible que se necesiten biopsias de los sitios afectados para confirmar el diagnóstico.[4]

Las manifestaciones comunes de la piel incluyen alteraciones en su pigmentación, textura, elasticidad y espesor, con pápulas, placas o cambios foliculares. Los síntomas que notifican los pacientes incluyen piel seca, prurito, movilidad limitada, exantemas, escoceduras, o cambios en la coloración o textura. La esclerodermia generalizada a veces conduce a contracturas articulares graves y debilidad. Son comunes la pérdida de cabello y los cambios de las uñas. Otras manifestaciones importantes que se deben evaluar incluyen ojos secos y cambios orales como atrofia, úlceras y liquen plano. Además, se debe registrar si hay contracturas articulares con restricción de la amplitud de movimiento, pérdida de peso, náuseas, dificultad para tragar y diarrea.

Cuadro 5. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la piel, las uñas, el cuero cabelludo y el vello corporal^a

Órgano o sitio	Características diagnósticasb	Características distintivasc	Otras característicasd	Características comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
a Reproducción deBiology of Blood and Marrow Transplantation, Volumen 11 (Número 12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Páginas 945-956, Derechos de autor 2005, reproducción autorizada por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[3]
b Suficientes para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
c Observadas en la EICH crónica, pero insuficientes por sí mismas para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
d Se pueden reconocer como parte de la sintomatología de la EICH crónica si se confirma el diagnóstico.
e En todos los casos, se deben excluir infecciones, efectos de los fármacos, neoplasias malignas u otras causas.
f Para el diagnóstico de la EICH crónica es necesaria una confirmación por biopsia o radiología (o prueba de Schirmer en los ojos).
Cutáneo	Poiquilodermia	Despigmentación	Alteración en la sudoración	Prurito
	Características similares a liquen plano		Ictiosis	Eritema
	Características escleróticas		Queratosis pilaris	Exantema maculopapular
	Características similares a morfea		Hipopigmentación
	Características similares a liquen escleroso		Hiperpigmentación
Uñas		Distrofia
		Uñas estriadas, quebradizas o frágiles
		Onicólisis
		Pterigion ungueal
		Caída de las uñas (por lo general, simétrica; suele afectar la mayoría de las uñas)e
Cuero cabelludo y vello corporal		Nuevo inicio de alopecia cicatricial o no cicatricial en el cuero cabelludo (después de la recuperación de la quimiorradioterapia)	Debilitamiento del cabello en la cabeza, con áreas irregulares, pelo áspero u opaco (que no se explica por causas endocrinas o de otro tipo)
		Lesiones escamosas o papuloescamosas	Canas prematuras

Cuadro 6. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la boca y el tubo gastrointestinal^a

Órgano o sitio	Características diagnósticasb	Características distintivasc	Otras característicasd	Características comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
ALT = alanina-aminotransferasa; AST = aspartato-aminotransferasa; GI = gastrointestinal.
a–e Consultar las definiciones en el Cuadro 5.
Boca	Características similares a liquen	Xerostomía		Gingivitis
	Placas hiperqueratósicas	Mucocele		Mucositis
	Restricción para abrir la boca por la esclerosis	Pseudomembranase		Eritema
		Atrofia de mucosas		Dolor
		Úlcerase
Tubo gastrointestinal	Membrana esofágica		Insuficiencia pancreática exocrina	Anorexia
	Estrechamiento o estenosis en la parte superior o el tercio medio del esófagoe			Náuseas
				Vómitos
				Diarrea
				Pérdida de peso
				Retraso del crecimiento (lactantes y niños)
				Bilirrubina total y fosfatasa alcalina >2 veces el límite superior normale
				ALT o AST >2 veces el límite superior normale

Cuadro 7. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los ojos^a

Órgano o sitio	Características diagnósticasb	Características distintivasc	Otras característicasd	Características comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
a–f Consultar las definiciones en el Cuadro 5.
Ojos		Nuevo inicio de ojos secos, areniscos o dolorososf	Blefaritis (eritema de los párpados con edema)
		Conjuntivitis cicatricial
		Queratoconjuntivitis secaf	Fotofobia
		Áreas confluentes de queratopatía punteada	Hiperpigmentación periorbitaria

Cuadro 8. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los genitales^a

Órgano o sitio	Características diagnósticasb	Características distintivasc	Otras característicasd	Características comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
a–e Consultar las definiciones en el Cuadro 5.
Genitales	Características similares a liquen plano	Erosionese
	Cicatrización o estenosis vaginal	Fisurase
		Úlcerase

Cuadro 9. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica pulmonar, muscular, fascial, articular, hematopoyética, inmunitaria y de otros tipos^a

Órgano o sitio	Características diagnósticasb	Características distintivasc	Otras característicasd	Características comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
AHAI = anemia hemolítica autoinmunitaria; BONO = bronquiolitis obliterante con neumonía organizada; PTI = púrpura trombocitopénica idiopática; PFP = pruebas de funcionamiento pulmonar.
a–f Consultar las definiciones en el Cuadro 5.
Pulmón	Bronquiolitis obliterante diagnosticada mediante biopsia de pulmón	Bronquiolitis obliterante diagnosticada por PFP y radiologíaf		BONO
Músculos, fascias, articulaciones	Fascitis	Miositis o polimiositisf	Edema
			Calambres musculares
			Artralgia o artritis
Hematopoyético e inmunitario			Trombocitopenia
			Eosinofilia
			Linfopenia
			Hipo o hipergammaglobulinemia
			Presencia de autoanticuerpos (AHAI y PTI)
Otras			Derrames pericárdicos o pleurales
			Ascitis
			Neuropatía periférica
			Síndrome nefrótico
			Miastenia grave
			Anomalía en la conducción cardíaca o miocardiopatía

Factores de riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

La EICH crónica se presenta en alrededor de un 15 % a un 30 % de los niños después de un TCMH de un donante fraterno [5] y en un 20 % a un 45 % de los niños después de un TCMH de un donante no emparentado. El riesgo más alto se relaciona con las células madre de sangre periférica (CMSP), y el riesgo más bajo, con la sangre de cordón umbilical y determinados abordajes de TCMH haploidéntico.[6,7,8]

Los factores de riesgo de presentación de EICH crónica son los siguientes:[5,9,10]

• Edad del paciente (mayor a 10 años).
• Tipo de donante (donantes no emparentados e incompatibles).
• Uso de CMSP.
• Antecedentes de EICH aguda.
• Régimen de acondicionamiento (regímenes mielosupresores y a base de irradiación corporal total [ICT]).

Varios factores se relacionaron con un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída en los niños con EICH crónica grave. Los niños que reciben injertos con incompatibilidad de HLA o que recibieron CMSP, y que en el momento del diagnóstico de la EICH crónica tenían más de 10 años o recuentos plaquetarios inferiores a 100 000/µl presentan un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída.

La mortalidad sin recaída fue del 17 % a 1 año, del 22 % a 3 años y del 24 % a 5 años del diagnóstico de la EICH crónica. Muchos de estos niños necesitaron inmunodepresión a largo plazo. Después de 3 años del diagnóstico de la EICH crónica, cerca de un tercio de los niños murieron por causas vinculadas a la mortalidad con recaída o sin recaída, un tercio ya no recibía inmunodepresión y un tercio todavía necesitaban alguna forma de terapia inmunodepresora.[11]

En la bibliografía antigua se describe la EICH crónica como limitada o extensa. En un Consensus Workshop de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) realizado en 2006, se amplió la descripción de la EICH crónica a 3 categorías para predecir mejor los resultados a largo plazo.[12] Las 3 categorías de clasificación por grados de los NIH son las siguientes:[3]

• Enfermedad leve: compromete solo 1 o 2 sitios sin un deterioro funcional importante (puntaje máximo de gravedad de 1 en una escala de 0 a 3).
• Enfermedad moderada: compromete más de 2 sitios (>2) o se relaciona con un puntaje más alto de gravedad (puntaje máximo de 2 en cualquier sitio).
• Enfermedad grave: indica discapacidad importante (puntaje de 3 en cualquier sitio o puntaje de 2 en el pulmón).

Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto son aquellos con enfermedad grave en cualquier sitio o compromiso extenso en sitios múltiples, en especial aquellos con las siguientes características:

• Compromiso pulmonar sintomático.
• Compromiso cutáneo mayor del 50 %.
• Recuento plaquetario inferior a 100 000/µl
• Puntaje de desempeño funcional precario (<60 %).
• Pérdida de peso de más del 15 %.
• Diarrea crónica.
• EICH crónica de comienzo progresivo.
• Antecedentes de tratamiento con corticoesteroides de más de 0,5 mg/kg por día para una EICH aguda.

En un estudio se demostró una probabilidad mucho más alta de supervivencia a largo plazo sin EICH y una menor mortalidad relacionada con el tratamiento en los niños que tenían EICH crónica leve y moderada en comparación con los niños que tenían EICH crónica grave. A los 8 años, la probabilidad de continuar con EICH crónica en niños con EICH crónica leve, moderada y grave fue del 4 %, 11 % y 36 %, respectivamente.[13] En otro ensayo prospectivo de gran tamaño con revisión central en el que se usaron los criterios de consenso de los NIH, cerca del 28 % de los pacientes se clasificaron de manera incorrecta con EICH crónica cuando en realidad tenían EICH aguda. Además, se presentaron desafíos importantes cuando se usaron los criterios de consenso de los NIH para la bronquiolitis obliterante en niños.[14]

Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

Los corticoesteroides sigue siendo el principal tratamiento de la EICH crónica; sin embargo, se han formulado muchos abordajes para reducir al mínimo la dosis de corticoesteroides, como el uso de inhibidores de la calcineurina.[15] Para los pacientes con enfermedad limitada se prefiere la terapia tópica en las áreas afectadas.[16] Los siguientes fármacos se probaron con cierto éxito:

• Micofenolato mofetilo.[17]
• Pentostatina.[18]
• Sirólimus.[19]
• Rituximab.[20]
• Ibrutinib.[21]

Se evaluaron otros abordajes, incluso fotoaféresis extracorpórea, que muestran cierta eficacia en algunos pacientes.[22]

Las infecciones son la causa principal de muerte relacionada con la EICH crónica, y además afectan en forma importante el funcionamiento orgánico, la calidad de vida y el estado funcional. En consecuencia, todos los pacientes de EICH crónica reciben profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii, las infecciones por microorganismos encapsulados comunes y la varicela mediante la administración de fármacos como trimetoprim-sulfametoxazol, penicilina y aciclovir.

El 70 % de las muertes de pacientes con EICH crónica se deben a complicaciones relacionadas con el trasplante.[5] Se publicaron directrices para el tratamiento auxiliar y los cuidados médicos de apoyo para pacientes con EICH crónica.[16,23]

Referencias:

1. Shlomchik WD, Lee SJ, Couriel D, et al.: Transplantation's greatest challenges: advances in chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 13 (1 Suppl 1): 2-10, 2007.
2. Bolaños-Meade J, Vogelsang GB: Chronic graft-versus-host disease. Curr Pharm Des 14 (20): 1974-86, 2008.
3. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al.: National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 11 (12): 945-56, 2005.
4. Shulman HM, Kleiner D, Lee SJ, et al.: Histopathologic diagnosis of chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: II. Pathology Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 12 (1): 31-47, 2006.
5. Zecca M, Prete A, Rondelli R, et al.: Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 100 (4): 1192-200, 2002.
6. Eapen M, Logan BR, Confer DL, et al.: Peripheral blood grafts from unrelated donors are associated with increased acute and chronic graft-versus-host disease without improved survival. Biol Blood Marrow Transplant 13 (12): 1461-8, 2007.
7. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007.
8. Bertaina A, Zecca M, Buldini B, et al.: Unrelated donor vs HLA-haploidentical α/β T-cell- and B-cell-depleted HSCT in children with acute leukemia. Blood 132 (24): 2594-2607, 2018.
9. Leung W, Ahn H, Rose SR, et al.: A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine (Baltimore) 86 (4): 215-24, 2007.
10. Arora M, Klein JP, Weisdorf DJ, et al.: Chronic GVHD risk score: a Center for International Blood and Marrow Transplant Research analysis. Blood 117 (24): 6714-20, 2011.
11. Jacobsohn DA, Arora M, Klein JP, et al.: Risk factors associated with increased nonrelapse mortality and with poor overall survival in children with chronic graft-versus-host disease. Blood 118 (16): 4472-9, 2011.
12. Pavletic SZ, Martin P, Lee SJ, et al.: Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. Response Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 12 (3): 252-66, 2006.
13. Inagaki J, Moritake H, Nishikawa T, et al.: Long-Term Morbidity and Mortality in Children with Chronic Graft-versus-Host Disease Classified by National Institutes of Health Consensus Criteria after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 21 (11): 1973-80, 2015.
14. Cuvelier GDE, Nemecek ER, Wahlstrom JT, et al.: Benefits and challenges with diagnosing chronic and late acute GVHD in children using the NIH consensus criteria. Blood 134 (3): 304-316, 2019.
15. Koc S, Leisenring W, Flowers ME, et al.: Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 100 (1): 48-51, 2002.
16. Couriel D, Carpenter PA, Cutler C, et al.: Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host disease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 12 (4): 375-96, 2006.
17. Martin PJ, Storer BE, Rowley SD, et al.: Evaluation of mycophenolate mofetil for initial treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood 113 (21): 5074-82, 2009.
18. Jacobsohn DA, Gilman AL, Rademaker A, et al.: Evaluation of pentostatin in corticosteroid-refractory chronic graft-versus-host disease in children: a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium study. Blood 114 (20): 4354-60, 2009.
19. Jurado M, Vallejo C, Pérez-Simón JA, et al.: Sirolimus as part of immunosuppressive therapy for refractory chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 13 (6): 701-6, 2007.
20. Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al.: Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 108 (2): 756-62, 2006.
21. Miklos D, Cutler CS, Arora M, et al.: Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapy. Blood 130 (21): 2243-2250, 2017.
22. González Vicent M, Ramirez M, Sevilla J, et al.: Analysis of clinical outcome and survival in pediatric patients undergoing extracorporeal photopheresis for the treatment of steroid-refractory GVHD. J Pediatr Hematol Oncol 32 (8): 589-93, 2010.
23. Carpenter PA, Kitko CL, Elad S, et al.: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 21 (7): 1167-87, 2015.

Mortalidad tardía posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas

La incidencia más alta de mortalidad después de un TCMH se presenta durante los primeros 2 años, en su mayoría por recaída. En un estudio sobre mortalidad tardía (≥2 años postrasplante) en niños con neoplasias malignas se sometieron a TCMH se observó que alrededor del 20 % de 479 pacientes que estaban vivos a los 2 años murieron posteriormente. La mortalidad tardía en el grupo de trasplante alogénico fue del 15 % (mediana de seguimiento de 10,0 años; intervalo, 2,0–25,6 años), sobre todo por recaída (65 %). Entre los pacientes, el 26 % presentaron muerte tardía después de un TCMH autógeno (mediana de seguimiento, 6,7 años; intervalo, 2,0–22,2 años)[1] y el 88 % de estas muertes se produjo por la recidiva de la neoplasia maligna primaria. La mortalidad no relacionada con las recaídas, la muerte por enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica y las neoplasias malignas secundarias son menos frecuentes en niños.

En otro estudio se analizaron las causas de la mortalidad tardía después de un segundo trasplante alogénico.[2] De los niños que estaban vivos y sin recaída 1 año después del segundo TCMH, un 55 % estaban vivos a los 10 años. En este grupo, la causa más común de mortalidad entre 1 y 10 años después del trasplante fue la recaída (77 % de las muertes), que en su mayoría, se produjeron en los primeros 3 años después del trasplante. La incidencia acumulada de mortalidad sin recaída en esta cohorte a los 10 años fue del 10 %. La EICH crónica se presentó en el 43 % de los niños de este estudio y fue la causa principal de mortalidad sin recaída.

En un estudio centrado en la mortalidad después de un TCMH autógeno en niños, se observó que las tasas de mortalidad seguían siendo mayores a las de la población general más de 10 años después del procedimiento, pero se acercaron a las tasas de la población general a los 15 años. En el estudio, también se observó una disminución de la mortalidad tardía en las épocas más actuales de tratamiento (antes de 1990, 35,1 %; 1990–1999, 25,6 %; 2000–2010, 21,8 %; P = 0,05).[3]

Referencias:

1. Schechter T, Pole JD, Darmawikarta D, et al.: Late mortality after hematopoietic SCT for a childhood malignancy. Bone Marrow Transplant 48 (10): 1291-5, 2013.
2. Duncan CN, Majhail NS, Brazauskas R, et al.: Long-term survival and late effects among one-year survivors of second allogeneic hematopoietic cell transplantation for relapsed acute leukemia and myelodysplastic syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 151-8, 2015.
3. Holmqvist AS, Chen Y, Wu J, et al.: Late mortality after autologous blood or marrow transplantation in childhood: a Blood or Marrow Transplant Survivor Study-2 report. Blood 131 (24): 2720-2729, 2018.

Efectos tardíos del trasplante de células madre hematopoyéticas en niños

En los datos provenientes de estudios de adultos y niños sobrevivientes de TCMH se ha observado un efecto importante de las exposiciones relacionadas con el tratamiento en la supervivencia y la calidad de vida.[1] En un estudio de pacientes que estaban con vida 2 años después de someterse a TCMH, los sobrevivientes presentaron un aumento del riesgo de muerte prematura 9,9 veces mayor al de los controles ajustados por edad y sexo de la población general de los Estados Unidos.[2] En otro estudio multicéntrico se demostró que más de la mitad de los supervivientes adultos que se sometieron a un TCMH durante la infancia tenían un problema de salud crónico de grado 3 o 4. Los sobrevivientes tenían una oportunidad relativa (OR) de 15,1 en comparación con sus hermanos.[3]

Desafíos metodológicos de los estudios sobre efectos tardíos del trasplante de células madre hematopoyéticas

Si bien la causa principal de muerte de los pacientes que se someten a TCMH es la recaída de la enfermedad primaria, un número importante de estos pacientes mueren por infecciones relacionadas con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), segundas neoplasias malignas, o complicaciones cardíacas o pulmonares.[2,4,5,6] Además, en otros estudios se reveló que hasta el 40 % de los sobrevivientes de TCMH presentan efectos graves, incapacitantes o potencialmente mortales, o mueren debido a un efecto adverso relacionado con el tratamiento de un cáncer primario nuevo o previo.[7,8]

Antes de iniciar estudios dirigidos a la reducción de la incidencia y gravedad de estos efectos, es importante entender qué conduce a la presentación de estas complicaciones.

• Tratamiento anterior al trasplante: si bien el tratamiento anterior al trasplante tiene una función importante, en muchos estudios no se incluyen detalles de las exposiciones significativas vinculadas con el tratamiento anterior al TCMH.[9]
• Régimen preparatorio: el régimen preparatorio de trasplante en sí mismo (es decir, irradiación corporal total [ICT] y dosis altas de quimioterapia) se ha estudiado con frecuencia, pero este tratamiento intensivo es solo una pequeña parte de un ciclo terapéutico prolongado lleno de causas presuntas de efectos tardíos.
• Alogenicidad: el efecto de la alogenicidad (diferencias en los antígenos de HLA mayores y menores que conducen a la EICH, autoinmunidad, inflamación crónica y, algunas veces, a daños orgánicos indetectables) también contribuye a estos efectos tardíos.
• Exposición prolongada a fármacos no quimioterapéuticos: los pacientes sometidos a trasplante quizás reciban inmunodepresores con toxicidad significativa durante un periodo largo de tiempo (por ejemplo, ciclosporina o tacrólimus, que pueden causar hipertensión y afectación renal). Además, es común que los pacientes reciban medicamentos de apoyo o antimicrobianos durante ciclos largos, lo que en ocasiones se relaciona con daño orgánico (por ejemplo, amfotericina B liposomal). Se debe tener en cuenta estos medicamentos cuando se evalúe el riesgo de efectos tardíos.

Hay diferencias individuales en la susceptibilidad al daño de un órgano específico a causa de la quimioterapia o al riesgo de presentar EICH de acuerdo con las diferencias genéticas tanto del donante como del receptor.[9,10,11]

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Si bien la disfunción cardíaca se ha estudiado de forma extensa en entornos diferentes al TCMH, es menos lo que se conoce sobre la incidencia y los factores pronósticos de una insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un TCMH en la niñez. A continuación se describen las exposiciones posiblemente cardiotóxicas que son exclusivas del TCMH:[12]

• Acondicionamiento con dosis altas de quimioterapia, en particular, ciclofosfamida.
• Irradiación corporal total.

Los sobrevivientes de TCMH tienen un aumento de riesgo de presentar factores de riesgo cardiovascular como hipertensión y diabetes, debido en parte a la exposición a la ICT y a la terapia inmunodepresora prolongada luego de un TCMH alogénico, o a la relación con otras afecciones (por ejemplo, hipotiroidismo o deficiencia de la hormona del crecimiento).[8,12] En un estudio de 661 pacientes pediátricos que sobrevivieron por lo menos 2 años después de un TCMH alogénico, el 52 % de los pacientes tenían obesidad o sobrepeso en su examen más reciente, el 18 % presentaban dislipidemia (relacionada con la administración de antraciclina o con la irradiación craneal o torácica anterior al TCMH) y el 7 % de los pacientes recibieron un diagnóstico de diabetes.[13]

Se analizaron las tasas de desenlaces cardiovasculares entre casi 1500 sobrevivientes de trasplantes (supervivencia ≥2 años) tratados en Seattle de 1985 a 2006. Las comparaciones entre los grupos de sobrevivientes y poblacionales se emparejaron por edad, año y sexo.[14] Los sobrevivientes presentaron aumento en las tasas de muerte cardiovascular (diferencia en la tasa de incidencia ajustada, 3,6 por 1000 personas-año [intervalo de confianza 95 %, 1,7–5,5]). También presentaron un aumento en la incidencia acumulada de las siguientes afecciones:

• Cardiopatía isquémica.
• Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
• Accidente cerebrovascular.
• Enfermedades vasculares.
• Trastornos del ritmo cardíaco.

Los sobrevivientes también presentaron un incremento de la incidencia acumulada de afecciones relacionadas que aumentaron el riesgo de enfermedades cardiovasculares más graves (es decir, hipertensión, enfermedad renal, dislipidemia y diabetes).[14]

Además, el funcionamiento cardíaco y las exposiciones a la quimioterapia y la radioterapia previas al TCMH mostraron tener un efecto importante en el funcionamiento cardíaco luego del TCMH. Al evaluar a los pacientes después de un TCMH por efectos a largo plazo, es importante considerar los niveles de exposición a las antraciclinas y de irradiación dirigida al tórax previos al TCMH.[15] Si bien es necesario realizar estudios más específicos a fin de verificar esto, la evidencia científica actual indica que el riesgo de complicaciones cardiovasculares tardías luego de un TCMH se debe en gran parte a las exposiciones terapéuticas previas al trasplante, con muy poco riesgo adicional por las exposiciones relacionadas con el acondicionamiento o la EICH.[16,17]

Para obtener más información, consultar la sección Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efectos tardíos neurocognitivos

La mayoría de estudios dan cuenta de un desarrollo neurológico normal luego de un TCMH, sin indicios de deterioro.[18,19,20,21,22,23,24,25]

Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital presentaron un informe sobre la cohorte longitudinal más grande hasta la fecha, en el que describen una excelente estabilidad del funcionamiento cognitivo global y el rendimiento académico durante 5 años de seguimiento postrasplante.[21,22,23] Este grupo de trabajo notificó desenlaces más precarios en pacientes que se sometieron a trasplante de donante no emparentado cuando los pacientes recibieron ICT y cuando presentaron EICH. Pero estos efectos en los desenlaces fueron pequeños comparados con los efectos mucho más importantes que tuvo el estado socioeconómico sobre el funcionamiento cognitivo.[22] En la mayor parte de los estudios publicados se notifican desenlaces similares. En una cohorte de 47 pacientes a los que se les dio seguimiento durante 2 años después del TCMH, se notificaron funcionamientos cognitivos y logros académicos normales.[25] En una cohorte numerosa a la que se dio seguimiento desde antes del trasplante hasta 2 años después del TCMH, también se observó un funcionamiento cognitivo estable.[20] En un estudio más pequeño, se notificó un funcionamiento normal similar y ausencia de deterioro con el paso del tiempo en sobrevivientes de TCMH.[18] Los sobrevivientes de TCMH no difirieron de sus hermanos en cuanto al funcionamiento cognitivo y académico, con la excepción de que los sobrevivientes se desempeñaron mejor que sus hermanos en las mediciones de organización perceptual.[19] De acuerdo a los hallazgos hasta la fecha, el TCMH acarrearía un riesgo de bajo a mínimo de deficiencias cognitivas y académicas tardías en los sobrevivientes.

Sin embargo, en algunos estudios se notificó cierto deterioro en el funcionamiento cognitivo después de un TCHM.[26,27,28,29,30,31,32] En estos estudios, se tendió a incluir muestras con un porcentaje alto de niños muy pequeños. En un estudio, se notificó un declive importante del coeficiente intelectual (CI) de la cohorte a 1 año del TCMH; estas deficiencias se mantuvieron 3 años después del trasplante.[27,28] De forma similar, en estudios realizados en Suecia se observaron deficiencias en los dominios visuoespacial y de funcionamiento ejecutivo en niños muy pequeños que se sometieron a trasplante con ICT.[30,31] En otro estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se notificó que, si bien todos los niños menores de 3 años presentaron una disminución del CI 1 año después del trasplante, los pacientes que no recibieron ICT durante el acondicionamiento se recuperaron más tarde. Los pacientes sometidos a ICT exhibieron un CI significativamente más bajo a los 5 años (P = 0,05) que quienes no recibieron este tipo de irradiación.[32]

Para obtener más información, consultar la sección Trasplante de células madre hematopoyéticas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Disfunción gastrointestinal, biliar y pancreática

La mayoría de los efectos gastrointestinales se relacionan con la EICH aguda prolongada y la EICH crónica (consultar el Cuadro 10). Para obtener más información, consultar la sección Hepatobiliares en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

A medida que se controla la EICH y se desarrolla tolerancia, la mayoría de los síntomas desaparecen. Las preocupaciones hepatobiliares principales se refieren a las consecuencias de la hepatitis vírica adquirida antes del trasplante o durante este, la litiasis biliar y las lesiones hepáticas focales.[33] Se deberán realizar pruebas serológicas víricas y de reacción en cadena de la polimerasa para diferenciar estas complicaciones, de la EICH que se presenta con lesión hepatocelular.[34]

Cuadro 10. Causas de alteraciones gastrointestinales, hepatobiliares y pancreáticas en sobrevivientes a largo plazo de trasplantes^a

Áreas problemáticas	Causas comunes	Causas menos comunes
ALT = alanina–transaminasa; FA = fosfatasa alcalina; CMV = citomegalovirus; γ-GT = γ‑glutamiltranspeptidasa; Mg; EICH = enfermedad de injerto contra huésped++ = magnesio; VHS = virus del herpes simple; VVZ = virus de la varicela zóster.
a Reproducción deBiology of Blood and Marrow Transplantation, Volumen 17 (Número 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher , K. Scott Baker, National Cancer Institute–National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Páginas 1573–1584, Derechos de autor 2011, reproducción autorizada por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[34]
Síntomas esofágicos: pirosis, disfagia, odinofagia[35,36,37,38,39,40]	EICH oral crónica (cambios en la mucosa, dentición precaria, xerostomía)	EICH crónica esofágica (membranas, anillos, fibrosis submucosa y estenosis, aperistaltismo)
	Reflujo de líquido gástrico	Dismotilidad hipofaríngea (miastenia grave, incoordinación cricofaríngea)
		Escamoso > adenocarcinoma
		Esofagitis farmacógena
		Infecciones (fúngica, vírica)
Síntomas del tubo digestivo superior: anorexia, náuseas, vómitos[41,42,43,44,45]	EICH gastrointestinal aguda prolongada	Insuficiencia suprarrenal secundaria
	Activación de infección latente (CMV, VHS, VVZ)	Contagio de infección (virus intestinales, giardia, criptosporidios,Haemophilus pylori)
	Efectos adversos farmacológicos	Dismotilidad intestinal
Síntomas en el intestino delgado y el colon: diarrea y dolor abdominal[46,47]	EICH gastrointestinal aguda prolongada	Contagio de infección (virus, bacterias, parásitos intestinales)
	Activación de CMV y VVZ latentes	Insuficiencia pancreática
	Medicamentos (micofenolato mofetilo, Mg++, antibióticos)	colitis porClostridium difficilecolitis
		Colitis colágena (EICH)
		Pocos frecuentes: enteropatía inflamatoria, esprúe;[47]hipoabsorción de sales biliares; hipoabsorción de disacáridos
Alteraciones hepáticas[33,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57]	EICH colestásica	EICH hepatítica
	Hepatitis viral crónica (B y C)	Hepatitis por VVZ o VHS
	Cirrosis	Absceso fúngico
	Hiperplasia nodular focal	Hiperplasia nodular regenerativa
	Aumento inespecífico de enzimas hepáticas en el suero (FA, ALT, γ-GT)	Obstrucción biliar
		Lesión hepática farmacógena
Alteraciones biliares y pancreáticas [58,59,60,61]	Colecistitis	Atrofia o insuficiencia pancreática
	Cálculos o sedimento biliar en el conducto colédoco	Pancreatitis o edema por cálculos o sedimento biliar
	Sedimento en la vesícula biliar (bilirrubinato de calcio)	Pancreatitis relacionada con el tacrólimus
	Cálculos biliares

Sobrecarga de hierro

La sobrecarga de hierro se presenta en casi todos los pacientes que se someten a un TCMH; en particular, si el procedimiento se realiza por una afección relacionada con la dependencia a las transfusiones antes de un TCMH (por ejemplo, talasemia, síndromes de fracaso de médula ósea) o tratamientos previos al TCMH que requieren transfusiones luego de una quimioterapia mielotóxica (por ejemplo, leucemias agudas). Las afecciones inflamatorias, como la EICH, también aumentan la absorción gastrointestinal de hierro. Es posible que las afecciones no relacionadas con un TCMH que conducen a sobrecarga de hierro produzcan disfunción cardíaca, trastornos endocrinos (por ejemplo, insuficiencia hipofisaria, hipotiroidismo), diabetes, efectos neurocognitivos y segundas neoplasias malignas.[34]

No se han estudiado bien los efectos de la sobrecarga de hierro en la morbilidad posterior a un TCMH; sin embargo, cuando se reducen las concentraciones de hierro luego de un TCMH por talasemia se observa una mejora del funcionamiento cardíaco.[62]

Aunque los datos que sustentan las terapias de reducción de hierro, como las flebotomías o la quelación luego de un TCMH, no han permitido identificar las concentraciones específicas en las que se debería llevar a cabo la reducción de hierro, las concentraciones altas de ferritina o las pruebas de una sobrecarga considerable de hierro obtenidas mediante biopsia del hígado o imágenes por resonancia magnética (IRM) ponderadas en T2 [63] se deben abordar mediante una terapia de reducción de hierro.[64]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Disfunción tiroidea

En los estudios se observa que las tasas de disfunción tiroidea en niños luego de un TCMH mielosupresor no son uniformes, pero en series más grandes se notifica un promedio de incidencia de alrededor del 30 %.[65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75] Una incidencia más baja en adultos (15 % en promedio) y un aumento importante de la incidencia en niños menores de 10 años que recibieron un TCMH indican que es posible que una glándula tiroidea en desarrollo sea más susceptible al daño.[65,67,71,75]

La radiación local dirigida a la tiroides antes del trasplante contribuye a tasas altas de disfunción tiroidea en pacientes con linfoma de Hodgkin.[65] En estudios iniciales, se observaron tasas muy elevadas de disfunción tiroidea después de fracciones altas de dosis únicas de ICT;[76] sin embargo, la combinación de ICT fraccionada tradicional y ciclofosfamida en comparación con la combinación de busulfano y ciclofosfamida exhibió tasas similares de disfunción tiroidea, lo que indica el efecto dañino para la tiroides de las dosis altas de quimioterapia.[68,69,70] Se destaca que en un estudio numeroso se observó que los pacientes tratados con ICT o busulfano tuvieron tasas altas de disfunción tiroidea similares, mientras que los pacientes que recibieron treosulfano o regímenes a base de quimioterapia de intensidad reducida tuvieron tasas bajas de enfermedad tiroidea.[75] Para obtener más información, consultar la sección Disfunción tiroidea posterior a un trasplante en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Se presentan tasas más altas de disfunción tiroidea con la profilaxis monomedicamentosa que con la profilaxis de 3 medicamentos para la EICH.[77] Se observan tasas más altas de disfunción tiroidea luego de un TCMH de donante no emparentado que luego de un TCMH de donante emparentado (36 vs. 9 %),[66] lo que indica que el daño aloinmunitario causa disfunción tiroidea.[70,78]

Retraso del crecimiento

El retraso del crecimiento es por lo general multifactorial. Los factores que desempeñan una función en el fracaso de los niños pequeños sometidos a un TCMH para alcanzar la altura esperada como adultos son los siguientes:

• Disminución en la concentración de la hormona del crecimiento.
• Disfunción tiroidea.
• Alteración de la producción de hormonas sexuales en la pubertad.
• Terapia con corticoesteroides.
• Estado nutricional precario.

La incidencia de retraso del crecimiento varía del 20 % al 80 % según la edad, los factores de riesgo y la definición de retraso del crecimiento que emplean los grupos en sus informes.[72,73,79,80,81,82] Los factores de riesgo son los siguientes:[68,69,80,83]

• Irradiación corporal total.
• Irradiación craneal.
• Edad más joven.
• TCMH por una leucemia linfoblástica aguda.
• TCMH durante un periodo de crecimiento rápido en la pubertad.[84]

Los pacientes menores de 10 años en el momento de un TCMH tienen el mayor riesgo de retraso del crecimiento, pero también responden mejor a la terapia de reemplazo hormonal. Los exámenes de detección tempranos y la derivación de pacientes con signos de retraso del crecimiento a un especialista en endocrinología pueden producir una importante restauración de la altura en los niños más pequeños.[82]

Para obtener más información, consultar la sección Deficiencia de la hormona del crecimiento en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Composición corporal anómala y síndrome metabólico

Después de un TCMH, los adultos sobrevivientes tienen un riesgo 2,3 veces mayor de muerte prematura relacionada con causas cardiovasculares que la población general.[85,86] Se desconoce en su mayor parte la causa exacta del riesgo cardiovascular y la muerte subsiguiente, aunque se ha indicado que una consecuencia del TCMH es el síndrome metabólico (una constelación de obesidad central, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión), sobre todo resistencia a la insulina.[87,88,89]

En estudios en los que se compararon sobrevivientes de leucemia sometidos a tratamiento convencional con aquellos sometidos a TCMH, se encontró que los sobrevivientes de trasplante tienen significativamente más probabilidades de manifestar síndrome metabólico o múltiples factores adversos de riesgo cardíaco, como adiposidad central, hipertensión, resistencia a la insulina y dislipidemia.[34,90,91] La preocupación es que, con el tiempo, los sobrevivientes que presentan síndrome metabólico luego de un TCMH tendrán un riesgo más alto de episodios cardiovasculares importantes o muerte prematura por causas relacionadas con enfermedades cardiovasculares.

Para obtener más información, consultar la sección Síndrome metabólico en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Obesidad sarcopénica

La relación de la obesidad con la diabetes y el riesgo cardiovascular en la población general está bien establecida, pero la obesidad, según lo determina el índice de masa corporal (IMC), no es común en los sobrevivientes a largo plazo después de un TCMH.[91] Sin embargo, a pesar de tener un IMC normal, los sobrevivientes de TCMH presentan una composición corporal sumamente alterada que conduce a un aumento del porcentaje de masa adiposa y una reducción de la masa corporal magra. Este hallazgo, que se denomina obesidad sarcopénica. ocasiona una pérdida de los receptores de insulina de los miocitos y un aumento de los receptores de insulina de los adipocitos; este último es menos eficaz para ligar la insulina y eliminar la glucosa, lo que a la larga contribuye a la resistencia a la insulina.[92,93,94]

Los datos preliminares de 119 niños y adultos jóvenes sobrevivientes, y 81 hermanos sanos que participaron como grupo de control permiten indicar que los sobrevivientes de TCMH tenían un peso significativamente más bajo, pero sin diferencias en el IMC o la circunferencia de la cintura cuando se los comparó con los hermanos.[95] Los sobrevivientes de TCMH tuvieron un porcentaje de tejido adiposo significativamente más alto y una masa magra más baja que los controles. Los sobrevivientes de TCMH presentaron una resistencia a la insulina significativamente mayor y también una incidencia más alta de otros factores de riesgo cardiovascular, como la elevación del colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos. Estas diferencias solo se establecieron en pacientes que recibieron ICT como parte del régimen de acondicionamiento para el trasplante.

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

Densidad mineral ósea baja

En un número limitado de estudios se abordó la densidad mineral ósea baja posterior al TCMH en niños.[96,97,98,99,100,101,102] Una proporción importante de niños presentaron una reducción de la densidad mineral ósea de todo el cuerpo o puntajes lumbares Z que mostraban osteopenia (18–33 %) u osteoporosis (6–21 %). Aunque se describieron factores de riesgos generales (sexo femenino, inactividad física, estado nutricional precario, etnia blanca o asiática, antecedentes familiares, ICT, irradiación craneoespinal, terapia con corticoesteroides, EICH, terapia con ciclosporina y deficiencias endocrinas [por ejemplo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo]), la mayoría de las poblaciones de los estudios fueron demasiado pequeñas para llevar a cabo un análisis multivariante que probara la importancia relativa de cada uno de estos factores.[103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113]

En algunos estudios con adultos se observó una mejora de la densidad mineral ósea después de un TCMH con el transcurso del tiempo;[101,114,115] sin embargo, esto todavía no se ha establecido en los niños.

El tratamiento en pediatría por lo general abarca un abordaje multifactorial, con complementos de vitamina D y calcio, reducción al mínimo de la terapia con corticoesteroides, ejercicios con pesas y resolución de otros problemas endocrinos. La función de la terapia con bisfosfonatos en niños con esta afección no resulta clara.

Para obtener más información, consultar la sección Osteoporosis y fracturas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Osteonecrosis

La incidencia notificada de osteonecrosis en los niños luego de un TCMH fue del 1 % al 14 %; sin embargo estos estudios fueron retrospectivos y subestimaron la incidencia real, porque los pacientes quizá hayan sido asintomáticos al inicio del ciclo de la enfermedad.[116,117,118] En 2 estudios prospectivos se observó una incidencia del 30 % al 44 % mediante exámenes de detección rutinarios con IRM de las posibles articulaciones afectadas.[100,119] La osteonecrosis por lo general se presenta en un lapso de 3 años luego de un TCMH, con una mediana de aparición cercana a 1 año. Las localizaciones más comunes son las rodillas (30–40 %), las caderas (19–24 %) y los hombros (9 %). La mayoría de los pacientes experimentan osteonecrosis en 2 o más articulaciones.[76,116,120,121]

En un informe prospectivo, los factores de riesgo evaluados por análisis multivariante incluyeron edad (con marcado aumento en los niños mayores de 10 años; OR, 7,4) y presencia de osteonecrosis en el momento del trasplante. Es importante señalar que los factores previos al TCMH, como la exposición a corticoesteroides, son muy importantes para determinar el riesgo del paciente. En este estudio, 14 de 44 niños que presentaron osteonecrosis tenían la enfermedad antes del TCMH.[119] En un estudio retrospectivo de casos y controles anidados con 160 casos y 478 niños de control realizado por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), se indicó que los factores de riesgo de osteonecrosis eran una edad mayor (>5 años), el sexo femenino y la EICH crónica.[122]

Por lo general, el tratamiento consistió en la reducción al mínimo de la terapia con corticoesteroides y el reemplazo quirúrgico de la articulación. La mayoría de los pacientes no reciben el diagnóstico hasta que presentan síntomas. En un estudio de 44 pacientes con lesiones de osteonecrosis a los que se les practicó un examen rutinario anual con IRM, 4 pacientes presentaron una resolución completa y 2 presentaron resolución en una de las múltiples articulaciones afectadas.[119] Debido a la observación de que algunas lesiones pueden sanar con el tiempo se indica prudencia en el tratamiento quirúrgico de lesiones asintomáticas.

Para obtener más información, consultar la sección Osteonecrosis en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Desarrollo puberal

Con frecuencia se presenta retraso, ausencia o falta de desarrollo puberal luego de un TCMH. En 2 estudios se observó retraso o insuficiencia puberal en el 16 % de las niñas que recibieron ciclofosfamida sola, en el 72 % de quienes recibieron busulfano con ciclofosfamida y en el 57 % de quienes se sometieron a ICT fraccionada. En los varones se notó desarrollo puberal incompleto o insuficiencia puberal en el 14 % de los que recibieron ciclofosfamida sola, en el 48 % de los que recibieron busulfano con ciclofosfamida y en el 58 % de los que se sometieron a ICT.[74,123] Los varones que recibieron más de 24 Gy de radiación dirigida a los testículos presentaron azoospermia e insuficiencia en la producción de testosterona, lo que motivó la administración de complementos para desarrollar las características sexuales secundarias.[124]

Fertilidad

Mujeres

La exposición a la ciclofosfamida antes y después del trasplante es el factor que afecta la fertilidad que mejor se ha estudiado. Las mujeres pospúberes menores de 30 años pueden tolerar hasta 20 g/m² de ciclofosfamida y conservar la función ovárica; las mujeres prepúberes pueden tolerar un máximo de 25 g/m² a 30 g/m². Aunque los otros efectos que añaden las exposiciones pretrasplante a la ciclofosfamida y otros fármacos no se cuantificaron de modo específico en los estudios, estas exposiciones además de la quimioterapia y la radioterapia relacionadas con el trasplante conducen a insuficiencia ovárica en el 65 % al 84 % de las mujeres sometidas a TCMH mielosupresor.[125,126,127,128] El uso de ciclofosfamida, busulfano e ICT como parte del régimen preparatorio se relaciona con un funcionamiento ovárico más precario. La edad más temprana en el momento del TCMH se relaciona con una mayor probabilidad de menarquia y ovulación.[129,130] Para obtener más información, consultar la sección Funcionamiento ovárico posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Los estudios de embarazos constituyen un reto porque raras veces los datos indican si las personas están tratando de tener hijos. De todos modos, en un estudio grande sobre embarazo en sobrevivientes de todas las edades de trasplante mielosupresor se demostró la fecundación en 32 de 708 pacientes (4,5 %).[125] Entre las mujeres que intentaron procrear, las pacientes expuestas a ciclofosfamida sola (dosis total de 6,7 g/m² sin exposición pretrasplante) tuvieron la mayor probabilidad de embarazo (56 de 103, 54 %), mientras que aquellas que recibieron busulfano con ciclofosfamida mielosupresora (0 de 73, 0 %) o ICT (7 de 532, 1,3 %) tuvieron tasas de embarazo mucho más bajas.

Hombres

La capacidad de los hombres de producir espermatozoides funcionales disminuye con la exposición a dosis más altas y de ciertos tipos de quimioterapia. La mayoría de los hombres se volverán azoospérmicos al recibir una dosis de ciclofosfamida de 300 mg/kg.[131] Luego de un TCMH, el 48 % al 85 % de los hombres presentarán insuficiencia gonadal.[125,131,132] En un estudio, se observó que los hombres que recibieron ciclofosfamida fecundaron solo el 24 % de las veces en comparación con el 6,5 % en los hombres que recibieron busulfano y ciclofosfamida y el 1,3 % en aquellos sometidos a ICT.[125] Para obtener más información, consultar la sección Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efecto de los regímenes no mielosupresores de toxicidad e intensidad reducidas

A partir de evidencia clara sobre el efecto de la dosis y la disminución de la gonadotoxicidad de algunos regímenes quimioterapéuticos de toxicidad reducida, es factible que el uso de los regímenes no mielosupresores de intensidad y toxicidad reducidas conduzcan a una mayor probabilidad de conservar la capacidad reproductiva luego de un TCMH. Dado que el uso de estos regímenes es relativamente nuevo y la mayoría se limita a pacientes mayores o más enfermos, la mayoría de los informes se refieren a casos únicos. Los informes de registros están empezando a referirse a los embarazos posteriores a estos procedimientos.[128] Además, en un estudio de un solo centro, se comparó la administración de busulfano y ciclofosfamida mielosupresores con fludarabina y melfalán de intensidad reducida.[133][Nivel de evidencia C1] Se presentó pubertad espontánea en el 56 % de las niñas y en el 89 % de los niños después de la administración de busulfano y ciclofosfamida, mientras que el 90 % de las niñas y todos los niños del grupo de fludarabina y melfalán entraron de modo espontáneo en la pubertad (P = 0,012). El número de niñas (61 %) que recibieron acondicionamiento con busulfano y ciclofosfamida y necesitaron reemplazo hormonal fue significativamente más alto que el número de niñas que necesitó reemplazo hormonal en el grupo de fludarabina y melfalán (10,5 %; P = 0,012). En los niños, no se observaron diferencias entre los 2 grupos de acondicionamiento en el momento del aumento de la hormona folículo estimulante (FSH) (mediana de 4 años en el grupo de fludarabina y melfalán vs. 6 años en el grupo de busulfano y ciclofosfamida). Mientras que los 2 regímenes tienen efectos similares en el testículo, parece que el funcionamiento ovárico se conserva mejor en las niñas sometidas a TCMH con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida.

En un segundo estudio se compararon las concentraciones séricas de hormona antimuleriana (AMH) e inhibina B en 121 niños que sobrevivieron más de 1 año después de un solo TCMH y recibieron un régimen a base de treosulfano (treosulfano, baja toxicidad), un régimen de fludarabina y melfalán (Flu/Mel; intensidad reducida), o un régimen de busulfano y ciclofosfamida (Bu/Cy; mielosupresor). La media de edad en el momento del TCMH fue 3,6 años; la media de edad en el momento del seguimiento fue 11,8 años. La media de seguimiento fue de 9,9 años. La media de los puntajes de desviación estándar (PDE) de la AMH fueron significativamente más alta después del treosulfano (-1,047) y de Flu/Mel (-1,255) que después de Bu/Cy (-1,543), lo que indica menos deterioro de la reserva ovárica con treosulfano y Flu/Mel que con Bu/Cy. La media de la concentración sérica de AMH fue significativa mejor con el treosulfano (>1,0 μg/l) que con Flu/Mel o Bu/Cy. En los varones, la media de los PDE de inhibina B fue significativamente más alta después del treosulfano (-0,506) que después de Flu/Mel (-2,53) o ciertos regímenes Bu/Cy (-1,23). Los autores llegaron a la conclusión de que los regímenes a base de treosulfano quizás confieran un panorama más favorecedor para la reserva gonadal en ambos sexos que los regímenes Flu/Mel or Bu/Cy.[134]

En un tercer estudio se compararon los marcadores de la función gonadal tras el acondicionamiento mieloablativo con regímenes Bu/Cy y ciclofosfamida/ICT con un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida con fludarabina, melfalán y alemtuzumab.[135]

• Las pacientes que recibieron acondicionamiento de intensidad reducida tuvieron menos probabilidad de presentar insuficiencia ovárica primaria, como lo demostró el aumento de la FSH (P = 0,02) y la baja concentración de estradiol (P = 0,01) o la elevación de la hormona luteinizante (P = 0,09).
• La mayoría de las mujeres de los grupos de acondicionamiento de intensidad reducida (75 %) y acondicionamiento mieloablativo (93 %) tenían concentraciones bajas de AMH, lo que indicó una reserva ovárica baja o inexistente.
• En los hombres, aunque las concentraciones medianas de inhibina B fueron superiores tras el acondicionamiento de intensidad reducida, no fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos. De los 11 varones que recibieron acondicionamiento de intensidad reducida (91 %), 10 presentaron azoospermia u oligospermia, al igual que los 10 varones que recibieron acondicionamiento mieloablativo (100 %). La mediana de tiempo transcurrido desde el TCMH hasta el análisis del semen fue de 3,7 años (intervalo, 1,3–12,2 años).
• Muchos de estos pacientes habían tenido exposición, antes del TCMH, a fármacos gonadotóxicos que no se tuvieron en cuenta en el análisis.
• Aunque este estudio fue pequeño, aportó pruebas de que el riesgo de infertilidad tras regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida como el de fludarabina, melfalán y alemtuzumab tal vez sea importante.

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Disfunción pulmonar crónica

Después de un TCMH se observan las 2 formas siguientes de disfunción pulmonar crónica:[136,137,138,139,140,141]

• Enfermedad pulmonar obstructiva.
• Enfermedad pulmonar restrictiva.

La incidencia de ambas formas de toxicidad pulmonar oscila entre el 10 % y el 40 % según la fuente donante, el intervalo de tiempo luego de un TCMH, la definición que se usó y la presencia de EICH crónica. En ambas afecciones se cree que el depósito de colágeno y la formación de fibrosis, ya sea en el espacio intersticial (enfermedad pulmonar restrictiva) o el espacio peribronquiolar (enfermedad pulmonar obstructiva), son hallazgos patológicos subyacentes.[142]

Enfermedad pulmonar obstructiva

La forma más común de enfermedad pulmonar obstructiva después de un TCMH alogénico es la bronquiolitis obliterante.[138,141,143,144] Esta afección es un proceso inflamatorio que produce obliteración bronquiolar, fibrosis y enfermedad pulmonar obstructiva progresiva.[136]

Tradicionalmente, el término bronquiolitis obliterante se usó para describir la EICH crónica de pulmón que comienza entre 6 y 20 meses después de un TCMH. Las pruebas del funcionamiento pulmonar indican una enfermedad pulmonar obstructiva con preservación general de la capacidad vital forzada (CVF), reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), y disminuciones relacionadas en el cociente VEF1/CVF, con disminución importante de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) o sin esta.

Los factores de riesgo de la bronquiolitis obliterante son los siguientes:[136,143]

• Valores más bajos de VEF1/CVF antes del trasplante.
• Infecciones pulmonares simultáneas.
• Aspiración crónica.
• EICH aguda y crónica.
• Mayor edad del receptor.
• Uso de donantes incompatibles.
• Acondicionamiento con dosis altas (vs. intensidad reducida).

La evolución clínica de la bronquiolitis obliterante es variable, pero los pacientes con frecuencia presentan insuficiencia respiratoria progresiva y debilitante a pesar del inicio de una mejor inmunodepresión.

El tratamiento estándar de la enfermedad pulmonar obstructiva combina la inmunodepresión mejorada con cuidados médicos de apoyo que incluyen profilaxis antimicrobiana, terapia broncodilatadora y oxígeno complementario, cuando se indica.[145] La presunta función del factor de necrosis tumoral α en la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva, indica que el empleo de fármacos neutralizantes como el etanercept quizá sea prometedor.[146]

Enfermedad pulmonar restrictiva

La enfermedad pulmonar restrictiva se define por reducciones de la CVF, la capacidad pulmonar total (CPT) y la DLCO. Al contrario de la enfermedad pulmonar obstructiva, el cociente VEF1/CVF se mantiene cercano al 100 %. La enfermedad pulmonar restrictiva es común luego de un TCMH y se notificó en el 25 % al 45 % de los pacientes en el día 100.[136] Es importante notar que las disminuciones de la CPT o la CVF que se presentan a los 100 días y al año del TCMH se relacionan con un aumento en la mortalidad sin recaída. En informes iniciales se indicó que la incidencia de enfermedad pulmonar restrictiva aumenta con la edad del receptor, pero estudios posteriores revelaron enfermedades pulmonares restrictivas importantes en niños que reciben un TCMH.[147]

La forma más reconocible de enfermedad pulmonar restrictiva es la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO), que más recientemente se denominó neumonía organizada criptogénica (NOC). Las características clínicas incluyen tos seca, dificultad para respirar y fiebre. Los hallazgos radiográficos muestran infiltrados difusos, periféricos y esponjosos congruentes con consolidación del espacio aéreo. Aunque se ha notificado en menos del 10 % de los receptores de TCMH, la presentación de BONO/NOC se relaciona mucho con la EICH crónica o aguda previa.[142]

Los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva presentan respuestas limitadas a varios fármacos, como corticoesteroides, ciclosporina, tacrólimus y azatioprina.[145] La presunta función del factor de necrosis tumoral α en la patogenia de la enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva, indica que el empleo de fármacos neutralizantes como el etanercept quizá sea prometedor.[146]

Para obtener más información, consultar la sección Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efectos tardíos en el aparato urinario

Nefropatía

Con frecuencia, después de un trasplante se diagnostica nefropatía crónica. Hay muchas formas clínicas de nefropatía crónica, pero las que se describen con mayor frecuencia son microangiopatía trombótica, síndrome nefrótico, toxicidad por inhibidores de la calcineurina, lesión renal aguda y nefropatía crónica relacionada con la EICH. Se han descrito varios factores de riesgo relacionados con la presentación de la nefropatía crónica; sin embargo, hay estudios recientes que indican que es posible que la EICH crónica y aguda sean una causa directa de lesión renal.[34]

En una revisión sistemática de 9317 adultos y niños de 28 cohortes sometidos a TCMH, aproximadamente el 16,6 % de los pacientes (intervalo, 3,6 % a 89 %) presentaron nefropatía crónica definida como una disminución en el cálculo de la tasa de filtración glomerular de por lo menos 24,5 ml/min/1,73 m² dentro del primer año posterior al trasplante.[148] La incidencia acumulada de nefropatía crónica que se presenta alrededor de 5 años después del trasplante osciló entre el 4,4 % y el 44,3 %, según el tipo de trasplante y el estadio de la nefropatía crónica.[149,150] Las tasas de mortalidad entre los pacientes con nefropatía crónica en este entorno fueron más altas que las de los receptores de trasplante que conservaron un funcionamiento renal normal, incluso en los estudios con control de las comorbilidades.[151]

Después de un TCMH, es importante tratar la hipertensión de manera intensiva, en particular en pacientes tratados con ciclos prolongados de inhibidores de la calcineurina. Se necesitan más estudios para determinar si los pacientes que después de un TCMH tienen albuminuria e hipertensión se benefician del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina; sin embargo, un control cuidadoso de la hipertensión con captopril, un inhibidor de la ECA, demostró ser beneficioso en un estudio pequeño.[152]

Calidad de vida

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un concepto teórico multidimensional que incorpora una evaluación subjetiva del desempeño y el bienestar en relación con el efecto de los problemas de salud en la calidad de vida en general.[153,154] En muchos estudios se observó que la CVRS varía de acuerdo con los siguientes factores:[155]

• Tiempo desde el TCMH: la CVRS es más precaria con un TCMH más reciente.
• Tipo de trasplante: el TCMH de un donante no emparentado produce una CVRS más precaria que el TCMH autógeno o alogénico de un donante emparentado.
• Presencia o ausencia de secuelas relacionadas con el TCMH: la CVRS es más precaria con una EICH crónica.

Se observó que los factores anteriores a un TCMH, como la cohesión familiar y el funcionamiento adaptativo del niño afectan la CVRS.[156] Varios grupos también identificaron la importancia del estrés de los padres antes de un TCMH en la evaluación de la CVRS de los niños luego de un TCMH.[156,157,158,159,160] En un informe de las trayectorias de la CVRS después de 12 meses de un TCMH, se notó que la CVRS más precaria se observó 3 meses después de un TCMH, con una mejora persistente de allí en adelante. Los receptores de donantes no emparentados presentaron la disminución más abrupta de la CVRS desde el inicio hasta 3 meses después. En otro estudio se notificó que el compromiso del funcionamiento emocional, grados altos de preocupación y reducción de la comunicación durante el período agudo de recuperación tuvieron una repercusión negativa en la CVRS 1 año después de un TCMH.[161] En estudios longitudinales se identificó un vínculo entre los siguientes factores de riesgo al inicio del estudio con la trayectoria de la CVRS después de un TCMH:

• Edad del niño. Los niños de mayor edad presentaron peor CVRS.[156,162,163]
• Sexo del niño. Las niñas presentaron peor CVRS.[163]
• Sesgo de la persona que evalúa la CVRS. Las madres notificaron una CVRS más baja que los padres; cualquiera de los padres notificó una CVRS más baja que el niño o la niña.[164,165]
• Concordancia por idioma principal o por sexo de la persona que evalúa la CRVS. Pares concordantes notificaron una CVRS más alta.[166]
• Sufrimiento emocional de los padres. Un mayor sufrimiento emocional de los padres derivó en una CVRS más precaria.[162]
• Raza del niño. Los niños afroamericanos tuvieron mejor CVRS.[163]

En un informe en el que se estudió el efecto de complicaciones específicas del TCMH, se indicó que la CVRS fue más precaria en los niños con toxicidad orgánica grave, infección sistémica o EICH.[157] En estudios transversales en el entorno pediátrico se notificó que la CVRS entre sobrevivientes a 5 años o más de TCMH fue razonablemente buena, mientras que los problemas psicológicos, cognitivos o fisiológicos afectaron de forma negativa la CVRS. El sexo femenino, el diagnóstico causal de un TCMH (por ejemplo, los pacientes con leucemia mielógena aguda tuvieron una CVRS más precaria) y la intensidad de la terapia previa al TCMH se identificaron como factores que afectan la CVRS después de un TCMH.[167,168] Por último, en otro estudio transversal de niños al cabo de 5 a 10 años de un TCMH se advirtió que las preocupaciones de los padres sobre la vulnerabilidad del niño los induce, en ocasiones, a ser padres sobreprotectores.[160]

Resultados funcionales

Informe médico sobre el rendimiento físico

Los informes médicos sobre la incapacidad a largo plazo en niños sobrevivientes de TCMH indican que la prevalencia y gravedad de la pérdida funcional es baja, como se observó en los siguientes estudios:

• En un estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation se empleó la escala de rendimiento de Karnofsky para notificar los desenlaces de 647 sobrevivientes de TCMH (supervivencia ≥5 años).[169] En esta cohorte, el 40 % de los sobrevivientes eran menores de 18 años cuando recibieron el trasplante; solo el 19 % presentaron puntajes de Karnofsky menores de 100. El 7 % tuvieron puntajes menores de 80, que se definió como incapacidad para trabajar. Otros 2 grupos notificaron tasas bajas similares de rendimiento funcional precario evaluado por profesionales clínicos.[167,170]
• Entre 50 sobrevivientes de TCMH alogénico en la niñez tratados en el City of Hope National Medical Center y el Stanford University Hospital, todos presentaron un puntaje de Karnofsky de 90 o 100.[170]
• Entre 73 adultos jóvenes (media de edad, 26 años) tratados en el Karolinska University Hospital, la mediana del puntaje de Karnofsky 10 años después del TCMH fue de 90.[167]

Autonotificación del rendimiento físico

Los autoinformes y los datos provistos por apoderados de sobrevivientes de TCMH en la niñez indican tasas similares bajas de pérdida funcional.

• En un estudio se evaluó a 22 sobrevivientes de TCMH alogénico en la niñez (media de edad en el momento del TCMH, 11 años; media de edad en el momento de responder el cuestionario, 25 años) y no se notificaron diferencias entre el puntaje de los sobrevivientes y los valores esperados de la población en las escalas estandarizadas de rendimiento físico.[171]
• En otro estudio se comparó a un grupo de sobrevivientes sometidos a trasplante por leucemia infantil (n = 142) con un grupo de sobrevivientes de leucemia infantil tratados con quimioterapia sola (n = 288).[172] No hubo diferencias entre los grupos en las escalas de funcionamiento físico y esparcimiento con el uso de múltiples mediciones estandarizadas.

Otros estudios en los que se informaron limitaciones funcionales son los siguientes:

• En el Bone Marrow Transplant Survivors Study (BMTSS), de 235 sobrevivientes de TCMH infantil, el 17 % informaron limitaciones en el rendimiento físico a largo plazo en comparación con el 8,7 % de un grupo de comparación de hermanos.[173]
• En un estudio realizado en Seattle, se evaluó el funcionamiento físico de 214 adultos jóvenes (mediana de edad en el momento del cuestionario, 28,7 años; 118 varones) sometidos a trasplante a una mediana de edad de 11,9 años. Cuando se los comparó con controles emparejados por sexo y edad, los sobrevivientes de TCMH en esta cohorte tuvieron puntajes ubicados media desviación estándar por debajo para el puntaje de las mediciones de calidad de vida del componente físico de la SF-36, y de las subescalas de funcionamiento físico y tareas físicas.[168]
• En un estudio realizado en Suecia también se identificó una salud física autonotificada más baja en 73 adultos jóvenes (mediana de edad, 26 años) sobrevivientes de TCMH después de una mediana de tiempo de 10 años desde el trasplante. Los sobrevivientes de TCMH tuvieron puntajes significativamente más bajos que los valores normales de la población en cuanto al funcionamiento físico (90,2 en sobrevivientes de TCMH vs. 95,3 en la población), satisfacción con la salud física (66,0 en los sobrevivientes de TCMH vs. 78,7 en la población) y limitación del desempeño debido a la salud física (72,7 en los sobrevivientes de TCMH vs. 84,9 en la población.[167]

Medición del rendimiento físico

Las mediciones objetivas del funcionamiento en la población pediátrica de pacientes y sobrevivientes de TCMH indican que la pérdida de la capacidad física quizás sea un problema mayor al que se expuso en estudios que se sustentan en datos notificados por pacientes o profesionales clínicos. En los estudios en los que se mide la capacidad cardiopulmonar se observó lo siguiente:

• En un estudio se usó la capacidad para ejercitarse medida por cicloergometría en un grupo formado por 20 niños y adultos jóvenes evaluados antes del TCMH, 31 pacientes evaluados 1 año después del TCMH y 70 controles sanos.[174] El promedio de consumo máximo de oxígeno fue de 21 ml/kg/min en el grupo evaluado antes del TCMH, 24 ml/kg/min en el grupo evaluado después del TCMH y 34 ml/kg/min en los controles sanos. Entre los sobrevivientes de TCMH, el 62 % de los casos con un diagnóstico de cáncer tuvieron un puntaje en el quinto percentil más bajo para el consumo máximo de oxígeno en comparación con los controles sanos.
• En otro estudio, se examinó la capacidad de realizar ejercicio de 31 sobrevivientes de TCMH infantil con un protocolo de Bruce en una cinta sin fin (banda ergométrica). En esta cohorte, el 25,8 % de los sobrevivientes de TCMH tenían una capacidad de ejercicio del 70 % al 79 % de la categoría pronosticada y el 41,9 % tenían una capacidad de ejercicio de menos del 70 % de la categoría pronosticada.[175]
• En un tercer estudio se evaluó la capacidad de realizar ejercicio en 33 sobrevivientes de TCMH que se sometieron a trasplante a una media de edad de 11,3 años. A los 5 años del TCMH solo 4 de los 33 sobrevivientes obtuvo un puntaje superior al percentil 75 en una prueba de cicloergometría.[176]

Factores pronósticos del rendimiento físico precario

El BMTSS encontró vínculos entre un rendimiento físico precario y la EICH crónica, afecciones cardíacas, inmunodepresión o tratamiento de una segunda neoplasia maligna.[177] En el estudio del Fred Hutchison Cancer Research Center, el rendimiento precario se relacionó con enfermedad mieloide.[168]

Pautas publicadas para el seguimiento a largo plazo

Varias organizaciones han formulado pautas de consenso para el seguimiento de los efectos tardíos luego de un TCMH. El CIBMTR junto con la American Society of Blood and Marrow Transplant (ASBMT) y en cooperación con otros 5 grupos internacionales de trasplante, publicaron recomendaciones de consenso para la práctica de exámenes de detección y las intervenciones de prevención para los sobrevivientes a largo plazo de TCMH.[178]

Aunque en estas pautas se abordan algunos retos del entorno pediátrico, no se incluyen muchos temas importantes en pediatría. Algunos de estos temas se abordaron parcialmente en pautas generales publicadas por el Children's Oncology Group (COG) y otros grupos dedicados al estudio del cáncer infantil en Reino Unido, Escocia y Países Bajos. El COG también publicó recomendaciones más específicas para la vigilancia de los efectos tardíos del TCMH.[179] A fin de abordar la falta de datos más precisos propios del entorno pediátrico sobre los efectos tardíos y las pautas para el seguimiento a largo plazo luego de un TCMH, el Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) publicó 6 documentos detallados que delinean los datos actuales y sintetizan las recomendaciones de grupos clave (CIBMTR/ASBMT, COG y el grupo del Reino Unido) junto con recomendaciones de expertos en aspectos propios del entorno pediátrico.[9,34,64,180,181,182]

Si bien los esfuerzos internacionales para una mayor estandarización y armonización de las pautas de seguimiento específicas para el entorno pediátrico aún están en curso, las recomendaciones en forma de resumen y las pautas del PBMTC proveen el esquema más actualizado para el seguimiento de los efectos tardíos de un TCMH en niños.[64]

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Actualizaciones más recientes a este resumen (02 / 23 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Complicaciones graves relacionadas con el trasplante de células madre hematopoyéticas

Se añadió texto para indicar que se cerró un estudio debido a la falta de eficacia, lo que pone en duda la validez del uso profiláctico de la defibrotida (se citó a Grupp et al. como referencia 27).

Se añadió texto para indicar que, aunque no hay ensayos aleatorizados ni prospectivos en los que se haya usado el eculizumab para tratar la microangiopatía trombótica relacionada con el trasplante (TA-TMA), existen datos publicados de estudios retrospectivos institucionales y multicéntricos. En el pasado, la tasa de supervivencia a 1 año para los pacientes con TA-TMA que no recibieron tratamiento fue de alrededor del 20 %. En un estudio de un solo centro se observó una tasa de supervivencia general (SG) a 1 año del 66 % con el tratamiento con eculizumab (se citó a Jodele et al. como referencia 39). También se añadió texto para indicar que en un estudio multicéntrico se notificó una tasa de SG a 6 meses del 47 % con el tratamiento con eculizumab (se citó a Svec et al. como referencia 40).

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este resumen del PDQ

Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre las complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas en pediatría, la enfermedad de injerto contra huésped y los efectos tardíos. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas en pediatría, enfermedad de injerto contra huésped y efectos tardíos son:

• Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Michael A. Pulsipher, MD (Huntsman Cancer Institute at University of Utah)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

Permisos para el uso de este resumen

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas en pediatría, enfermedad de injerto contra huésped y efectos tardíos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/trasplante-celulas-madre-pro/eich. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-02-23