Vitamina C intravenosa (PDQ®) información para profesionales de salud [NCI]

Aspectos generales

Este resumen de información sobre el cáncer proporciona una visión general del uso de la vitamina C intravenosa (también denominada ascorbato o ácido L-ascórbico) para el tratamiento de las personas con cáncer. Este resumen incluye una descripción breve de los ensayos clínicos iniciales sobre el uso de la vitamina C intravenosa, la revisión de estudios de laboratorio, con animales y con seres humanos, así como los ensayos clínicos vigentes.

Este resumen contiene la siguiente información clave:

• La vitamina C es un nutriente esencial que en concentraciones fisiológicas normales tiene funciones de oxidorreducción (redox).
• En series de casos y estudios de observación de la década de 1970 con pacientes de cáncer que recibieron vitamina C intravenosa, se indicó un posible beneficio clínico.
• En 2 ensayos controlados con placebo y aleatorizados iniciales de vitamina C oral (10 g/d) y sin vitamina C intravenosa, no se observaron diferencias significativas en los síntomas, el estado funcional ni la supervivencia entre los grupos que recibieron ascorbato o placebo.
• En los estudios de laboratorio, se notificó que la vitamina C intravenosa tiene propiedades de oxidorreducción y que disminuye la proliferación celular en las líneas celulares de próstata, páncreas, hígado, colon, mesotelioma y neuroblastoma.
• Por lo general, la vitamina C intravenosa se toleró bien en los ensayos clínicos.
• La administración intravenosa de vitamina C en dosis de más de 500 mg produce concentraciones sanguíneas de ascorbato mucho más altas que la administración oral en la misma dosis.
• En los ensayos clínicos, se toleró bien la vitamina C intravenosa sola en forma de ascorbato versus las formulaciones de ascorbato con ciertas terapias estándares contra el cáncer.
• En 2 estudios de administración de vitamina C intravenosa a pacientes con cáncer, se notificó una mejora de la calidad de vida y una disminución de los efectos tóxicos relacionados con el cáncer.
• Aunque las observaciones iniciales en ensayos preclínicos y clínicos del uso de la vitamina C intravenosa (junto con terapias convencionales contra el cáncer y sin estas) parecen prometedoras y se toleran bien, estos estudios presentan limitaciones por la falta de rigor en su diseño.

Muchos de los términos médicos y científicos en este resumen tienen un enlace al Diccionario de cáncer del NCI la primera vez que se mencionan en cada sección. Este diccionario se orienta a personas sin conocimientos especializados. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.

Las referencias bibliográficas citadas en los resúmenes de información sobre el cáncer del PDQ pueden tener enlaces a otros sitios de Internet gestionados por individuos u organizaciones con el propósito de comercializar o promover el uso de tratamientos o productos específicos. Estas referencias bibliográficas se ofrecen solo con fines informativos. Su inclusión no se debe interpretar como aprobación del contenido de las páginas de Internet ni de ningún tratamiento o producto por parte del Consejo editorial del PDQ sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias, o del Instituto Nacional del Cáncer.

Información general

La vitamina C es un nutriente esencial con funciones de oxidorreducción. Además, es un cofactor de varias enzimas y cumple una función importante en la síntesis del colágeno.[1] Una deficiencia grave de vitamina C provoca escorbuto, que se relaciona con malestar general, letargo, tendencia a la formación de equimosis y hemorragias espontáneas.[2] Uno de los efectos del escorbuto es el cambio en la estructura del colágeno que se torna de un espesor más fino. Se logra un espesor normal mediante la administración de vitamina C.

En un estudio de mitad del siglo XX, se planteó la hipótesis de que el cáncer tal vez se relacione con cambios en el tejido conjuntivo debido a la deficiencia de vitamina C.[3] En una revisión de la evidencia publicada en 1974 se indicó la posibilidad de que las dosis altas de ácido ascórbico aumentaran la resistencia del anfitrión y sirvieran como tratamiento del cáncer.[4]

Muchas plantas y animales sintetizan vitamina C a partir de la D-glucosa o D-galactosa. Sin embargo, los seres humanos no tienen la enzima L-gulonolactona oxidasa necesaria para la síntesis del ácido ascórbico y deben obtener la vitamina C a partir de los alimentos o los suplementos.[1]

Varias empresas distribuyen la vitamina C como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de dosis altas de vitamina C como tratamiento del cáncer.

Referencias:

1. Naidu KA: Vitamin C in human health and disease is still a mystery? An overview. Nutr J 2: 7, 2003.
2. Padayatty S, Espey MG, Levine M: Vitamin C. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. Informa Healthcare, 2010, pp 821-31.
3. McCORMICK WJ: Cancer: a collagen disease, secondary to a nutritional deficiency. Arch Pediatr 76 (4): 166-71, 1959.
4. Cameron E, Pauling L: The orthomolecular treatment of cancer. I. The role of ascorbic acid in host resistance. Chem Biol Interact 9 (4): 273-83, 1974.

Antecedentes

El cirujano escocés, Ewan Cameron y su colega, Allan Campbell, fueron los primeros en experimentar con el uso de la vitamina C oral e intravenosa (IV) para tratar el cáncer en la década de 1970.[1] Este proyecto dio paso a la colaboración entre Cameron y el químico Linus Pauling, galardonado con el premio Nobel, lo que promocionó el potencial terapéutico de la vitamina C para la atención del cáncer.[2,3] Como resultado, se llevaron a cabo 2 ensayos clínicos con vitamina C oral a fines de la década de 1970 y a principios de la década de 1980.[4,5] En estos 2 ensayos, no se usó vitamina C intravenosa.

Para obtener más información sobre estos estudios iniciales, consultar la sección Estudios clínicos con seres humanos en este resumen.

Más tarde, en los estudios sobre farmacocinética se descubrieron diferencias notables en las concentraciones sanguíneas máximas de vitamina C que se obtienen según la vía de administración. Cuando la vitamina C se toma por vía oral, las concentraciones plasmáticas de la misma se controlan estrictamente con un valor máximo viable menor de 300 µM. Sin embargo, este control estricto se evita con la administración IV de la vitamina, que origina concentraciones plasmáticas muy altas de vitamina C (es decir, concentraciones de hasta 20 mM).[6,7] En investigaciones subsiguientes se indicó la posibilidad de que las concentraciones farmacológicas de ascorbato, como las que se logran con la administración IV, causaran destrucción celular en muchas líneas de células cancerosas.[8]

Se encuestó a profesionales sanitarios, que asistieron a reuniones de medicina complementaria y alternativa en 2006 y 2008, sobre la administración de dosis altas de vitamina C intravenosa en pacientes. De los 199 encuestados, 172 había administrado vitamina C a pacientes. En general, los usos más comunes de la vitamina C intravenosa fueron como tratamiento de infecciones, cáncer y fatiga.[9]

Referencias:

1. Cameron E, Campbell A: The orthomolecular treatment of cancer. II. Clinical trial of high-dose ascorbic acid supplements in advanced human cancer. Chem Biol Interact 9 (4): 285-315, 1974.
2. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 73 (10): 3685-9, 1976.
3. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 75 (9): 4538-42, 1978.
4. Creagan ET, Moertel CG, O'Fallon JR, et al.: Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. N Engl J Med 301 (13): 687-90, 1979.
5. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, et al.: High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blind comparison. N Engl J Med 312 (3): 137-41, 1985.
6. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al.: Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med 140 (7): 533-7, 2004.
7. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al.: Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 19 (11): 1969-74, 2008.
8. Verrax J, Calderon PB: Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects. Free Radic Biol Med 47 (1): 32-40, 2009.
9. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, et al.: Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects. PLoS One 5 (7): e11414, 2010.

Estudios preclínicos de laboratorio o con animales

Estudiosin vitro

En muchos estudios se demostró que las concentraciones suprafisiológicas de ácido ascórbico (0,1–100 mM) disminuyen la proliferación celular de diversas líneas de células cancerosas.[1,2,3,4,5] En particular, se reportó disminución de la proliferación celular luego del tratamiento con ácido ascórbico para las líneas celulares de próstata,[6]páncreas,[7,8]carcinoma hepatocelular,[9]colon,[10]mesotelioma,[11] y neuroblastoma [12].

Se han estudiado a fondo los posibles mecanismos mediante los cuales el tratamiento con dosis farmacológicas de ácido ascórbico produce efectos en células cancerosas. En muchos estudios se demostró que el efecto citotóxico directo in vitro del ácido ascórbico en varios tipos de células cancerosas está mediado por una reacción química que produce peróxido de hidrógeno.[1,7,13,14] El tratamiento de células de cáncer de colon con 2 mM a 3 mM de ácido ascórbico disminuyó la expresión de los factores de transcripción de la proteína de especificidad (Sp) y de los genes regulados por Sp que participan en la progresión del cáncer, así como la alteración del metabolismo del hierro.[10,15] En 1 estudio, se indicó que es posible que la destrucción de células cancerosas de próstata mediada por ascorbato se produzca por la activación de una vía de autofagia.[6] A partir de los datos de un estudio de 2018, se demostró que el hierro lábil y el peróxido de hidrógeno cumplen funciones importantes en los mecanismos de toxicidad selectiva del ascorbato y en la inducción del daño oxidativo del ADN o la destrucción de la célula cancerosa.[16] En otro estudio in vitro, se encontró que el ácido ascórbico destruyó las células de cáncer colorrectal que exhibían mutaciones en KRAS o BRAF mediante la inhibición de la enzima gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa.[17]

Las diferencias en la quimiosensibilidad de las líneas celulares de cáncer de mama al tratamiento con ascorbato pueden obedecer a la expresión del transportador 2 de la vitamina C dependiente del sodio (SVCT-2).[18]

En las investigaciones se indicó que las dosis farmacológicas de ácido ascórbico potencian los efectos de los siguientes tratamientos:

• Trióxido de arsénico en las células de cáncer de ovario.[19]
• Gemcitabina en las células de cáncer de páncreas.[8]
• Tratamiento combinado de gemcitabina y 3-galato de epigalocatequina (GEGC) en las células de mesotelioma.[20]

En los hallazgos de un estudio publicado en 2012 se notificó que las dosis altas de ascorbato aumentan la radiosensibilidad celular del glioblastoma multiforme, y que esto produce más destrucción celular que la radiación sola.[21]

Sin embargo, no en todos los estudios se han observado mejores desenlaces al combinar la vitamina C con la quimioterapia. El tratamiento de células de leucemia y linfoma con ácido deshidroascórbico (la forma oxidada de la vitamina C que aumenta las concentraciones intracelulares de ácido ascórbico) disminuyó los efectos citotóxicos de varios antineoplásicos ya evaluados, como la doxorrubicina, el metotrexato y el cisplatino (las disminuciones relativas de citotoxicidad oscilaron entre el 30 % y el 70 %).[22] En otro estudio, se trataron células de mieloma múltiple con bortezomib o con plasma obtenido de voluntarios sanos que tomaron suplementos de vitamina C oral. Las células que se trataron con la combinación de bortezomib y plasma de voluntarios presentaron menor citotoxicidad que las células tratadas con bortezomib solo.[23]

Estudios con animales

En 2007, un grupo de investigadores demostró que el uso de N-acetilcisteína oral y vitamina C, ambos compuestos que se cree que actúan sobre todo como antioxidantes, tal vez produzca efectos antineoplásicos in vivo mediante la disminución de las concentraciones del factor inducible por hipoxia 1, un factor de transcripción que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular y que cumple una función en la angiogénesis.[24]

En algunos estudios se demostró la inhibición del crecimiento tumoral después del tratamiento con ascorbato farmacológico en modelos animales de las siguientes neoplasias:

• Cáncer de páncreas.[1,7,8]
• Cáncer de hígado.[3]
• Cáncer de próstata.[25]
• Sarcoma.[26]
• Mesotelioma.[11]
• Cáncer de ovario.[4]

Se investigaron los efectos tumorales de la administración parenteral de ácido ascórbico combinada con tratamientos estándar. En un modelo murino de cáncer de páncreas, la combinación de gemcitabina (30 mg /kg o 60 mg/kg cada 4 días) con la inyección intraperitoneal de ascorbato (4 g /kg por diarios) logró disminuciones más pronunciadas del peso y el volumen tumoral, en comparación con el tratamiento de gemcitabina sola.[8] En un estudio de modelos murinos de cáncer de ovario, se encontró que el ascorbato mejoró el efecto inhibitorio tumoral de carboplatino y paclitaxel, la quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario.[27] En un estudio que utilizó modelos de xenoinjertos de cáncer de pulmón de células no pequeñas y glioblastoma multiforme se observó que la combinación de quimioterapia (carboplatino para el cáncer de pulmón y temozolomida para el glioblastoma), radioterapia, e inyección intraperitoneal de ascorbato farmacológico (4g/kg/d) resultó en una supervivencia más prolongada en comparación con la combinación de quimioterapia y radioterapia.[15]

En un estudio se evaluó la eficacia de la inyección parenteral de ascorbato con gemcitabina o radioterapia en un modelo de xenoinjerto de sarcoma de ratón. El tratamiento consistió en dosis de ascorbato intraperitoneal (4 g/kg) en combinación con gemcitabina (60 mg/kg) o radioterapia (12 Gy en 2 fracciones). En comparación con el grupo control, la combinación de los tratamientos produjo una inhibición significativamente mayor del crecimiento tumoral y una mayor tasa de supervivencia sin aumento de la toxicidad, lo que indica una toxicidad selectiva hacia las células cancerosas.[16]

También hay informes de estudios con animales en los que la vitamina C interfirió con el efecto anticanceroso de varios fármacos. En un estudio descrito en 2008, la administración de ácido deshidroascórbico antes del tratamiento con doxorrubicina en ratones con xenoinjertos de linfoma produjo tumores significativamente más grandes que los del tratamiento con doxorrubicina sola.[22] Cabe destacar que en este estudio se utilizó el deshidroascorbato, la forma oxidada de la vitamina C que se sabe que ingresa en las células mediante transporte activo y que luego se reduce a vitamina C, aunque no se use de forma sistemática. Los ratones con xenoinjertos de mieloma múltiple tratados con la combinación de vitamina C oral y bortezomib presentaron volúmenes tumorales mayores que los tratados con bortezomib solo.[23] Este aumento de volumen tumoral se produjo debido a una reacción química que se presenta en el tubo digestivo, pero que no es importante en la administración intravenosa.

Referencias:

1. Chen P, Stone J, Sullivan G, et al.: Anti-cancer effect of pharmacologic ascorbate and its interaction with supplementary parenteral glutathione in preclinical cancer models. Free Radic Biol Med 51 (3): 681-7, 2011.
2. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al.: Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (38): 13604-9, 2005.
3. Verrax J, Calderon PB: Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects. Free Radic Biol Med 47 (1): 32-40, 2009.
4. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al.: Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 105 (32): 11105-9, 2008.
5. Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, et al.: Ascorbate exerts anti-proliferative effects through cell cycle inhibition and sensitizes tumor cells towards cytostatic drugs. Cancer Chemother Pharmacol 67 (5): 1157-66, 2011.
6. Chen P, Yu J, Chalmers B, et al.: Pharmacological ascorbate induces cytotoxicity in prostate cancer cells through ATP depletion and induction of autophagy. Anticancer Drugs 23 (4): 437-44, 2012.
7. Du J, Martin SM, Levine M, et al.: Mechanisms of ascorbate-induced cytotoxicity in pancreatic cancer. Clin Cancer Res 16 (2): 509-20, 2010.
8. Espey MG, Chen P, Chalmers B, et al.: Pharmacologic ascorbate synergizes with gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer. Free Radic Biol Med 50 (11): 1610-9, 2011.
9. Lin ZY, Chuang WL: Pharmacologic concentrations of ascorbic acid cause diverse influence on differential expressions of angiogenic chemokine genes in different hepatocellular carcinoma cell lines. Biomed Pharmacother 64 (5): 348-51, 2010.
10. Pathi SS, Lei P, Sreevalsan S, et al.: Pharmacologic doses of ascorbic acid repress specificity protein (Sp) transcription factors and Sp-regulated genes in colon cancer cells. Nutr Cancer 63 (7): 1133-42, 2011.
11. Takemura Y, Satoh M, Satoh K, et al.: High dose of ascorbic acid induces cell death in mesothelioma cells. Biochem Biophys Res Commun 394 (2): 249-53, 2010.
12. Hardaway CM, Badisa RB, Soliman KF: Effect of ascorbic acid and hydrogen peroxide on mouse neuroblastoma cells. Mol Med Report 5 (6): 1449-52, 2012.
13. Du J, Cullen JJ, Buettner GR: Ascorbic acid: chemistry, biology and the treatment of cancer. Biochim Biophys Acta 1826 (2): 443-57, 2012.
14. Levine M, Padayatty SJ, Espey MG: Vitamin C: a concentration-function approach yields pharmacology and therapeutic discoveries. Adv Nutr 2 (2): 78-88, 2011.
15. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, et al.: O2⋅- and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate. Cancer Cell 32 (2): 268, 2017.
16. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, et al.: Redox active metals and H2O2 mediate the increased efficacy of pharmacological ascorbate in combination with gemcitabine or radiation in pre-clinical sarcoma models. Redox Biol 14: 417-422, 2018.
17. Yun J, Mullarky E, Lu C, et al.: Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science 350 (6266): 1391-6, 2015.
18. Hong SW, Lee SH, Moon JH, et al.: SVCT-2 in breast cancer acts as an indicator for L-ascorbate treatment. Oncogene 32 (12): 1508-17, 2013.
19. Ong PS, Chan SY, Ho PC: Differential augmentative effects of buthionine sulfoximine and ascorbic acid in As2O3-induced ovarian cancer cell death: oxidative stress-independent and -dependent cytotoxic potentiation. Int J Oncol 38 (6): 1731-9, 2011.
20. Martinotti S, Ranzato E, Burlando B: In vitro screening of synergistic ascorbate-drug combinations for the treatment of malignant mesothelioma. Toxicol In Vitro 25 (8): 1568-74, 2011.
21. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, et al.: Pharmacological concentrations of ascorbate radiosensitize glioblastoma multiforme primary cells by increasing oxidative DNA damage and inhibiting G2/M arrest. Free Radic Biol Med 52 (8): 1486-93, 2012.
22. Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, et al.: Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs. Cancer Res 68 (19): 8031-8, 2008.
23. Perrone G, Hideshima T, Ikeda H, et al.: Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo. Leukemia 23 (9): 1679-86, 2009.
24. Gao P, Zhang H, Dinavahi R, et al.: HIF-dependent antitumorigenic effect of antioxidants in vivo. Cancer Cell 12 (3): 230-8, 2007.
25. Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, et al.: Pharmacological ascorbic acid suppresses syngeneic tumor growth and metastases in hormone-refractory prostate cancer. In Vivo 24 (3): 249-55, 2010 May-Jun.
26. Yeom CH, Lee G, Park JH, et al.: High dose concentration administration of ascorbic acid inhibits tumor growth in BALB/C mice implanted with sarcoma 180 cancer cells via the restriction of angiogenesis. J Transl Med 7: 70, 2009.
27. Ma Y, Chapman J, Levine M, et al.: High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med 6 (222): 222ra18, 2014.

Estudios clínicos con seres humanos

Estudios de series de casos y ensayos clínicos iniciales con ascorbato solo

A principios de la década de 1970, se llevó a cabo una serie de casos consecutivos en 50 pacientes con cáncer avanzado que se trataron con dosis intravenosas (IV) y orales de ácido ascórbico.[1] Estos pacientes comenzaron el tratamiento con ácido ascórbico después de que se considerara improbable la eficacia de los tratamientos convencionales. Los pacientes recibieron ácido ascórbico IV (10 g /día durante 10 días consecutivos; algunos pacientes recibieron dosis más altas), ácido ascórbico oral (10 g/día), o ambos. Los pacientes presentaron una variedad amplia de respuestas al tratamiento como las siguientes:

• Ausencia de respuesta o respuesta mínima.
• Regresión tumoral.
• Hemorragia tumoral.

Sin embargo, los autores indicaron que la falta de controles impidió que se señalara en forma definitiva alguna respuesta beneficiosa del tratamiento con ácido ascórbico.[1] En un informe de caso publicado en 1975, se describió en detalle el caso de uno de los pacientes que presentó regresión tumoral.[2] El paciente con diagnóstico de sarcoma de células reticulares presentó mejora en el bienestar; las masas pulmonares desaparecieron después del tratamiento con ácido ascórbico IV y oral. Algunas de las manifestaciones de la enfermedad reaparecieron cuando se disminuyó la dosis diaria de ácido ascórbico; sin embargo, la remisión se logró de nuevo después de que el paciente retomó la dosis inicial más alta.

En 1976, se describió una serie de casos más numerosa de pacientes con cáncer en estadio terminal que se trataron con ascorbato. En este estudio, 100 pacientes de cáncer en estadio terminal (50 ya se habían informado antes) [1] se trataron con ascorbato (10 g/día por 10 días IV, después por vía oral) y se compararon con 1000 controles emparejados del mismo hospital. La media de supervivencia de los pacientes tratados con ascorbato fue 300 días más larga que la de los controles emparejados.[3,4]

En 2 estudios se intentó repetir los resultados iniciales. Estos estudios fueron ensayos aleatorizados, controlados con placebo en los que pacientes de cáncer recibieron 10 g diarios de vitamina C oral o placebo, hasta que presentaron signos de progresión del cáncer. En estos estudios, no se administró vitamina C intravenosa. Al final de cada estudio, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a síntomas, estado funcional o supervivencia entre los grupos tratados con ascorbato y los tratados con placebo.[5,6]

Estudios de series de casos y ensayos clínicos recientes con ascorbato solo

Un estudio incluyó 3 informes de casos de pacientes con cáncer que recibieron vitamina C intravenosa como terapia principal. En el transcurso del tratamiento con vitamina C, los pacientes utilizaron otros tratamientos, como vitaminas, minerales y productos botánicos. Según los autores, los casos se revisaron en conformidad con las directrices NCI Best Case Series guidelines. En el análisis de las características histopatológicas se indicó un pronóstico precario para estos pacientes, pero tuvieron una supervivencia más prolongada después de recibir vitamina C intravenosa.[7] La vitamina C se administró en dosis de 15 g a 65 g, al inicio 1 o 2 veces por semana durante varios meses; 2 pacientes la recibieron con menor frecuencia durante 1 a 4 años.

En 1 estudio, se demostró que el tratamiento con vitamina C intravenosa mejoró la calidad de vida y disminuyó los efectos secundarios relacionados con el cáncer en los pacientes con esta enfermedad.[8]

En un estudio piloto de un solo grupo, se usaron infusiones semanales de 60 g de ácido ascórbico por un período de 9 semanas administradas a pacientes de cáncer de próstata resistente a la castración, y no se observó una reducción del antígeno prostático específico en suero ni regresión tumoral.[9]

En algunos estudios se observó que es posible administrar la vitamina C de forma inocua a voluntarios sanos y a pacientes de cáncer en dosis de hasta 1,5 g/kg, con exámenes de detección; esto evitaría el tratamiento de personas con factores de riesgo de toxicidad (por ejemplo, deficiencia de glucosa-6-fosfato–deshidrogenasa, enfermedades renales o urolitiasis). En estos estudios también se encontró que las concentraciones plasmáticas de vitamina C son más altas después de la administración IV que la oral, y que estas concentraciones se mantienen durante más de 4 horas.[10,11]

Ensayos de fase temprana con ascorbato en combinación con tratamientos estándar contra el cáncer

En un estudio de fase I publicado en 2012 se examinó la inocuidad y la eficacia de combinar ascorbato IV con gemcitabina y erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV. Se inscribieron en el estudio 14 pacientes y se planificó que recibieran gemcitabina IV (1000 mg /m² durante 30 minutos, una vez por semana, por 7 semanas), erlotinib oral (100 mg, diarios, por 8 semanas) y ascorbato IV (50 g/infusión, 75 g/infusión o 100 g/infusión, 3 veces por semana, durante 8 semanas). Se notificaron efectos adversos mínimos del tratamiento con ácido ascórbico. De los pacientes, 5 recibieron menos de 18 de las 24 infusiones de ascorbato previstas y, por lo tanto, no se sometieron a imaginología de seguimiento para evaluar la respuesta. Entre los pacientes, 3 presentaron enfermedad progresiva que se comprobó mediante evaluación clínica. Los otros 9 pacientes contaban con imágenes repetidas para evaluar el tamaño tumoral, y cada uno cumplió con los criterios de enfermedad estable.[12]

En un estudio clínico de fase I de 2013 (NCT01049880) se evaluó la inocuidad de la combinación de ascorbato farmacológico con gemcitabina en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV. Durante cada ciclo de 4 semanas, los pacientes recibieron gemcitabina semanal por 3 semanas (1000 mg/m² durante 30 minutos) e infusiones de ascorbato 2 veces por semana, durante 4 semanas (15 g durante 30 minutos en la primera semana, seguido de aumentos semanales en la dosis hasta que se alcanzaran concentraciones plasmáticas de por lo menos 350 mg/dl [20 mM]). En los 9 pacientes, la media de supervivencia sin progresión fue de 26 semanas y la supervivencia general fue de 12 meses. El tratamiento combinado se toleró bien y no se notificaron eventos adversos significativos.[13]

En 2014, en un ensayo clínico de fase I/IIA se investigaron los efectos tóxicos de la combinación de ascorbato IV con carboplatino y paclitaxel para el cáncer epitelial de ovario en estadio III /IV. Se aleatorizaron a 27 pacientes para que recibieran quimioterapia sola o quimioterapia junto con vitamina C intravenosa. Se administró quimioterapia durante 6 meses y vitamina C intravenosa durante 12 meses. La incorporación de la vitamina C intravenosa disminuyó la toxicidad relacionada con la quimioterapia.[14]

En 2015 se realizó un ensayo clínico de fase I/II con dosis altas de vitamina C intravenosa (alrededor de 1,5 g/kg de masa corporal) en combinación con diferentes quimioterapias, en función del diagnóstico de cáncer específico, para hacer lo siguiente:[15]

• Observar los efectos adversos relacionados.
• Evaluar las características farmacocinéticas de las concentraciones de vitamina C y ácido oxálico antes de la quimioterapia y después de esta.
• Evaluar las respuestas clínicas.
• Evaluar cambios en el estado de ánimo.
• Evaluar cambios en la calidad de vida.

Se analizó el uso de dosis altas de vitamina C intravenosa en 14 pacientes y en general se toleraron bien y fueron inocuas. Los efectos adversos temporales menores incluyeron aumento del flujo urinario, sed, náuseas, vómitos y escalofríos, algunos de ellos se podrían evitar. La administración de la quimioterapia no afectó la concentración plasmática de vitamina C. Sin embargo, algunos pacientes presentaron enfermedad estable, mejoras funcionales y aumento de la energía. El tamaño de la muestra fue tan pequeño que el carácter generalizable de estos resultados es dudoso.[15]

En 2017, en un estudio de fase I/IIA, se informó sobre el uso de la vitamina C intravenosa con el tratamiento habitual de quimioterapia con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas de diagnóstico reciente.[16] Al inicio, se inscribieron 7 participantes. Cuando se confirmó la inocuidad de este régimen, se inscribieron 7 participantes adicionales. De los 14 participantes inscritos, 12 completaron la evaluación farmacocinética de la fase I. La evaluación consistió en mediciones farmacocinéticas de la vitamina C intravenosa y la gemcitabina como fármacos independientes, seguidas de mediciones farmacocinéticas de la vitamina C intravenosa en combinación con la gemcitabina. La administración de vitamina C intravenosa no interfirió con la gemcitabina.

En mayo de 2019, se publicó un estudio donde se evaluó la inocuidad, la farmacocinética y la eficacia de las dosis altas de vitamina C intravenosa en combinación con los regímenes mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y fluorouracilo) o FOLFIRI (leucovorina, fluorouracilo y clorhidrato de irinotecán) de quimioterapia combinada. En este estudio se incluyeron a 36 pacientes de cáncer colorrectal metastásico o cáncer gástrico. El objetivo principal fue determinar la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada de ácido ascórbico para la fase II junto con la administración de mFOLFOX6 o FOLFIRI. Los pacientes recibieron tratamiento con quimioterapia en un ciclo de 14 días con infusiones de vitamina C en 3 días consecutivos durante 3 horas cada vez. En la parte del estudio con el aumento escalonado de la dosis, las dosis de ácido ascórbico variaron de 0,2 g/kg a 1,5 g/kg. Para determinar la tasa de administración óptima del ácido ascórbico, las cohortes de pacientes recibieron tasas de infusión de 0,6 g/min, 0,8 g/min o 1 g/min. En el estudio no se observó una toxicidad limitante de dosis en ninguna de las dosis ni en las tasas de dosificación, por lo tanto no se alcanzó una dosis máxima tolerada y se recomendó una dosis de ácido ascórbico para la fase II de 1,5 g/kg. En general, no se presentaron efectos adversos y los tratamientos se consideraron inocuos y tolerables. Se está realizando un ensayo aleatorizado de fase III (NCT02969681) para determinar la eficacia clínica del ácido ascórbico con mFOLFOX6 junto con bevacizumab o sin este en pacientes de cáncer colorrectal metastásico.[17]

Cuadro 1. Estudios clínicos de ascorbato con quimioterapia^a

Referencias	Diseño del ensayo	Afección o tipo de cáncer	Dosis	Grupos de tratamiento (inscritos; tratados; de placebo o de control sin tratamiento)b	Resultados	Terapia simultáneautilizada	Puntaje del nivel de evidencia científicac
a Para obtener más información y la definición de los términos, consultar elDiccionario de cáncer del NCI.
b Es posible que el número de pacientes tratados más el número de pacientes del grupo de control no sea igual al número de pacientes inscritos; el número de pacientes inscritos es igual a número de pacientes inicialmente registrados o considerados por los investigadores que realizaron un estudio; el número de pacientes tratados es igual al número de pacientes inscritos a los que se sometió al tratamiento en estudio Y cuyos resultados se notificaron.
c Para obtener más información sobre el análisis de losniveles de evidencia científicay una explicación de los puntajes asignados, consultar Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
[16]	Ensayo de fase I/IIA	Cáncer de páncreas de diagnóstico reciente	6 dosis de 25–75 g/infusión en la fase I y 64 dosis de 100 g/infusión en la fase II	14; 12; ninguno	El ácido ascórbico no interfirió con la farmacocinética de la gemcitabina	Gemcitabina	2Dii
[12]	Ensayo de fase I, sin anonimato	Cáncer de páncreas metastásico en estadio IV	50, 75, o 100 g/infusión 3 veces/semana durante 8 semanas	14; 14 (9 analizados); ninguno	El ácido ascórbico se toleró bien con la gemcitabina y el erlotinib	Gemcitabina, erlotinib	2Dii
[13]	Ensayo de fase I, sin anonimato	Adenocarcinomapancreático en estadio IV	15 g/semana hasta que las concentraciones plasmáticas alcanzaron al menos 350 mg/dl (20 mM)	15; 11 (9 completos); ninguno	El ácido ascórbico se toleró bien con la gemcitabina	Gemcitabina	2Dii
[14]	Ensayo piloto de fase I/IIA	Cáncer de ovarioen estadio III/IV	Hasta 75 o 100 g, 2 veces/semana durante 12 meses	27; 14 (quimioterapia), 13 (quimioterapia y vitamina C intravenosa); ninguno	La adición del ácido ascórbico a la terapia con carboplatino y paclitaxel redujo los efectos tóxicos de la quimioterapia	Carboplatino, paclitaxel	2C

Están en curso ensayos con dosis altas de vitamina C intravenosa en combinación con otros fármacos.[12,14] En varios estudios se incluyeron dosis pequeñas de ácido ascórbico IV (1000 mg) junto con regímenes de trióxido de arsénico, con resultados desiguales. Consultar el Cuadro 2 para los resultados.

Cuadro 2. Estudios clínicos de ascorbato en regímenes con trióxido de arsénico^a

Referencias	Diseño del estudio	Afección o tipo de cáncer	Dosis	Grupos de tratamiento (inscritos; tratados; de placebo o de control sin tratamiento)b	Resultados	Terapia simultánea utilizada	Puntaje del nivel de evidencia científicac
N = número de pacientes; ECA = ensayo controlado aleatorizado.
a Para obtener más información y la definición de los términos, consultar elDiccionario de cáncer del NCI.
b Es posible que el número de pacientes tratados más el número de pacientes del grupo de control no sea igual al número de pacientes inscritos; el número de pacientes inscritos es igual a número de pacientes inicialmente registrados o considerados por los investigadores que realizaron un estudio; el número de pacientes tratados es igual al número de pacientes inscritos a los que se sometió al tratamiento en estudio Y cuyos resultados se notificaron.
c Para obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica y una explicación de los puntajes asignados, consultar Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
[18]	ECA	Mieloma múltiple	1000 mg	48; grupo 1 (N = 16), grupo 2 (N = 17), grupo 3 (N = 15); ninguno	Se notificó que la adición de trióxido de arsénico y ácido ascórbico a dosis altas demelfalánfue inocua y se toleró bien	Melfalán	1iiDii
[19]	Fase II, sin anonimato	Mieloma múltiplerecidivanteoresistente al tratamiento	1000 mg	20; 20; ninguno	Se notificó la eficacia clínica y la tolerabilidad con el trióxido de arsénico, ladexametasonay el ácido ascórbico	Dexametasona	3Dii
[20]	Fase I/II, sin anonimato	Mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento	1000 mg	22; 22; ninguno	El trióxido de arsénico, elbortezomib, y el ácido ascórbico se toleraron bien con signos de eficacia clínica	Bortezomib	3Dii
[21]	Fase II	Mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento	1000 mg	65; 65; ninguno	El melfalán, el trióxido de arsénico y el ácido ascórbico fueron eficaces y se toleraron bien	Melfalán	3Dii
[22]	Fase II	Carcinoma colorrectal resistente al tratamiento, metastásico	1000 mg	5; 5; ninguno	Los pacientes presentaron efectos secundarios tóxicos moderados a graves sin respuesta clínica	Ninguno	3Dii
[23]	Fase II, sin anonimato	melanomametastásico	1000 mg	11;10; ninguno	Los pacientes presentaron efectos secundarios tóxicos sin respuesta clínica	Temozolomida	3Dii

Con fundamento en sus datos preclínicos,[19] los investigadores de la Universidad de Iowa trataron a pacientes con carcinoma de células no pequeñas (CPCNP) y glioblastoma multiforme (GBM) en 2 ensayos clínicos piloto (NCT02420314 y NCT01752491).[24] Los participantes en ambos ensayos recibieron terapia convencional y vitamina C intravenosa, con dosis individualizadas para alcanzar una concentración plasmática máxima de ascorbato de 20 mM en cada paciente. El estudio de GBM tuvo un diseño de fase I con un total de 13 pacientes. Se administró vitamina C intravenosa con radioterapia y temozolomida; la toxicidad, la supervivencia sin progresión y la supervivencia general fueron favorables en comparación con los desenlaces de los controles históricos. El ensayo sobre CPCNP tuvo un diseño de fase II con 14 pacientes de cáncer avanzado que recibieron quimioterapia y vitamina C intravenosa (mediana de la concentración máxima en plasma, 16,4 mM). Las tasas de control de la enfermedad y de respuesta objetiva confirmada del grupo en estudio también fueron favorables en comparación con los controles históricos. Las limitaciones de estos estudios incluyeron el uso de controles históricos y el número bajo de participantes inscritos.

Están en curso varios ensayos con dosis altas de vitamina C intravenosa junto con otros fármacos. En la actualidad, los investigadores de la Universidad de Iowa llevan a cabo 5 ensayos, 4 estudios de fase II y 1 estudio de fase IB/II. Los 4 ensayos clínicos de fase II investigan la eficacia de las dosis altas de ascorbato en combinación con regímenes anticancerosos estándares. Estos estudios analizan la combinación de dosis altas de ascorbato con los siguientes tratamientos:

• Tratamiento estándar del cáncer de pulmón de células no pequeñas que incluye radioterapia, carboplatino y paclitaxel (NCT02905591).
• Tratamiento estándar del adenocarcinoma pancreático metastásico que incluye gemcitabina y nab-paclitaxel (NCT02905578).
• Tratamiento estándar del adenocarcinoma pancreático localizado con gemcitabina y radioterapia (NCT03541486).
• Tratamiento estándar del glioblastoma multiforme que incluye temozolomida y radioterapia (NCT02344355).

En otro ensayo de fase IB/II (NCT03508726) se está estudiando la inocuidad y la eficacia de las dosis altas de ascorbato con radioterapia preoperatoria en pacientes de sarcoma de tejido blando localmente avanzado.

En varios estudios con resultados desiguales, se incluyó tratamiento con ácido ascórbico IV en una dosis fija de 1000 mg junto con regímenes de trióxido de arsénico. Los investigadores que usaron este abordaje indicaron que es posible que las propiedades prooxidantes del ácido ascórbico IV quizás contribuyan al aumento de los efectos del trióxido de arsénico mediante la sensibilización de las células malignas a los efectos citotóxicos del arsénico.[25] La combinación de tratamientos se toleró bien y se indicaron efectos beneficiosos en pacientes con mieloma múltiple, aunque no se logró determinar la contribución específica de la vitamina C.[18,19,20,21] Sin embargo, el uso de regímenes de combinaciones similares derivaron en efectos secundarios graves, progresión de la enfermedad y ausencia de efectos anticancerosos en los pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento [22] y melanoma metastásico.[23] Debido a que estos ensayos no fueron controlados con placebo, no queda claro en qué grado el ascorbato contribuyó a la toxicidad o a la eficacia demostrada en estos estudios.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

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20. Berenson JR, Matous J, Swift RA, et al.: A phase I/II study of arsenic trioxide/bortezomib/ascorbic acid combination therapy for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 13 (6): 1762-8, 2007.
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Efectos adversos

En general, las dosis altas intravenosas (IV) de ácido ascórbico se toleraron bien en los ensayos clínicos.[1,2,3,4,5,6,7,8,9] Se ha notificado insuficiencia renal después del tratamiento con ácido ascórbico en pacientes con trastornos renales preexistentes.[10] En un estudio, se notificó la sobrecarga de líquidos relacionada con la infusión de ácido ascórbico, pero esto quizás se deba al método de administración y no al producto.[11]

En informes de casos se indicó que los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato–deshidrogenasa (G6PD) deben evitar las dosis altas de vitamina C debido al riesgo de presentar hemólisis.[12,13,14]

Se demostró que la administración de dosis altas de vitamina C intravenosa interfiere en la medición de los parámetros bioquímicos en suero. En un estudio de la administración de dosis altas de vitamina C intravenosa, se observó que esta interfería en ciertas pruebas de laboratorio, como las que se hacen con los medidores de glucosa que utilizan tiras reactivas, dando resultados falsos de elevación de la concentración de glucosa.[15,16]

Interacciones farmacológicas

Es posible que la vitamina C ocasione interacciones adversas con algunos antineoplásicos cuando se administra en dosis altas. Estas interacciones se detectaron sobre todo en estudios preclínicos. En 2 estudios clínicos iniciales, se evaluó la inocuidad de combinar dosis altas de ascorbato IV con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV. Los pacientes toleraron bien el tratamiento combinado y no se notificaron efectos adversos importantes.[9,17]

En los estudios con animales in vitro e in vivo, se indicó que el uso de la combinación de vitamina C oral y bortezomib interfiere con la capacidad del fármaco para actuar como inhibidor del proteasoma e impide la apoptosis mediada por bortezomib.[18,19,20] Esta interferencia se presentó incluso cuando los animales recibieron la vitamina C por vía oral (40 mg /kg /día). En los estudios de cultivos celulares y los realizados con plasma sanguíneo de voluntarios sanos que recibieron vitamina C oral (1 g diario), también se observó una disminución significativa de los efectos inhibitorios del bortezomib en la proliferación de las células de mieloma múltiple. En otro estudio, se encontraron resultados similares. Se observó que el plasma de voluntarios sanos, que tomaron 1 g de vitamina C oral por día, disminuyó la inhibición de la proliferación del bortezomib en las células de mieloma múltiple e impidió el efecto inhibitorio sobre la actividad del proteasoma 20S.[20] Sin embargo, en 1 estudio con ratones que tenían xenoinjertos de células de cáncer de próstata humanos, no se logró encontrar un efecto significativo de la vitamina C oral (40 mg/kg/día o 500 mg/kg/día) sobre la actividad inhibitoria del bortezomib en la proliferación tumoral.[21] Dado que se sabe que la administración intravenosa de vitamina C produce concentraciones más elevadas de ascorbato que la administración oral, estos resultados constituyen una advertencia para los pacientes con cáncer que reciben bortezomib. Los resultados del estudio sobre la administración simultánea de vitamina C intravenosa y bortezomib en seres humanos deberían ayudar a orientar las recomendaciones clínicas.

Se han llevado a cabo muchos estudios, con resultados desiguales, para evaluar las posibles acciones sinérgicas o inhibitorias de la vitamina C en ciertos fármacos quimioterapéuticos. En una serie de estudios en cultivos celulares y en animales con tumores, se observó que cuando se administran concentraciones o dosis altas de ácido deshidroascórbico (forma oxidada de la vitamina C), es probable que estas interfieran con los efectos citotóxicos de varios fármacos quimioterapéuticos.[22] Sin embargo, por lo general, el ácido deshidroascórbico está presente solo en concentraciones bajas en los suplementos alimentarios y en los alimentos frescos.

Referencias:

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11. Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, et al.: Weekly ascorbic acid infusion in castration-resistant prostate cancer patients: a single-arm phase II trial. Transl Androl Urol 6 (3): 517-528, 2017.
12. Campbell GD, Steinberg MH, Bower JD: Letter: Ascorbic acid-induced hemolysis in G-6-PD deficiency. Ann Intern Med 82 (6): 810, 1975.
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Resumen de la evidencia sobre la vitamina C intravenosa

Con el fin de ayudar a los lectores a evaluar los resultados de los estudios con seres humanos sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias del cáncer, se informa, siempre que sea posible, acerca de la solidez de la evidencia (es decir, los niveles de evidencia científica) de cada tipo de tratamiento. Para poder realizar un análisis del nivel de evidencia, el estudio debe cumplir los siguientes requisitos:

• Estar publicado en una revista científica revisada por expertos.
• Informar sobre los desenlaces terapéuticos o resultados como la respuesta del tumor, una mejora de la supervivencia o una mejora cuantificable de la calidad de vida.
• Describir los hallazgos clínicos con detalles suficientes como para poder llevar a cabo una evaluación relevante.

Con el objeto de clasificar los estudios con seres humanos, se les asignan puntajes de niveles de evidencia científica por separado, según la solidez estadística del diseño del estudio y la solidez científica de los resultados del tratamiento (es decir, los criterios de valoración) analizados. Los dos puntajes resultantes se combinan para calcular el puntaje total. Para obtener una explicación de los puntajes e información adicional sobre el análisis de los niveles de evidencia de las terapias integrales, alternativas y complementarias para las personas con cáncer, consultar Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.

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Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ® sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® . PDQ Vitamina C intravenosa. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/mca/pro/vitamina-c-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este resumen se reproducen con autorización del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los resúmenes del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

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Última revisión: 2024-04-12