Tratamiento del cáncer de orofaringe (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el cáncer de orofaringe

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por cáncer de cavidad oral y faringe en los Estados Unidos para 2024:[1]

• Casos nuevos: 58 450.
• Defunciones: 12 230.

El aumento en la incidencia del cáncer de orofaringe se atribuye al incremento de casos relacionados con el virus del papiloma humano (VPH). La probabilidad de presentar este cáncer es casi el triple en los hombres que en las mujeres.[1,2,3]

Características anatómicas

Desde el punto de vista anatómico, la orofaringe se sitúa entre el paladar blando (arriba) y el hueso hioides (abajo). Se comunica con la cavidad oral en su porción anterior, con la nasofaringe en su porción superior, y con la laringe supraglótica y la hipofaringe en su porción inferior.

La orofaringe se divide en las siguientes partes:[4]

• Base de la lengua, que incluye los pliegues faringoepiglóticos y glosoepiglóticos.
• Valécula.
• Región amigdalina, que incluye las fosas amigdalinas, y los pilares anterior y posterior.
• Paladar blando, que incluye la úvula.
• Paredes faríngeas posterior y lateral.

Características anatómicas de los ganglios linfáticos regionales de la cabeza y el cuello

Los ganglios linfáticos regionales de la cabeza y el cuello son los ganglios linfáticos que corren de forma paralela a las venas yugulares, el nervio accesorio espinal y la arteria facial, y entran en el triángulo submandibular. La comprensión de las características anatómicas regionales y del estado de los ganglios linfáticos regionales es muy importante para la atención de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello.[3,5,6] Con el fin de facilitar la comunicación de las características anatómicas de los ganglios linfáticos, las regiones del cuello se dividen en niveles I a IV y en un área retrofaríngea.

• El nivel I contiene los ganglios linfáticos submentonianos y submandibulares.
• El nivel II contiene los ganglios linfáticos yugulares superiores, que están encima del músculo digástrico.
• El nivel III contiene los ganglios linfáticos yugulares medios, que están entre el músculo omohioideo y el músculo digástrico.
• El nivel IV contiene los ganglios linfáticos yugulares inferiores.
• El nivel V contiene los ganglios linfáticos del triángulo posterior.
• Ganglios linfáticos retrofaríngeos.

Los ganglios linfáticos retrofaríngeos son un sitio posible de diseminación ganglionar del cáncer de orofaringe. En un estudio retrospectivo grande de cohortes del MD Anderson Cancer Center se describieron las características clínicas de 981 pacientes con cáncer de orofaringe que se sometieron a radioterapia primaria.[7][Nivel de evidencia C1][Nivel de evidencia C2]

• La base de la lengua (47 %) y la amígdala (46 %) fueron los sitios primarios más comunes.
• La mayoría de los pacientes tenían tumores primarios en los estadios T1 a T2 (64 %) y enfermedad en los estadios III a IVB (94 %).
• La incidencia de compromiso ganglionar retrofaríngeo en las radiografías fue del 10 %, más alta en la pared faríngea (23 %) y más baja en la base de la lengua (6 %).
• En un análisis multivariante, el compromiso ganglionar retrofaríngeo se relacionó con menor control local a 5 años, y con resultados más precarios de supervivencia sin recaída y supervivencia general.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo del carcinoma de células escamosas (CCE) de orofaringe son los siguientes:[8]

• Antecedentes de consumo de tabaco con un índice de 10 paquetes-año y consumo de otros tipos de tabaco.[9,10]
• Consumo excesivo de bebidas alcohólicas.
• Infección por el virus del papiloma humano (VPH), en especial el VHP de tipo 16, que también se llama VPH-16.[11,12,13]
• Antecedentes personales de cáncer de cabeza y cuello.
• Betel masticable.

Para obtener más información, consultar Prevención de los cánceres de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe.

Infección por el virus del papiloma humano

Debido a la disminución de la incidencia de consumo de tabaco en los Estados Unidos, el cáncer de orofaringe relacionado con el consumo de tabaco que es negativo para el VPH está en disminución; sin embargo, la incidencia de cáncer de orofaringe positivo para el VPH está en aumento. Según los datos del repositorio de tejidos del Programa Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) de 1988 a 2004, la prevalencia de cáncer negativo para el VPH disminuyó en un 50 % y la prevalencia del cáncer de orofaringe positivo para el VPH aumentó en un 225 %.[14][Nivel de evidencia C1]

Los cánceres de orofaringe positivos para el VPH quizás representen una entidad patológica distinta cuya causa es la infección por el VPH y que se vincula con mejor pronóstico. En varios estudios, se indica que la supervivencia de los pacientes con tumores positivos para el VPH es mucho mayor.[12,15,16,17] En la estadificación de la 8a edición del American Joint Committee on Cancer se divide la estadificación del cáncer de orofaringe según la presencia o ausencia de la infección por el VPH debido a su importancia pronóstica.[5,6] En un estudio prospectivo de 253 pacientes con CCE de cabeza y cuello recién diagnosticado o recidivante, se detectó el VPH en el 25 % de los pacientes. El grado avanzado del tumor y un sitio en la orofaringe aumentaron de manera independiente la probabilidad de la presencia del HPV.[12] Es más probable que los tumores de orofaringe sean positivos para el VPH (57 %) que los tumores de cavidad oral (12 %) y los tumores de otros sitios fuera de la orofaringe (14 %). La mayoría de los cánceres de orofaringe positivos para el VPH surgen en las amígdalas palatinas o linguales. En los sitios de la amígdala o la base de la lengua, el 62 % de los tumores fueron positivos para el VPH en comparación con el 25 % de los tumores en otros sitios de la orofaringe.

Antecedentes personales de cáncer de cabeza y cuello

El riesgo de un segundo tumor primario en pacientes con tumores de tubo aerodigestivo superior se calculó en un 3 % a 7 % por año.[18,19] A causa de este riesgo, estos pacientes se deben vigilar de por vida. El consumo de tabaco y el consumo de bebidas alcohólicas después del tratamiento se relacionan con segundos tumores primarios en el tubo aerodigestivo.[20,21,22] Es posible que los pacientes necesiten asesoramiento para abandonar el consumo de tabaco y bebidas alcohólicas.

El proceso de campo de cancerización quizás explique, en parte, los múltiples CCE primarios sincrónicos que se presentan en pacientes con cáncer de orofaringe y que se relacionan con antecedentes de consumo de tabaco. Este concepto, descrito originalmente en 1953, plantea que los tumores se forman de manera multifocal dentro de un campo de tejido expuesto a carcinógenos en forma crónica.[23] Los estudios moleculares que detectan alteraciones genéticas en tejido histológicamente normal en personas de riesgo alto, avalan este concepto.[24,25,26,27,28]

Se llevó a cabo una comparación de pacientes (N = 2230) con un CCE inicial en un sitio de la orofaringe y otros pacientes con un CCE inicial en otros sitios fuera de la orofaringe (es decir, cavidad oral, laringe e hipofaringe) para determinar la probabilidad de segundas neoplasias malignas primarias. La tasa de segundas neoplasias malignas primarias fue más baja en los pacientes con un CCE inicial en la orofaringe que en los pacientes con un cáncer inicial fuera de la orofaringe (P < 0,001). Entre los pacientes con CCE de orofaringe, los exfumadores tuvieron un riesgo 50 % más alto de una segunda neoplasia maligna primaria que quienes nunca habían fumado; los fumadores activos tuvieron un riesgo 100 % más alto que quienes nunca habían fumado (tendencia de P = 0,008). Estos datos indican que los pacientes que se ajustan al fenotipo típico del VPH tienen un riesgo muy bajo de una segunda neoplasia maligna primaria.[29]

Betel masticable

El consumo de betel masticable, una preparación estimulante común en partes de Asia, aumenta el riesgo de cáncer de orofaringe.[30]

Otros factores de riesgo

Otros factores de riesgo son los siguientes:[8]

• Eliminación deficiente del acetaldehído, un carcinógeno del metabolismo del alcohol. En las personas, sobre todo aquellas de raza de Asia Oriental, que son portadoras de un alelo mutado inactivo de la alcohol 2-deshidrogenasa, el consumo de bebidas alcohólicas se relaciona con una susceptibilidad a múltiples cánceres de orofaringe metacrónicos debido a una disminución de la eliminación del acetaldehído.[31]

El CCE de orofaringe no se ha asociado con ninguna anomalía cromosómica o genética específica. Las anomalías genéticas y cromosómicas de estos cánceres son complejas.[32,33] Pese a la ausencia de anomalías genéticas específicas, es posible que los exámenes para detectar alteraciones genéticas o ploidía en las lesiones iniciales en la orofaringe permitan identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad, lo que conlleva un tratamiento más definitivo.[34]

Cuadro clínico inicial

El cuadro clínico inicial del cáncer de orofaringe depende de la localización del tumor en la orofaringe. El cáncer de orofaringe se presenta en los siguientes sitios:

• Amígdala, fosa amigdalina, pilares amigdalinos o surco glosoamigdalino.
• Base de la lengua (tercio posterior de la lengua hasta las papilas caliciformes).
• Valécula.
• Paladar blando, superficie inferior o úvula.
• Pared faríngea posterior.

Amígdala

El pilar amigdalino anterior y la amígdala son los sitios más comunes de los tumores primarios de orofaringe.[4] Las lesiones que comprometen el pilar amigdalino anterior a veces se ven como áreas de displasia, inflamación o como una lesión de diseminación superficial. En ocasiones, estos cánceres se diseminan por una región amplia que incluye la porción lateral del paladar blando, el trígono retromolar, la mucosa yugal y la fosa amigdalina.[3,4] El drenaje linfático se dirige de manera primaria a los ganglios del nivel II.

Es posibles que los tumores de pilar amigdalino posterior se diseminen hacia abajo hasta comprometer el pliegue faringoepiglótico y la cara posterior del cartílago tiroideo. Estas lesiones afectan con mayor frecuencia los ganglios del nivel V.

Las lesiones en la fosa amigdalina a veces son exofíticas o ulcerosas, y exhiben un modelo de diseminación similar a las lesiones en el pilar amigdalino anterior. Estos tumores se presentan como una enfermedad en estadio avanzado con más frecuencia que los cánceres de pilar amigdalino. Alrededor del 75 % de los pacientes presentan la enfermedad en estadio III o estadio IV.[3,4] El drenaje linfático se dirige de manera primaria a los ganglios del nivel V. Es posibles que los tumores de pilar amigdalino posterior se diseminen hacia abajo hasta comprometer el pliegue faringoepiglótico y la cara posterior del cartílago tiroideo. Estas lesiones afectan con mayor frecuencia los ganglios del nivel V.

Los signos y síntomas de las lesiones amigdalinas son los siguientes:[3,4]

• Dolor.
• Disfagia.
• Pérdida de peso.
• Otalgia ipsilateral referida.
• Masa en el cuello.

Base de la lengua

Desde el punto de vista clínico, los cánceres que surgen en la base de la lengua son insidiosos. Estos cánceres crecen según un patrón infiltrante o exofítico. Debido a que la base de la lengua carece de fibras de dolor, estos tumores suelen ser asintomáticos hasta que hay progresión tumoral significativa.[4]

Los signos y síntomas de los cánceres de base de la lengua en estadio avanzado son los siguientes:[3,4]

• Dolor.
• Disfagia.
• Pérdida de peso.
• Otalgia referida secundaria al compromiso de nervios craneales.
• Trismo secundario al compromiso del músculo pterigoideo.
• Fijación de la lengua por infiltración muscular profunda.
• Masa en el cuello.

Las metástasis en los ganglios linfáticos son comunes debido al abundante drenaje linfático de la base de la lengua. Alrededor del 70 % o más de los pacientes con cáncer de base de la lengua en estadio avanzado tienen metástasis ganglionares cervicales ipsilaterales; el 30 % o menos de los pacientes tienen metástasis ganglionares cervicales bilaterales.[4,35] Los ganglios linfáticos cervicales comprometidos con mayor frecuencia están en los niveles II, III, IV y V, así como los ganglios linfáticos retrofaríngeos.

Paladar blando

Los tumores de paladar blando se encuentran más a menudo en la superficie anterior.[4] Es posible que las lesiones en esta área permanezcan superficiales y en estadios tempranos.[3] El drenaje linfático se dirige de manera primaria a los ganglios del nivel II.

Pared faríngea

Las lesiones en la pared faríngea se pueden diseminar hacia arriba a la nasofaringe, hacia atrás a la fascia prevertebral y hacia abajo a los senos piriformes y las paredes hipofaríngeas. El drenaje linfático se dirige de manera primaria a los ganglios retrofaríngeos, y a los ganglios de los niveles II y III. Debido a que la mayoría de los tumores faríngeos se diseminan más allá de la línea media, las metástasis cervicales bilaterales son comunes.

Los tumores en estadio temprano suelen ser asintomáticos. Por lo general, los tumores que surgen en la pared faríngea se diagnostican en estadio avanzado.[3,4]

Los signos y síntomas de los tumores de pared faríngea en estadio avanzado son los siguientes:

• Dolor.
• Hemorragia.
• Disfagia.
• Pérdida de peso.
• Masa en el cuello.

Leucoplasia

Los términos leucoplasia o leucoplaquia solo se usan como términos clínicos para describir lo que el observador ve como un mancha blanca que no se quita al frotarla; la importancia de esta observación dependerá de los hallazgos histológicos.[8] La leucoplasia incluye desde una hiperqueratosis hasta un carcinoma invasivo temprano, incluso, a veces es solo una infección micótica, liquen plano u otra enfermedad oral benigna.

Evaluación diagnóstica

Cuando es posible, la evaluación del tumor primario se basa en la inspección y palpación así como en un examen indirecto con espejos. Las áreas correspondientes de drenaje ganglionar se examinan mediante palpación cuidadosa. Se debe confirmar el tumor mediante estudio histológico. También se consideran los datos patológicos obtenidos en la biopsia y otros estudios radiográficos.

Para evaluar el tumor primario se usan los siguientes procedimientos:

• Tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC).
• Imágenes por resonancia magnética.
• Endoscopia.
• Laringoscopia.
• Biopsia y pruebas de p16 para evaluar el estado del VPH.

La TEP-TC produce datos morfológicos y metabólicos que sirven para detectar un tumor primario, enfermedad ganglionar y enfermedad metastásica a distancia. También es posible utilizarla para orientar la planificación de la radioterapia. En datos retrospectivos se demostró que cuando se evalúan tumores primarios del carcinoma de orofaringe, los parámetros morfológicos y glicolíticos de la TEP, que se miden mediante una TEP-TC con fluorodesoxiglucosa, son mucho más grandes (según el diámetro más grande de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST]); más heterogéneos y tienen valores más altos del valor de captación normalizado (VCN) máximo, la media del VCN y el volumen metabólico tumoral en la enfermedad negativa para el VPH que en la enfermedad positiva para el VPH. Sin embargo, los mismos parámetros de TEP a menudo son más altos en la enfermedad ganglionar regional en pacientes con enfermedad positiva para el VPH.[36][Nivel de evidencia C3]

Factores pronósticos y supervivencia

Los factores pronósticos del carcinoma de orofaringe son los siguientes:

• Estado del VPH.
• Antecedentes de consumo de tabaco (índice de 10 paquetes-año o más alto).
• Estadio del tumor y estadio ganglionar.

Los criterios descritos en el Cuadro 1 se utilizan para determinar si los pacientes tienen riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto de carcinoma de orofaringe. Estos criterios se definieron mediante análisis de partición recursiva en un análisis retrospectivo de un ensayo aleatorizado de pacientes con CCE de orofaringe en estadios III y IV tratados con quimiorradiación.[17]

Cuadro 1. Características relacionadas con el riesgo de cáncer de orofaringe^a

Grado de riesgo	Características	Tasa de SG a 3 años
IC = intervalo de confianza; SG = supervivencia general; VPH = virus del papiloma humano; + = positivo; - = negativo Para obtener más información, consultar la sección Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer.
a Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 363 (1): 24–35, 2010.
Bajo	VPH+, antecedentes de consumo de tabaco con índice de ≤10 paquetes-año y antecedentes de enfermedad ganglionar N0–N2a	93 % (IC 95 %, 88,3–97,7 %)
Intermedio	VPH+, antecedentes de consumo de tabaco con índice de >10 paquetes-año y antecedentes de enfermedad ganglionar N2b–N3; o	70,8 % (IC 95 %, 60,7–80,8 %)
	VPH-, antecedentes de consumo de tabaco con índice de ≤10 paquetes-año y antecedentes de enfermedad ganglionar N2b–N3, o tumores T2–T3
Alto	VPH-, antecedentes de consumo de tabaco con índice de >10 paquetes-año o	46,2 % (IC 95 %, 34,7–57,7 %)
	VPH-, antecedentes de consumo de tabaco con índice de ≤10 paquetes-año y enfermedad T4

Seguimiento después del tratamiento

Un examen cuidadoso de la cabeza y el cuello del paciente permite al médico determinar si hay recidiva y se debe hacer cada 6 a 12 semanas durante el primer año postratamiento, cada 3 meses durante el segundo año, cada 3 o 4 meses durante el tercer año y, a partir de entonces cada 6 meses.

Referencias:

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2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al.: Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 94 (2): 153-6, 2001.
3. Mendenhall WM, Werning JW, Pfister DG: Treatment of head and neck cancer. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 729-80.
4. Choi WH, Hu KS, Culliney B, et al.: Cancer of the oropharynx. In: Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, eds.: Head and Neck Cancer: A Multidisciplinary Approach. 3rd ed. Lippincott, William & Wilkins, 2009, pp 285-335.
5. HPV-Mediated (p16+) Oropharyngeal Cancer. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 113-21.
6. Oropharynx (p16-) and Hypopharynx. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 123-35.
7. Gunn GB, Debnam JM, Fuller CD, et al.: The impact of radiographic retropharyngeal adenopathy in oropharyngeal cancer. Cancer 119 (17): 3162-9, 2013.
8. Neville BW, Day TA: Oral cancer and precancerous lesions. CA Cancer J Clin 52 (4): 195-215, 2002 Jul-Aug.
9. Mendenhall WM, Werning JW, Pfister DG: Treatment of head and neck cancer. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 729-80.
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Clasificación celular del cáncer de orofaringe

La mayoría de los cánceres de orofaringe son carcinomas de células escamosas (CCE).[1,2,3] Los CCE pueden ser invasivos o no invasivos. Se usa el término carcinoma in situ para los CCE no invasivos. Desde el punto de vista histológico, los carcinomas invasivos se clasifican en bien diferenciados, moderadamente diferenciados, pobremente diferenciados o indiferenciados. Los CCE suelen exhibir diferenciación moderada o pobre.[4] Es posible que la clasificación de los márgenes invasivos profundos (por ejemplo, invasión frontal) de un CCE ofrezca mejor información pronóstica que la clasificación de todo el tumor.[5] Los cánceres de orofaringe positivos para el virus del papiloma humano (VPH) que surgen en las amígdalas linguales y palatinas corresponden a una entidad diferente desde el punto de vista molecular y patológico, que se vincula con la infección por el VPH; en especial, el VPH-16. En comparación con los tumores negativos para el VPH, los tumores positivos para el VPH suelen exhibir una diferenciación pobre y no son queratinizantes. Con mucha frecuencia presentan características morfológicas basaloides y es menos probable que tengan mutaciones en TP53.[6]

El examen inmunohistoquímico de los tejidos para detectar la expresión del biomarcador Ki-67, un antígeno de proliferación, quizás complemente la clasificación histológica. La expresión de Ki-67, un indicador molecular de displasia epitelial de la orofaringe, se correlaciona bien con la pérdida de heterocigosis (LOH) en las células tumorales. En un estudio retrospectivo de 43 muestras tisulares de 25 pacientes, la evaluación de la proliferación mediante Ki-67 constituyó un mejor sustituto de la LOH que la clasificación histológica.[7]

Otros tipos de cáncer de orofaringe son los siguientes:

• Tumores de glándulas salivales menores.
• Linfomas.
• Linfoepiteliomas (por ejemplo, fosa amigdalina).

Para obtener más información, consultar Tratamiento del cáncer de glándulas salivales, Tratamiento del linfoma de Hodgkin, Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B y Tratamiento del linfoma no Hodgkin periférico de células T.

Referencias:

1. Mendenhall WM, Werning JW, Pfister DG: Treatment of head and neck cancer. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 729-80.
2. HPV-Mediated (p16+) Oropharyngeal Cancer. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 113-21.
3. Oropharynx (p16-) and Hypopharynx. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 123-35.
4. Oral cavity and oropharynx. In: Rosai J, ed.: Rosai and Ackerman's Surgical Pathology. Vol. 1. 10th ed. Mosby Elsevier, 2011, pp. 237-264.
5. Bryne M, Boysen M, Alfsen CG, et al.: The invasive front of carcinomas. The most important area for tumour prognosis? Anticancer Res 18 (6B): 4757-64, 1998 Nov-Dec.
6. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al.: Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 92 (9): 709-20, 2000.
7. Tabor MP, Braakhuis BJ, van der Wal JE, et al.: Comparative molecular and histological grading of epithelial dysplasia of the oral cavity and the oropharynx. J Pathol 199 (3): 354-60, 2003.

Información sobre los estadios del cáncer de orofaringe

El sistema de estadificación del cáncer de orofaringe se basa más en las características clínicas que en las patológicas. Se formula a partir del mejor cálculo posible de la extensión de la enfermedad antes del tratamiento.

La estadificación anatómica clínica del cáncer de orofaringe incluye la evaluación clínica y obtención de las imágenes descritas a continuación:

• Inspección y palpación de los sitios (cuando sea posible) y los ganglios del cuello.
• Examen neurológico de todos los nervios craneales.
• Tomografía computarizada (TC) de la cabeza y el cuello con contraste para evaluar el maxilar superior e inferior.[1]
• Imágenes por resonancia magnética para evaluar la extensión de la enfermedad a los tejidos blandos.
• Tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC) para evaluar la diseminación metastásica primaria, regional y a distancia.
• Se realiza una endoscopia completa después de los otros estudios de estadificación con el fin de evaluar con exactitud la extensión del tumor y facilitar la obtención de una biopsia. Este procedimiento se suele realizar con anestesia general, lo que también permite la palpación de la invasión muscular profunda. Debido a la incidencia de tumores primarios múltiples simultáneos, se indica una búsqueda minuciosa de otros tumores primarios en el tubo aerodigestivo superior.[2]

Se ha investigado el uso de la TEP como una modalidad de imagen para el cáncer de orofaringe recidivante.[3]

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el cáncer de orofaringe.[2,4] Se excluyen los tumores no epiteliales, como los de tejido linfoide, tejido blando, hueso y cartílago.

El AJCC utiliza sistemas de estadificación diferentes para el carcinoma de células escamosas de orofaringe relacionado con el virus del papiloma humano (VPH) [4] y para los cánceres de células escamosas de orofaringe negativos para p16.[2]

Grupos de estadios pronósticos del American Joint Committee on Cancer para el cáncer de orofaringe mediado por el virus del papiloma humano (positivo para p16)

Cuadro 2. Definiciones TNM para el estadio I^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: HPV-Mediated (p16+) Oropharyngeal Cancer. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.113–21.
I	T0, T1, o T2; N0 o N1; M0	T0, T1, o T2 = consultar la descripción del estadio IV en el Cuadro 5a continuación.
		N0 o N1 = consultar la descripción del estadio IV en el Cuadro 5a continuación.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 3. Definiciones TNM para el estadio II^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: HPV-Mediated (p16+) Oropharyngeal Cancer. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.113–21.
II	T0, T1, o T2; N2; M0	T0, T1, o T2 = consultar la descripción del estadio IV en el Cuadro 5a continuación.
		N2 = ganglios linfáticos contralaterales o bilaterales, ninguno mide >6 cm.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T3; N0, N1, o N2; M0	T3 = tumor que mide >4 cm en su mayor dimensión o se diseminó a la superficie lingual de la epiglotis.
		N0, N1, o N2 = consultar la descripción del estadio IV en el Cuadro 5a continuación.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 4. Definiciones TNM para el estadio III^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: HPV-Mediated (p16+) Oropharyngeal Cancer. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.113–21.
b La diseminación por la mucosa a la superficie lingual de la epiglotis a partir de tumores primarios de base de la lengua y valécula no constituye una invasión de la laringe.
III	T0, T1, T2, T3, o T4; N3; M0	T0, T1, T2, T3, o T4 = consultar la descripción del estadio IV en el Cuadro 5a continuación.
		N3 = uno o más ganglios linfáticos que miden >6 cm.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T4; N0, N1, N2, o N3; M0	T4 = enfermedad local moderadamente avanzada. Tumor con invasión de la laringe, el músculo extrínseco de la lengua, el músculo pterigoideo medio, el paladar duro, el maxilar inferior o de otras partes.b
		N0, N1, N2, o N3 = consultar la descripción del estadio IV en el Cuadro 5a continuación.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 5. Definiciones TNM para el estadio IV^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: HPV-Mediated (p16+) Oropharyngeal Cancer. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.113–21.
b La diseminación por la mucosa a la superficie lingual de la epiglotis a partir de tumores primarios de base de la lengua y valécula no constituye una invasión de la laringe.
IV	Cualquier T, cualquier N, M1	T0 = tumor primario no identificable.
		T1 = tumor que mide ≤2 cm en su mayor dimensión.
		T2 = tumor que mide >2 cm, pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
		T3 = tumor que mide >4 cm en su mayor dimensión o se diseminó a la superficie lingual de la epiglotis.
		T4 = enfermedad local moderadamente avanzada. Tumor con invasión de la laringe, el músculo extrínseco de la lengua, el músculo pterigoideo medio, el paladar duro, el maxilar inferior o de otras partes.b
		NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		N1 = uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales, ninguno mide >6 cm.
		N2 = ganglios linfáticos contralaterales o bilaterales, ninguno mide >6 cm.
		N3 = uno o más ganglios linfáticos que miden >6 cm.
		M1 = metástasis a distancia.

Grupos de estadios pronósticos del American Joint Committee on Cancer para los cánceres de células escamosas de orofaringe negativos para p16

Cuadro 6. Definiciones TNM para el estadio 0^a

Estadio	TNb M	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: Oropharynx (p16−) and Hypopharynx. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 123–35.
La explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 10.
0	Tis, N0, M0	Tis = carcinomain situ.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 7. Definiciones TNM para el estadio I^a

Estadio	TNb M	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: Oropharynx (p16−) and Hypopharynx. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 123–35.
La explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 10.
I	T1, N0, M0	T1 = tumor que mide ≤2 cm en su mayor dimensión.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 8. Definiciones TNM para el estadio II^a

Estadio	TNb M	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: Oropharynx (p16−) and Hypopharynx. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 123–35.
La explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 10.
II	T2, N0, M0	T2 = tumor que mide >2 cm, pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 9. Definiciones TNM para el estadio III^a

Estadio	TNb M	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; ENE = diseminación extraganglionar.
a Reproducción autorizada de AJCC: Oropharynx (p16−) and Hypopharynx. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 123–35.
La explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 10.
III	T3, N0, M0	T3 = tumor que mide >4 cm en su mayor dimensión o se diseminó a la superficie lingual de la epiglotis.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T1, T2, T3; N1; M0	T1, T2, T3 = consultar la descripción del estadio IVC en el Cuadro 10a continuación.
		N1= metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral, que mide ≤3 cm en su mayor dimensión y ENE-.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 10. Definiciones TNM para los estadios IVA, IVB y IVC^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; ENE = diseminación extraganglionar.
a Reproducción autorizada de AJCC: Oropharynx (p16−) and Hypopharynx. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 123–35.
b En ocasiones, se usa la designación "U" o "L" para cualquier categoría N con el fin de indicar metástasis por encima del borde inferior del cricoides (U) o por debajo del borde inferior del cricoides (L). De modo similar, la ENE clínica o patológica se deberá registrar como sin ENE- o con ENE+.
c La diseminación por la mucosa a la superficie lingual de la epiglotis a partir de tumores primarios de base de la lengua y valécula no constituye una invasión de la laringe.
IVA	T4a; N0, N1; M0	T4a = enfermedad local moderadamente avanzada. Tumor con invasión de la laringe, el músculo extrínseco de la lengua, el músculo pterigoideo medio, el paladar duro o el maxilar inferior.c
		N0, N1 = consultar la descripción del estadio IVC a continuación en este cuadro.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T1, T2, T3, T4a; N2; M0	T1, T2, T3, T4a = consultar la descripción del estadio IVC a continuación en este cuadro.
		N2 = metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral que mide >3 cm pero ≤6 cm en su mayor dimensión y ENE-;o metástasis en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales, ninguno mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE-;o metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE-.
		M0 = sin metástasis a distancia.
IVB	Cualquier T, N3, M0	Cualquier T = consultar las descripciones del estadio IVC en este cuadro.
		N3 = metástasis en un ganglio linfático que mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE-;o metástasis en uno o más ganglios linfáticos y ENE+ manifiesta desde el punto de vista clínico.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T4b, cualquier N, M0	T4b = enfermedad local muy avanzada. Tumor con invasión del músculo pterigoideo lateral, las placas pterigoideas, la nasofaringe lateral, la base del cráneo; o atrapamiento de la arteria carótida.
		Cualquier N = consultar la descripción del estadio IVC a continuación en este cuadro.
		M0 = sin metástasis a distancia.
IVC	Cualquier T, cualquier N, M1	TX = tumor primario no evaluable.
		Tis = carcinomain situ.
		T1 = tumor que mide ≤2 cm en su mayor dimensión.
		T2 = tumor que mide >2 cm, pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
		T3 = tumor que mide >4 cm en su mayor dimensión o se diseminó a la superficie lingual de la epiglotis.
		T4 = enfermedad local moderadamente avanzada o muy avanzada.
		−T4a = enfermedad local moderadamente avanzada. Tumor con invasión de la laringe, el músculo extrínseco de la lengua, el músculo pterigoideo medio, el paladar duro o el maxilar inferior.c
		−T4b = enfermedad local muy avanzada. Tumor con invasión del músculo pterigoideo lateral, las placas pterigoideas, la nasofaringe lateral, la base del cráneo; o atrapamiento de la arteria carótida.
		NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		N1= metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral, que mide ≤3 cm en su mayor dimensión y ENE-.
		N2 = metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral que mide >3 cm pero ≤6 cm en su mayor dimensión y ENE-;o metástasis en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales, ninguno mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE-;o metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE-.
		−N2a = metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral que mide >3 cm, pero ≤6 cm en su mayor dimensión y ENE-.
		−N2b = metástasis en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales, ninguno mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE-.
		−N2c = metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE-.
		N3 = metástasis en un ganglio linfático que mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE-;o metástasis en uno o más ganglios linfáticos y ENE+ manifiesta desde el punto de vista clínico.
		−N3a = metástasis en un ganglio linfático que mide >6 cm en su mayor dimensión y ENE(−).
		–N3b = metástasis en uno o más ganglios linfáticos con ENE+ manifiesta desde el punto clínico.
		M1 = metástasis a distancia.

Referencias:

1. Weber AL, Romo L, Hashmi S: Malignant tumors of the oral cavity and oropharynx: clinical, pathologic, and radiologic evaluation. Neuroimaging Clin N Am 13 (3): 443-64, 2003.
2. Oropharynx (p16-) and Hypopharynx. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 123-35.
3. Wong RJ, Lin DT, Schöder H, et al.: Diagnostic and prognostic value of [(18)F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography for recurrent head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 20 (20): 4199-208, 2002.
4. HPV-Mediated (p16+) Oropharyngeal Cancer. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 113-21.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de orofaringe

No es fácil definir un abordaje óptimo para el tratamiento del cáncer de orofaringe porque ningún régimen en particular ofrece una ventaja de supervivencia claramente superior. En la bibliografía se registran diversas opciones terapéuticas, pero no se presentan estudios comparativos válidos para estas opciones. Las consideraciones de tratamiento deben tener en cuenta el estado funcional y de rendimiento, incluso los desenlaces para el habla y la deglución.

Cuadro 11. Opciones de tratamiento para el cáncer de orofaringe

Estadio ( definiciones TNM)	Opciones de tratamiento
Cáncer de orofaringe en estadio I y estadio II	Radioterapia con fraccionamiento estándar
	Cirugía
Cáncer de orofaringe en estadio III y estadio IV	Cirugía seguida de radioterapia posoperatoria (RTPO), con quimioterapia simultánea o sin esta, para pacientes con enfermedad localmente avanzada
	Radioterapia con fraccionamiento modificado
	Quimiorradioterapia simultánea
	Quimioterapia neoadyuvante seguida de quimiorradioterapia simultánea
	Quimiorradioterapia con inmunoterapia(en evaluación clínica)
	Tratamiento de intensificación con reducción gradual de la dosis de radiación(en evaluación clínica)
	Tratamiento de intensificación con cirugía transoral seguida de reducción gradual de la dosis de radiación(en evaluación clínica)
Cáncer de hipofaringe metastásico y recidivante	Resección quirúrgica, si es técnicamente posible y el tumor no responde a la radioterapia
	Radioterapia, si el tumor no se puede extirpar por completo mediante cirugía y no se administraron antes dosis curativas de radiación
	Cirugíade revisión, si es técnicamente posible y el tumor no se extirpó al inicio
	Quimioterapiapara la enfermedad locorregional recidivante irresecable
	Radioterapia adicionalcon radioterapia fraccionada convencional, o radioterapia hiperfraccionada con quimioterapia simultánea
	Radioterapia corporal estereotáctica con cetuximab simultáneo
	Inmunoterapia
	La participación en ensayos clínicos en los que se evalúe el uso de la radioterapia adicional mediante radioterapia hiperfraccionada con quimioterapia simultánea, la terapia dirigida, la radioterapia corporal estereotáctica o la inmunoterapia

Cirugía o radioterapia

La cirugía y la radioterapia han sido el tratamiento estándar del cáncer de orofaringe; sin embargo, los datos de desenlaces obtenidos en ensayos aleatorizados son limitados. En los estudios se ha evaluado si se debe usar cirugía o radiación, pero no han tenido suficiente potencia estadística.[1]

Evidencia (cirugía o radioterapia):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 564 pacientes de cáncer de cabeza y cuello con enfermedad N2 o N3 se asignaron para someterse a disección de cuello planificada o vigilancia mediante tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada (TEP-TC).[2]
   • Después de una mediana de seguimiento de 36 meses, la vigilancia con TEP-TC condujo a menos disecciones de cuello en comparación con el grupo asignado a cirugía (54 vs. 221); la tasa de supervivencia a 2 años fue del 84,9 % en el grupo de disección del cuello y del 81,5 % en el grupo de cirugía. El cociente de riesgos instantáneos (CRI) de muerte (CRI_{de muerte}) favoreció un poco la vigilancia guiada por TEP-TC y se indicó un resultado de ausencia de inferioridad (límite superior del intervalo de confianza [IC] del 95 % para el CRI, <1,50; P = 0,004).
2. En un análisis conjunto de 6400 pacientes con carcinoma de orofaringe de base de la lengua de 51 series notificadas entre 1970 y 2000, se demostró lo siguiente:[3]
   • Tasas de control local del 79 % (cirugía con radioterapia o sin esta) y del 76 % (radioterapia sola), (P = 0,087); el control locorregional fue del 60 % para la cirugía con radioterapia o sin esta versus 69 % para la radioterapia sola (P = 0,009).
   • La tasa de supervivencia a 5 años fue del 49 % para la cirugía con radioterapia o sin esta versus el 52 % (P = 0,2) para la radioterapia con disección del cuello o sin esta.
   • La tasa de complicaciones graves fue del 32 % en el grupo de cirugía versus el 3,8 % en el grupo de radioterapia (P = < 0,001).
   • La tasa de complicaciones mortales fue del 3,5 % en el grupo de cirugía versus el 0,4 % en el grupo de radioterapia (P = < 0,001).

   Tradicionalmente, el estado funcional y de rendimiento posterior al tratamiento de los pacientes con tumores primarios de base de la lengua fue superior después de la radioterapia que después de la cirugía. El control local y la supervivencia son similares con ambas opciones de tratamiento.[4,5]

3. En el mismo estudio, los resultados para los pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE) en la región amigdalina sometidos a cirugía con radioterapia o sin esta versus radioterapia con disección del cuello o sin esta fueron los siguientes:[3]
   • Tasas de control local del 70 % (cirugía con radioterapia o sin esta) y del 68 % (radioterapia), (P = 0,2); el control locorregional fue de 65 % para la cirugía con radioterapia o sin esta versus 69 % para la radioterapia sola (P = 0,1).
   • La tasa de supervivencia a 5 años fue del 47 % para la cirugía con radioterapia o sin esta versus el 43 % (P = 0,2) para la radioterapia con disección del cuello o sin esta.
   • La tasa de complicaciones graves fue del 23 % para el grupo de cirugía versus el 6 % para el grupo de radioterapia (P = < 0,001).
   • La tasa de complicaciones mortales fue del 3,2% en el grupo de cirugía versus el 0,8% en el grupo de radioterapia (P = < 0,001).

Para los pacientes con enfermedad en estadio temprano, se prefiere una modalidad de tratamiento simple. Si bien tradicionalmente la radiación sola ha sido el tratamiento preferido, está en aumento el uso de nuevas técnicas quirúrgicas que incluyen la cirugía transoral y la cirugía robótica transoral. Las comparaciones no aleatorizadas de la cirugía transoral versus la radioterapia primaria indican que se logra una calidad de vida (CV) superior con las técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas.[6] Las técnicas quirúrgicas más invasoras se relacionan con una CV inferior y una morbilidad superior.

En un ensayo prospectivo multicéntrico, ECOG-3311 (NCT01898494), se evalúan abordajes quirúrgicos transorales para el carcinoma de orofaringe positivo para el virus del papiloma humano acompañado de una disminución gradual de la dosis de radiación posoperatoria.

Cirugía seguida de radioterapia posoperatoria con quimioterapia simultánea o sin esta, para pacientes con enfermedad localmente avanzada

Las nuevas técnicas quirúrgicas de resección y reconstrucción que proporcionan acceso y conservación del funcionamiento han ampliado las opciones quirúrgicas para los pacientes con cáncer de orofaringe en estadio III o estadio IV. Los procedimientos quirúrgicos específicos y sus modificaciones no se describen aquí debido a la amplia variedad de abordajes quirúrgicos, la variedad de opiniones sobre la función de las disecciones modificadas del cuello y las múltiples técnicas reconstructivas que producen el mismo resultado. El tratamiento de este grupo de pacientes deberá estar a cargo de cirujanos de cabeza y cuello capacitados en los múltiples procedimientos disponibles y que participen de manera activa y frecuente en la atención de estos pacientes.

De acuerdo con los hallazgos patológicos después de la cirugía primaria, se usa la radioterapia posoperatoria (RTPO), con quimioterapia o sin esta, en el entorno adyuvante para tratar pacientes con los siguientes tipos histológicos:

• Enfermedad T4.
• Invasión perineural.
• Invasión linfovascular.
• Márgenes positivos o menores de 5 mm.
• Diseminación extracapsular a un ganglio linfático.
• Compromiso de 2 o más ganglios linfáticos.

La adición de quimioterapia a la RTPO para los CCE de orofaringe demostró control locorregional y beneficio para la supervivencia general (SG) en comparación con la radioterapia sola en pacientes con factores de riesgo patológico alto, extensión extracapsular (ECE) en un ganglio linfático o márgenes positivos, de acuerdo con un análisis conjunto de los estudios EORTC-22931 (NCT00002555) y RTOG-9501 (NCT00002670).[7,8,9,10][Nivel de evidencia A1]

No está claro si la adición de quimioterapia con cisplatino administrada de modo simultáneo con RTPO favorece a los pacientes con factores patológicos de riesgo intermedio. Los factores patológicos de riesgo intermedio son los siguientes:

• Enfermedad T3 y T4 (o enfermedad en estadio III y estadio IV).
• Infiltración perineural.
• Embolias vasculares.
• Adenopatías clínicas en los niveles IV–V que dependen de los tumores que surgen en la cavidad oral o la orofaringe.
• Compromiso histopatológico de 2 o más ganglios linfáticos sin ECE.
• Márgenes estrechos de menos de 5 mm.

La adición de cetuximab y radioterapia en el entorno posoperatorio para pacientes con estos factores de riesgo intermedio está en estudio en un ensayo aleatorizado (RTOG-0920 [NCT00956007]).

Radioterapia

En una revisión de resultados clínicos publicados de radioterapia para el cáncer de cabeza y cuello, se indicó una pérdida significativa de control local cuando se prolongó la administración de radioterapia. En consecuencia, es perjudicial prolongar los programas de tratamiento estándar.[11,12]

Durante la radioterapia, los pacientes fumadores exhiben tasas más bajas de respuesta y supervivencia más cortas que los pacientes no fumadores.[13]Es posible que sea beneficioso asesorar a los pacientes para que dejen de fumar antes de empezar la radioterapia.

La radioterapia de intensidad modulada (RTIM) se ha convertido en una técnica estándar de radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello. La RTIM hace posible el uso de una técnica para modelar la dosis, también conocida como una técnica de refuerzo simultáneo integrado (SIB) con una dosis por fracción un poco más alta de 2 Gy, lo que permite un ligero acortamiento del tiempo total de tratamiento y aumenta la dosis biológicamente equivalente dirigida al tumor.

Evidencia (radioterapia definitiva):

1. La RTIM se estudió en un ensayo de fase II (RTOG-0022 [NCT00006360]) en 69 pacientes con carcinoma de orofaringe en estadios T1 a T2, N0 a N1, M0 tratados con radioterapia primaria sin quimioterapia.[14] La mediana de seguimiento fue de 2,8 años. Las dosis del volumen blanco planificado (PTV) dirigido al tumor primario y los ganglios comprometidos fue de 66 a 2,2 Gy por fracción durante 6 semanas. Los pacientes de PTV subclínicos recibieron simultáneamente 54 a 60 Gy, con fracciones de 1,8 a 2,0 Gy mediante una técnica SIB. Se observaron los siguientes resultados:
   • La tasa calculada de fracaso locorregional a 2 años fue del 9 %. Se presentó fracaso locorregional en 2 de 4 pacientes (50 %) con grandes desviaciones por dosis insuficientes, en comparación con 3 de 49 pacientes (6 %) sin estas desviaciones (P = 0,04).
   • Los efectos tóxicos tardíos más frecuentes de grado 2 o mayores se presentaron en la piel (12 %), las mucosas (24 %), las glándulas salivales (67 %) y el esófago (19 %), además se presentaron casos de osteorradionecrosis (6 %).
   • Un seguimiento más prolongado reveló una reducción de los efectos tóxicos tardíos en todas las categorías. Se observó xerostomía de grado 2 o más alta en el 55 % de los pacientes a los 6 meses, pero esta se redujo al 25 % a los 12 meses y al 16 % a los 24 meses.

   En el estudio RTOG-0022, se observaron tasas de control altas y viabilidad de la RTIM en un entorno multinstitucional; en el estudio también se observaron tasas altas de control tumoral y reducción de los efectos tóxicos salivales en comparación con los estudios anteriores del RTOG. Sin embargo, las principales desviaciones por dosis insuficientes dirigidas al tumor primario se relacionaron con una tasa superior de fracaso locorregional.

2. En estudios multicéntricos no aleatorizados se utilizaron aumentos graduales de las dosis que oscilaron entre 2,3 y 2,5 Gy con RTIM. Estas dosis fueron inocuas cuando se administraron con quimioterapia simultánea para el CCE de faringe T2N0, T2N1 o de laringe T3N0.[15,16,17,18,19]
   • No se observó diferencia en la toxicidad entre los diferentes grupos de aumento gradual de la dosis.
3. En un ensayo aleatorizado (PARSPORT [NCT00081029]) realizado en el Reino Unido, se comparó la radioterapia conformada tridimensional con la RTIM. Se observaron los siguientes resultados:[20][Nivel de evidencia A1]
   • La tasa de xerostomía fue significativamente más baja en el grupo de RTIM que en el grupo de tratamiento convencional.
   • La fatiga fue más prevalente en el grupo de RTIM.
   • No se observaron diferencias significativas en los efectos tóxicos tardíos diferentes a la xerostomía, en el control locorregional o en la SG a 24 meses.

Radioterapia de fraccionamiento modificado versus radioterapia de fraccionamiento estándar

Es posible utilizar la radioterapia sola con fraccionamiento modificado para los pacientes con cáncer de orofaringe localmente avanzado que no son aptos para recibir quimioterapia. La radioterapia de fraccionamiento modificado produce una tasa más alta de control locorregional que la radioterapia de fraccionamiento estándar para pacientes con cáncer de orofaringe en estadio III y estadio IV.

Evidencia (fraccionamiento modificado vs. fraccionamiento estándar):

1. En el ensayo aleatorizado RTOG-9003 (NCT00771641) se incluyeron los siguientes 4 grupos de tratamiento con radioterapia:[21,22][Nivel de evidencia A1]
   • Fraccionamiento estándar (SFX): 70 Gy en 35 fracciones diarias durante 7 semanas.
   • Hiperfraccionamiento (HFX): 81,6 Gy en 68 fracciones 2 veces por día durante 7 semanas.
   • Fraccionamiento acelerado de ciclo dividido (AFX-S): 67,2 Gy en 42 fracciones durante 6 semanas, y 2 semanas de descanso después de 38,4 Gy.
   • Fraccionamiento acelerado con refuerzo simultáneo (AFX-C): 72 Gy en 42 fracciones durante 6 semanas.

   En un análisis a largo plazo, se compararon los tres grupos en investigación con el grupo de SFX.

   • Solo el grupo de HFX exhibió un control locorregional y una supervivencia a 5 años superiores en comparación con el grupo de SFX (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,62–1,00; P = 0,05).
   • El método AFX-C se relacionó con el aumento de efectos tóxicos tardíos comparado con el SFX.
2. En un metanálisis de 15 ensayos aleatorizados con 6515 pacientes y una mediana de seguimiento de 6 años en los que se evaluó HFX o AFX-S para pacientes con cáncer de orofaringe en estadios III y IV, se observaron los siguientes resultados:[23][Nivel de evidencia A1]
   • Hubo un beneficio significativo de supervivencia con la radioterapia fraccionada modificada; el beneficio absoluto fue del 3,4 % a los 5 años (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,86–0,97; P = 0,003).
   • La radioterapia fraccionada modificada mejora el control locorregional, con un beneficio más alto en los pacientes más jóvenes.
   • El método HFX demostró un mayor beneficio en la supervivencia (8 % a los 5 años) que AFX-S (2 % con fraccionamiento acelerado sin reducción de la dosis total y 1,7 % con reducción de la dosis total a los 5 años, P = 0,02).

Otro efecto tardío de la radioterapia es el hipotiroidismo en el 30 % al 40 % de los pacientes que recibieron radioterapia de haz externo dirigida a toda la glándula tiroidea. Se considera la evaluación del funcionamiento tiroideo de los pacientes antes del tratamiento y como parte del seguimiento postratamiento.[24,25]

En los datos prospectivos de 2 ensayos aleatorizados controlados, se notificó la incidencia de hipotiroidismo.[26]

• Al cabo de una mediana de seguimiento de 41 meses, el 55,1 % de los pacientes presentó hipotiroidismo (39,3 % subclínico, 15,7 % bioquímico).
• Los pacientes sometidos a RTIM presentaron más hipotiroidismo subclínico (51,1 vs. 27,3 %; P = 0,021), que alcanzó su punto máximo 1 año después de la radioterapia.
• La edad más temprana, la ubicación del tumor primario en la hipofaringe o la laringe, el compromiso ganglionar, una dosis o fracción más alta (grupo de RTIM) y D100 fueron factores estadísticamente significativos de la presencia de hipotiroidismo.[26][Nivel de evidencia A3]

Para los pacientes de cáncer de orofaringe bien lateralizado, como los tumores primarios de amígdala T1 o T2 con diseminación limitada al paladar o la base de la lengua, y compromiso limitado de ganglio linfático ipsilateral sin diseminación extracapsular, el tratamiento electivo de los ganglios linfáticos ipsilaterales produce solo un riesgo mínimo de diseminación contralateral en el cuello.[27] Para los tumores T3 y T4 ubicados en la línea media o cerca de esta, se debe considerar el tratamiento ganglionar bilateral. Además de la cadena de ganglios linfáticos cervicales, también es posible incluir los ganglios linfáticos retrofaríngeos en el tratamiento ganglionar electivo.

Quimiorradioterapia simultánea

La quimiorradioterapia simultánea es una opción de tratamiento estándar para pacientes con carcinoma de orofaringe localmente avanzado (estadio III y estadio IV) y es superior a la radioterapia sola.[28] Con este abordaje de tratamiento, se enfatiza la conservación de los órganos y de su funcionamiento.[29,30]

Evidencia (quimiorradioterapia simultánea):

1. Un metanálisis, en el que al comienzo se incluyeron 93 ensayos prospectivos aleatorizados de cánceres de cabeza y cuello publicados entre 1965 y 2000, se actualizó con la incorporación de 16 ensayos nuevos (que incluyeron 2767 pacientes) y 11 ensayos revisados. Los resultados confirmaron el beneficio y la superioridad de la adición de quimioterapia simultánea para el cáncer de cabeza y cuello no metastásico.[31,32][Nivel de evidencia A2]
   • El subconjunto de pacientes que recibieron quimiorradioterapia tuvo una ventaja absoluta de supervivencia del 6,5 %; la SG aumentó del 27,7 % al 33,6 % a los 5 años y del 17,3 % al 20,9 % a los 10 años.
   • Los pacientes que recibieron quimioterapia simultánea tuvieron un mayor beneficio de supervivencia que quienes recibieron quimioterapia neoadyuvante.

2. La quimiorradioterapia posoperatoria con 100 mg/m² de cisplatino administrado 1 vez cada 3 semanas es el tratamiento estándar para los pacientes que presentan enfermedad en riesgo alto de recidiva, sobre todo para aquellos con extensión ganglionar extracapsular y márgenes quirúrgicos positivos. Sin embargo, esta dosificación ha generado preocupación sobre la administración insuficiente de cisplatino debido a la toxicidad vinculada a las dosis altas. La quimiorradioterapia con cisplatino semanal se usa de manera generalizada como una alternativa con mejor perfil de inocuidad.

   En un ensayo de fase II/III multicéntrico, sin enmascaramiento, de ausencia de inferioridad se compararon diferentes cronogramas de cisplatino como parte del tratamiento posoperatorio de pacientes con CCE de cabeza y cuello de riesgo alto localmente avanzado. Los pacientes recibieron cisplatino (40 mg/m²) 1 vez por semana o la dosis estándar de cisplatino (100 mg/m²) 1 vez cada 3 semanas, siempre en combinación con radioterapia. La SG fue el criterio principal de valoración de la fase III del estudio. Se estableció un CRI de 1,32 como margen de ausencia de inferioridad. Participaron un total de 261 pacientes (cisplatino cada 3 semanas, 132 pacientes; cisplatino semanal, 129 pacientes).[33]

   • En el momento del tercer análisis interino planificado en la fase III del ensayo, al cabo de una mediana de seguimiento de 2,2 años, la quimiorradioterapia con cisplatino semanal no fue inferior al cisplatino cada 3 semanas respecto a la SG (CRI, 0,69; IC 99,1 %, 0,374–1,273 [<1,32]; P unilateral para la ausencia de inferioridad = 0,0027).[33][Nivel de evidencia A1]
   • La neutropenia y las infecciones de grados 3 o 4 fueron menos frecuentes en los pacientes que recibieron el cisplatino semanal. Se presentó neutropenia de grado 3 o 4 en el 49 % de los pacientes que recibieron cisplatino cada 3 semanas y en el 35 % de los que recibieron cisplatino semanal. Las infecciones de grado 3 o 4 ocurrieron en el 12 % de los pacientes que recibieron el cisplatino cada 3 semanas y en el 7 % de los que recibieron el cisplatino semanal. La disfunción renal y auditiva de grados 3 o 4 también fueron menos frecuentes en los pacientes que recibieron cisplatino semanal. No se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento entre los pacientes que recibieron cisplatino cada 3 semanas, y se notificaron 2 muertes entre los pacientes que recibieron cisplatino semanal (1,6 %).

   Los regímenes con cisplatino semanal y aquellos en los que se administra cada 3 semanas se consideran el tratamiento estándar. Se está evaluando la eficacia equivalente de estos regímenes en un ensayo prospectivo, aleatorizado, de gran tamaño.

3. En un ensayo de fase III aleatorizado que se hizo en India se incluyeron pacientes con CCE de cabeza y cuello localmente avanzado no aptos para recibir quimiorradiación a base de cisplatino. En este estudio se evaluó el uso de docetaxel como radiosensibilizador. Los pacientes con un estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 se asignaron de manera aleatoria (1:1) para recibir radioterapia sola o con docetaxel simultáneo (15 mg/m²) 1 vez por semana durante un máximo de 7 ciclos. El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin enfermedad (SSE) a 2 años. En la mayoría de los pacientes (alrededor del 60 %) se usó como tratamiento definitivo. Se utilizaron varios parámetros con el fin de definir si el paciente no era apto para recibir cisplatino, incluso un EF ECOG de 2, un aclaramiento de creatinina estimado <50 ml/min y una disfunción orgánica de grado 2 o superior. Se incluyeron un total de 356 pacientes (176 en el grupo de radioterapia y 180 en el grupo de radiación y docetaxel).[34]
   • La tasa de SSE a 2 años fue del 30,3 % en el grupo de radioterapia sola (IC 95 %, 23,6–37,4 %) y del 42 % en el grupo de radiación y docetaxel (IC 95 %, 34,6–49,2 %) (CRI, 0,673; IC 95 %, 0,521–0,868; P = 0,002).
   • La mediana de SG correspondiente fue de 15,3 meses en el grupo de radioterapia sola (IC 95 %, 13,1–22,0) y 25,5 meses en el grupo de radioterapia y docetaxel (IC 95 %, 17,6–32,5) (orden logarítmico P = 0,035). La tasa de SG a 2 años fue del 41,7 % en el grupo de radioterapia sola (IC 95 %, 34,1–49,1 %) y del 50,8 % en el grupo de radioterapia y docetaxel (IC 95 %, 43,1–58,1 %) (CRI, 0,747; IC 95 %, 0,569–0,980; P = 0,035).[34][Nivel de evidencia A1]
   • Fue más elevada la incidencia de mucositis (22,2 vs. 49,7 %; P < 0,001), odinofagia (33,5 vs. 52,5 %; P < 0,001) y disfagia (33 vs. 49,7 %; P = 0,002) de grado 3 o superior en los pacientes que recibieron radioterapia y docetaxel que en los que recibieron radioterapia sola.
   • El aumento de la toxicidad observada en el grupo de radioterapia y docetaxel no perjudicó de manera significativa la dosis de radiación total que recibieron los pacientes . El 88,9 % de los pacientes en el grupo de radiación y docetaxel y un 93,8 % de los pacientes en el grupo de radiación sola recibieron el total de la dosis de radiación. En el grupo de radiación y docetaxel, el 85,6 % de los pacientes recibieron 5 o más ciclos de quimioterapia.
4. En un ensayo aleatorizado con pacientes de cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, se comparó la radioterapia sola con intención curativa (213 pacientes) y la radioterapia con cetuximab semanal (211 pacientes).[35] La dosis inicial de cetuximab fue de 400 mg/m² de área de superficie corporal 1 semana antes de comenzar la radioterapia, seguida de una dosis semanal de 250 mg/m² de área de superficie corporal administrada durante todo el período de radioterapia. En este estudio se permitieron los regímenes de fraccionamiento modificado en ambos grupos.[35,36][Nivel de evidencia A1]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 54 meses, los pacientes tratados con cetuximab y radioterapia exhibieron una supervivencia sin progresión (SSP) significativamente más alta (CRI_{de muerte} o progresión de la enfermedad, 0,70; P = 0,006).
   • Los pacientes del grupo de cetuximab exhibieron tasas más altas de erupción acneiforme y reacciones a la infusión, aunque la incidencia de otros efectos tóxicos de grado 3 o más altos, incluso mucositis, no difirió significativamente entre los 2 grupos.

Cetuximab versus cisplatino en pacientes con cáncer de orofaringe positivo para el virus del papiloma humano

Hay estudios en curso en los que se evalúa la desintensificación con disminución de la dosis de radioterapia (NRG-HN002 [NCT02254278] y ECOG-3311 [NCT01898494]) en pacientes con cáncer de orofaringe positivo para el virus del papiloma humano (VPH) de riesgo bajo. El cetuximab, un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico, se evaluó en 2 ensayos aleatorizados como una estrategia de desintensificación con el fin de reducir la toxicidad del tratamiento a base de cisplatino.

Evidencia (cetuximab versus cisplatino en pacientes con cáncer de orofaringe positivo para el VPH):

1. En el ensayo aleatorizado RTOG-1016 (NCT01302834), los pacientes con cáncer de orofaringe positivo para el VPH (confirmado en laboratorio central mediante estudio de inmunohistoquímica de p16), se asignaron al azar (1:1) a recibir radioterapia y cetuximab o radioterapia y cisplatino. El objetivo del ensayo fue determinar si el tratamiento con radioterapia y cetuximab resultaba en ausencia de inferioridad para la supervivencia en comparación con el tratamiento de radioterapia y cisplatino. De los 987 pacientes inscritos, 849 se asignaron al azar a recibir radioterapia y cetuximab (n = 425) o radioterapia y cisplatino (n = 424). Después, 399 pacientes asignados a recibir cetuximab y 406 pacientes asignados a recibir cisplatino se consideraron aptos. Los pacientes recibieron 70 Gy de radioterapia acelerada en 6 semanas (6 fracciones por semana) acompañada de 2 ciclos de cisplatino (100 mg/m²) cada 3 semanas o cetuximab semanal.[37][Nivel de evidencia A1]
   • Después de una mediana de seguimiento de 4,5 años, la radioterapia con cetuximab no cumplió con los criterios de ausencia de inferioridad para la SG (CRI, 1,45; IC 95 % superior unilateral, 1,94; P = 0,5056 para la ausencia de inferioridad; orden logarítmico unilateral P = 0,0163).[38][Nivel de evidencia A1]
   • La tasa de SG a 5 años estimada fue del 77,9 % (IC 95 %, 73,4–82,5 %) en el grupo de cetuximab versus el 84,6 % (80,6–88,6 %) en el grupo de cisplatino.
   • La SSP fue significativamente inferior en el grupo de cetuximab en comparación con el grupo de cisplatino (CRI, 1,72; IC 95 %, 1,29–2,29; P = 0,0002; tasa de SSP a 5 años del 67,3 %; IC 95 %, 62,4–72,2 % vs. 78,4 %, 73,8–83,0 %), y el fracaso locorregional fue significativamente superior en el grupo de cetuximab que el grupo de cisplatino.
   • La toxicidad aguda moderada a grave (77,4 %, IC 95 %, 73,0–81,5 % vs. 81,7 %, 77,5–85,3 %; P = 0,1586) y la toxicidad tardía moderada a grave (16,5 %, IC 95 %, 12,9–20,7 % vs. 20,4 %, 16,4–24,8 %; P = 0,1904) fueron similares entre los grupos de cetuximab y cisplatino.
2. El De-ESCALaTE HPV [NCT01874171] fue un ensayo aleatorizado controlado sin enmascaramiento de fase III en 32 centros de tratamiento de cánceres de cabeza y cuello de Irlanda, los Países Bajos y el Reino Unido. En el ensayo se incluyeron pacientes de 18 años o más con cáncer de orofaringe positivo para el VPH de riesgo bajo (no fumadores o exfumadores con índice de consumo de tabaco <10 paquetes-año).[39] Los pacientes se asignaron al azar (1:1) a recibir, además de la radioterapia (70 Gy en 35 fracciones), cisplatino intravenoso (100 mg/m² en los días 1, 22 y 43 de la radioterapia) o cetuximab intravenoso (400 mg/m² de dosis de carga seguida de 7 infusiones semanales de 250 mg/m² cada una).

   El resultado primario fue la toxicidad grave general (grados 3–5) a los 24 meses de finalizar el tratamiento. El resultado principal se evaluó mediante el análisis por intención de tratar y el análisis por protocolo. Desde el 12 de noviembre de 2012 hasta el 1 de octubre de 2016, se inscribieron 334 pacientes (166 en el grupo de cisplatino y 168 en el grupo de cetuximab).

   • La toxicidad general (aguda y tardía) grave (grados 3–5) no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento a los 24 meses (media del número de episodios tóxicos por paciente, 4,8 [IC 95 %, 4,2–5,4] con cisplatino vs. 4,8 [4,2–5,4] con cetuximab; P = 0,98).[39][Nivel de evidencia A1]
   • A los 24 meses, la toxicidad general de todos los grados no fue significativamente diferente (media del número de episodios por paciente, 29,2 [IC 95 %, 27,3–31,0] con cisplatino vs. 30,1 [28,3–31,9] con cetuximab; P = 0,49).
   • La SG fue inferior y la tasa de recidiva local fue superior en el grupo de cetuximab. La tasa de SG a 2 años fue del 97,5 % en el grupo de cisplatino versus el 89,4 % en el grupo de cetuximab (CRI, 5,0; IC 95 %, 1,7–14,7; P = 0,001), y la tasa de recidiva a 2 años fue del 6,0 % en el grupo de cisplatino versus el 16,1 % en el grupo de cetuximab (CRI, 3,4; 1,6–7,2; P = 0,0007).

Estos hallazgos reflejan la inferioridad del cetuximab en comparación con el cisplatino para la SG y la tasa de recidiva local en pacientes con cáncer de orofaringe locorregional avanzado relacionado con el VPH, además no logran demostrar que la toxicidad disminuya cuando se usa cetuximab y radioterapia en comparación con cisplatino. El tratamiento con la combinación de radioterapia y cetuximab produjo SG y SSP inferiores en comparación con el tratamiento de radioterapia y cisplatino; por lo tanto, el tratamiento con radioterapia y cisplatino todavía se considera el estándar de atención.

Para obtener más información sobre los efectos tóxicos orales, consultar Complicaciones orales del tratamiento del cáncer.

Quimioterapia neoadyuvante seguida de quimiorradioterapia simultánea

En un metanálisis de 5 ensayos aleatorizados, 1022 pacientes con CCE de cabeza y cuello se asignaron para recibir quimioterapia neoadyuvante con docetaxel, cisplatino y fluorouracilo (TPF) seguida de quimioterapia simultánea o quimiorradioterapia simultánea sola. El análisis no reveló una ventaja de la SG (CRI, 1,01; límites de confianza [LC] del 95 %, 0,84, 1,21; P = 0,92) o SSP (CRI, 0,91; LC 95 %, 0,75, 1,1; P = 0,32) para la quimioterapia neoadyuvante con el uso del régimen TPF en lugar de la quimiorradiación simultánea sola.[40][Nivel de evidencia A1]

Evidencia (quimioterapia neoadyuvante seguida de quimiorradioterapia simultánea):

1. En un estudio de fase II de quimioterapia neoadyuvante con cisplatino, paclitaxel y cetuximab en pacientes con CCE de orofaringe relacionado con el VPH (ECOG 1308 [NCT01084083]), los pacientes que obtuvieron una respuesta clínica completa a 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante recibieron RTIM con dosis reducidas de 54 Gy y cetuximab semanal. Los pacientes que obtuvieron menos de una respuesta completa recibieron 69,3 Gy de radiación dirigida al sitio primario o los ganglios y cetuximab.[41]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 35,4 meses, la tasa de SSP a 2 años fue del 80 % y la tasa de SG fue del 94 % para los pacientes que lograron una respuesta clínica completa y se trataron con 54 Gy de radiación.
   • Para los pacientes con un tumor primario (T) en estadio menor de T4 y ganglios linfáticos regionales (N) en estadio menor de N2c que además tienen antecedentes de un índice de consumo de tabaco de 10 paquetes-año, la tasa de SSP a 2 años fue del 96 % y la tasa de SG fue del 96 %.
   • La radiación de dosis bajas de 54 Gy se relacionó con tasas más bajas de disfagia a los alimentos sólidos y menos alteración del estado nutricional.
   • Al parecer no hay beneficio del tratamiento con quimioterapia neoadyuvante seguido de quimiorradioterapia simultánea en dosis completas (≥70 Gy). Quizá el tratamiento con reducción de la dosis cumpla una función en los pacientes positivos para el VPH con enfermedad de riesgo bajo que alcanzaron respuesta clínica completa luego de la quimioterapia neoadyuvante.

En general, la función de la quimioterapia neoadyuvante para los pacientes con cáncer de orofaringe sigue sin aclararse. Sin embargo, en los subgrupos definidos por el VPH, se necesita más información porque, como se sugiere en este estudio de fase II, en ese contexto, se puede usar la quimioterapia neoadyuvante con menos quimiorradiación.[40,42,43,44,45][Nivel de evidencia A1]

Administración de fluorouracilo

El gen DPYD codifica la enzima que cataboliza las pirimidinas y las fluoropirimidinas, como la capecitabina y el fluorouracilo. Se estima que entre el 1 % y el 2 % de la población tiene variantes defectuosas de DPYD que reducen la función de la proteína DPD y la acumulación de pirimidinas y fluoropirimidinas en el cuerpo.[46,47] Los pacientes con la variante DPYD*2A que reciben fluoropirimidinas quizás presenten efectos tóxicos graves que ponen en riesgo la salud, y a veces son mortales. Se han identificado muchas otras variantes de DPYD, con diferentes efectos clínicos.[46,47,48] Es posible que se recomiende evitar la fluoropirimidina o reducir la dosis al 50 % según el genotipo DPYD del paciente y el número de alelos funcionales de DPYD.[49,50,51] Las pruebas genéticas para DPYD cuestan menos de $200, pero la cobertura del seguro varía debido a la falta de directrices nacionales.[52] Además, es posible que las pruebas retrasen el tratamiento por 2 semanas, lo que no sería aconsejable en casos de urgencia. Este tema es objeto de controversia y requiere evaluación adicional.[53]

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40. Budach W, Bölke E, Kammers K, et al.: Induction chemotherapy followed by concurrent radio-chemotherapy versus concurrent radio-chemotherapy alone as treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC): A meta-analysis of randomized trials. Radiother Oncol 118 (2): 238-43, 2016.
41. Marur S, Li S, Cmelak AJ, et al.: E1308: Phase II Trial of Induction Chemotherapy Followed by Reduced-Dose Radiation and Weekly Cetuximab in Patients With HPV-Associated Resectable Squamous Cell Carcinoma of the Oropharynx- ECOG-ACRIN Cancer Research Group. J Clin Oncol 35 (5): 490-497, 2017.
42. Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G, et al.: Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (3): 257-64, 2013.
43. Cohen EE, Karrison TG, Kocherginsky M, et al.: Phase III randomized trial of induction chemotherapy in patients with N2 or N3 locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 32 (25): 2735-43, 2014.
44. Hitt R, Grau JJ, López-Pousa A, et al.: A randomized phase III trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer. Ann Oncol 25 (1): 216-25, 2014.
45. Driessen CM, de Boer JP, Gelderblom H, et al.: Induction chemotherapy with docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil followed by randomization to two cisplatin-based concomitant chemoradiotherapy schedules in patients with locally advanced head and neck cancer (CONDOR study) (Dutch Head and Neck Society 08-01): A randomized phase II study. Eur J Cancer 52: 77-84, 2016.
46. Sharma BB, Rai K, Blunt H, et al.: Pathogenic DPYD Variants and Treatment-Related Mortality in Patients Receiving Fluoropyrimidine Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist 26 (12): 1008-1016, 2021.
47. Lam SW, Guchelaar HJ, Boven E: The role of pharmacogenetics in capecitabine efficacy and toxicity. Cancer Treat Rev 50: 9-22, 2016.
48. Shakeel F, Fang F, Kwon JW, et al.: Patients carrying DPYD variant alleles have increased risk of severe toxicity and related treatment modifications during fluoropyrimidine chemotherapy. Pharmacogenomics 22 (3): 145-155, 2021.
49. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al.: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 103 (2): 210-216, 2018.
50. Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, et al.: DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 19 (11): 1459-1467, 2018.
51. Lau-Min KS, Varughese LA, Nelson MN, et al.: Preemptive pharmacogenetic testing to guide chemotherapy dosing in patients with gastrointestinal malignancies: a qualitative study of barriers to implementation. BMC Cancer 22 (1): 47, 2022.
52. Brooks GA, Tapp S, Daly AT, et al.: Cost-effectiveness of DPYD Genotyping Prior to Fluoropyrimidine-based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. Clin Colorectal Cancer 21 (3): e189-e195, 2022.
53. Baker SD, Bates SE, Brooks GA, et al.: DPYD Testing: Time to Put Patient Safety First. J Clin Oncol 41 (15): 2701-2705, 2023.

Tratamiento del cáncer de orofaringe en estadio I y estadio II

Opciones de tratamiento para el cáncer de orofaringe en estadio I y estadio II

El tratamiento de los carcinomas de orofaringe en estadio I y estadio II exige un aporte multidisciplinario para establecer el abordaje óptimo. La radioterapia o la cirugía son igualmente exitosas para controlar el cáncer de orofaringe en estadio I y estadio II. Para obtener más información, consultar la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de orofaringe.

La elección del tratamiento se determina por el desenlace funcional anticipado para el habla y la deglución, así como del resultado cosmético que ofrecen las opciones de tratamiento, y de la pericia del cirujano o el radioncólogo. El tratamiento se individualiza para cada paciente.

Las opciones de tratamiento para el cáncer de orofaringe en estadio I y estadio II son las siguientes:

1. Radioterapia con fraccionamiento estándar.
2. Cirugía.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del cáncer de orofaringe en estadio III y estadio IV

El tratamiento de los carcinomas de orofaringe en estadio III y estadio IV es complejo y exige un aporte multidisciplinario para establecer el abordaje óptimo. Para obtener más información, consultar la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de orofaringe.

Opciones de tratamiento para el cáncer de orofaringe en estadio III y estadio IV

Las opciones de tratamiento para el cáncer de orofaringe en estadio III y estadio IV son las siguientes:

1. Cirugía y radioterapia posoperatoria (RTPO), con quimioterapia o sin esta para pacientes de enfermedad avanzada.[1,2,3,4][Nivel de evidencia A1]
2. Radioterapia con fraccionamiento modificado.[5,6,7,8,9][Nivel de evidencia A1]
3. Quimiorradioterapia simultánea.[10,11,12,13,14,15][Nivel de evidencia A1]
4. Quimioterapia neoadyuvante seguida de quimiorradioterapia simultánea.
5. Quimiorradioterapia con inmunoterapia (en evaluación clínica). En el ensayo RTOG 3504 (NCT02764593) se evaluó la quimiorradiación simultánea con nivolumab en pacientes con riesgo intermedio a alto de cáncer de cabeza y cuello.
6. En el ensayo NRG-HN002 (NCT02254278) se está estudiando la desintensificación del tratamiento mediante la reducción gradual de la dosis de radiación.
7. En el ensayo ECOG-3311 (NCT01898494) se está estudiando la desintensificación del tratamiento mediante la cirugía transoral seguida de una reducción gradual de la dosis de radiación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, et al.: Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck 27 (10): 843-50, 2005.
2. Cooper JS, Zhang Q, Pajak TF, et al.: Long-term follow-up of the RTOG 9501/intergroup phase III trial: postoperative concurrent radiation therapy and chemotherapy in high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (5): 1198-205, 2012.
3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al.: Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 350 (19): 1937-44, 2004.
4. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al.: Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 350 (19): 1945-52, 2004.
5. Horiot JC, Le Fur R, N'Guyen T, et al.: Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 25 (4): 231-41, 1992.
6. Bourhis J, Lapeyre M, Tortochaux J, et al.: Phase III randomized trial of very accelerated radiation therapy compared with conventional radiation therapy in squamous cell head and neck cancer: a GORTEC trial. J Clin Oncol 24 (18): 2873-8, 2006.
7. Overgaard J, Hansen HS, Specht L, et al.: Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet 362 (9388): 933-40, 2003.
8. Overgaard J, Mohanti BK, Begum N, et al.: Five versus six fractions of radiotherapy per week for squamous-cell carcinoma of the head and neck (IAEA-ACC study): a randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 11 (6): 553-60, 2010.
9. Fu KK, Pajak TF, Trotti A, et al.: A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (1): 7-16, 2000.
10. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al.: Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 354 (6): 567-78, 2006.
11. Curran D, Giralt J, Harari PM, et al.: Quality of life in head and neck cancer patients after treatment with high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab. J Clin Oncol 25 (16): 2191-7, 2007.
12. Denis F, Garaud P, Bardet E, et al.: Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol 22 (1): 69-76, 2004.
13. Olmi P, Crispino S, Fallai C, et al.: Locoregionally advanced carcinoma of the oropharynx: conventional radiotherapy vs. accelerated hyperfractionated radiotherapy vs. concomitant radiotherapy and chemotherapy--a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55 (1): 78-92, 2003.
14. Semrau R, Mueller RP, Stuetzer H, et al.: Efficacy of intensified hyperfractionated and accelerated radiotherapy and concurrent chemotherapy with carboplatin and 5-fluorouracil: updated results of a randomized multicentric trial in advanced head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 (5): 1308-16, 2006.
15. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, et al.: Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 92 (1): 4-14, 2009.

Tratamiento del cáncer de orofaringe metastásico y recidivante

Opciones de tratamiento para el cáncer de orofaringe metastásico y recidivante

El tratamiento de los carcinomas de orofaringe metastásicos y recidivantes es complejo y exige un aporte multidisciplinario para establecer el abordaje óptimo. Para obtener más información, consultar la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de orofaringe.

Las opciones de tratamiento del cáncer de orofaringe metastásico y recidivante son las siguientes:

1. Resección quirúrgica, si es técnicamente posible y el tumor no responde a la radioterapia.[1]
2. Radioterapia, si el tumor no se puede extirpar por completo mediante cirugía y no se administraron antes dosis curativas de radiación.[2]
3. Cirugía de revisión, si es técnicamente posible y el tumor no se extirpó al inicio.[1]
4. Quimioterapia para la enfermedad locorregional recidivante irresecable.
5. Radioterapia adicional con radioterapia fraccionada convencional o radioterapia hiperfraccionada (HFX) con quimioterapia simultánea.[3]
6. Radioterapia estereotáctica corporal con cetuximab simultáneo.[4]
7. Se puede emplear inmunoterapia (inhibidor de la vía del ligando 1 de muerte programada 1 [PD-L1] ) después del fracaso de la quimioterapia a base de derivados del platino[5,6], o desde el comienzo del tratamiento en los pacientes con enfermedad metastásica o recidiva local.[7,8]
8. La participación en ensayos clínicos en los que se evalúe la radioterapia adicional con HFX y quimioterapia simultánea, la terapia dirigida, la radioterapia corporal estereotáctica o la inmunoterapia.[9]

Quimioterapia

La quimioterapia a base de derivados del platino se suele usar como tratamiento de primera línea para pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE) de cabeza y cuello metastásico o recidivante.

Evidencia (quimioterapia):

1. En un ensayo aleatorizado de fase III, participaron 442 pacientes con CCE de cabeza y cuello metastásico o recidivante no tratado, en quienes se encontró que la adición de cetuximab al tratamiento con un derivado del platino y fluorouracilo en comparación con un derivado del platino y fluorouracilo solos, mejoró la supervivencia general (SG). La mediana de supervivencia fue de 10,1 meses versus 7,4 meses (cociente de riesgos instantáneos [CRI_{de muerte}], 0,80; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,64–0,99; P = 0,04).[10]
   • No se afectó de forma adversa la calidad de vida (CV) al añadir cetuximab al régimen a base de derivados del platino.[11]

   El número de copias del gen EGFR en el tumor no fue un biomarcador predictivo de la eficacia del cetuximab, un derivado del platino y el fluorouracilo como terapia de primera línea para pacientes con CCE de cabeza y cuello metastásico o recidivante.[12][Nivel de evidencia A1]

2. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III, se demostró que la supervivencia sin progresión (SSP) mejoró en los pacientes que recibieron afatinib en comparación con los pacientes que recibieron metotrexato.[13]
   1. Al cabo de una mediana de seguimiento de 6,7 meses, la mediana de SSP fue de 2,6 meses (IC 95 %, 2,0–2,7) en el grupo de afatinib y de 1,7 meses (IC 95 %, 1,5–2,4) en el grupo de metotrexato (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,65–0,98; P = 0,030).
   2. Los efectos adversos de grado 3 o grado 4 más frecuentes relacionados con los fármacos en los pacientes tratados con afatinib o metotrexato fueron los siguientes:
      • Exantema o acné (10 % para afatinib vs. 0 % para metotrexato).
      • Diarrea (9 % para afatinib vs. 2 % para metotrexato).
      • Estomatitis (6 % para afatinib vs. 8 % para metotrexato).
      • Fatiga (6 % para afatinib vs. 3 % para metotrexato).
      • Neutropenia (<1 % para afatinib vs. 7 % para metotrexato).
   3. Se presentaron efectos adversos generales graves en el 14 % de los pacientes tratados con afanitib y en el 11 % de los pacientes tratados con metotrexato.

Inmunoterapia

Pembrolizumab

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal y un inhibidor de la vía de muerte programada (PD-1). Hay dos estudios en curso en los que se evalúa el pembrolizumab en pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE) de cabeza y cuello metastásico o recidivante incurable.

Evidencia (pembrolizumab como terapia de primera línea):

1. El KEYNOTE-048 [NCT02358031] fue un estudio aleatorizado sin enmascaramiento de fase III que se llevó a cabo en 200 sitios de 37 países con participantes afectados por CCE metastásico o recidivante incurable no tratado.[7] Los pacientes se asignaron al azar (1:1:1) a recibir pembrolizumab solo; pembrolizumab, un derivado del platino y fluorouracilo (pembrolizumab con quimioterapia); o cetuximab, un derivado del platino y fluorouracilo (cetuximab con quimioterapia). Los investigadores, los participantes y los representantes del patrocinador desconocían los resultados del puntaje combinado positivo (CPS) para PD-L1; no se exigió la positividad para PD-L1 como criterio de participación en el estudio.

   Los criterios principales de valoración fueron la SG y la SSP. En el análisis por intención de tratar, la progresión se definió como la progresión de la enfermedad de acuerdo con criterios radiológicos o la muerte por cualquier causa, lo que sucediera primero. En el ensayo, 882 participantes se asignaron a recibir pembrolizumab solo (n = 301), pembrolizumab con quimioterapia (n = 281), o cetuximab con quimioterapia (n = 300); entre estos pacientes, 754 (85 %) tenían un CPS de 1 o más alto y 381 (43 %) tenían un CPS de 20 o más alto.

   • En el momento del segundo análisis provisional, el pembrolizumab solo mejoró la SG versus cetuximab con quimioterapia en la población con un CPS de 20 o superior (mediana, 14,9 vs. 10,7 meses, CRI, 0,61; IC 95 %, 0,45–0,83; P = 0,0007) y en la población con un CPS de 1 o superior (12,3 vs. 10,3 meses, CRI, 0,78; 0,64–0,96, P = 0,0086), además se consideró que no era inferior en la población total (11,6 vs. 10,7 meses, CRI, 0,85; 0,71–1,03).[7][Nivel de evidencia A1]
   • En el segundo análisis provisional se encontró que en la población total el uso de pembrolizumab con quimioterapia mejoró la SG versus el uso de cetuximab con quimioterapia (13,0 vs. 10,7 meses, CRI, 0,77; IC 95 %, 0,63–0,93, P = 0,0034); en el análisis final también mejoró la SG en la población con un CPS de 20 o más alto (14,7 vs. 11,0 meses, CRI, 0,60; 0,45–0,82, P = 0,0004) y en la población con un CPS de 1 o más alto (13,6 vs. 10,4 meses, CRI, 0,65; 0,53–0,80, P < 0,0001) en el análisis final.
   • Ninguno de los grupos de pembrolizumab, solo o con quimioterapia, mejoró la SSP en el segundo análisis provisional.
   • En el análisis final, los efectos adversos de grado 3 o más graves se presentaron en 164 de 300 participantes tratados (55 %) en el grupo de pembrolizumab solo, 235 de 276 (85 %) en el grupo que recibió pembrolizumab con quimioterapia, y 239 de 287 (83 %) en el grupo que recibió cetuximab con quimioterapia.
   • Los efectos adversos fueron la causa de muerte en 25 participantes (8 %) en el grupo de pembrolizumab solo, 32 (12 %) en el grupo que recibió pembrolizumab con quimioterapia, y 28 (10 %) en el grupo que recibió cetuximab con quimioterapia.

El pembrolizumab con un derivado del platino y fluorouracilo es un tratamiento de primera línea adecuado para los pacientes con CCE de cabeza y cuello metastásico o recidivante. La monoterapia de pembrolizumab es un tratamiento de primera línea adecuado para los pacientes con CCE de cabeza y cuello metastásico o recidivante positivo para PD-L1. Estos resultados se confirmaron al cabo de una mediana de seguimiento más larga de 45 meses (intervalo intercuartílico, 41,0–49,2).[8]

Evidencia (pembrolizumab después de la progresión o el tratamiento con derivados del platino):

1. En el ensayo KEYNOTE-040 [NCT02252042] de fase III se incluyeron pacientes con CCE de cabeza y cuello metastásico o recidivante que habían recibido tratamiento con derivados del platino dentro de los 3 a 6 meses previos.[5] Los pacientes se asignaron al azar a un grupo de tratamiento con pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas [247 pacientes]) o un grupo de tratamiento estándar según la elección del investigador (metotrexato, docetaxel o cetuximab [248 pacientes]). Se administró tratamiento a los pacientes hasta que presentaron progresión o toxicidad. La duración máxima del pembrolizumab fue de 24 meses. El criterio principal de valoración fue la SG en la población por intención de tratar.
   • La mediana de SG fue de 8,4 meses en el grupo de pembrolizumab versus 6,9 meses en el grupo de tratamiento estándar (CRI, 0,80; 0,65–0,98; P nominal = 0,0161).[5][Nivel de evidencia A1]
   • Pembrolizumab se asoció con menos efectos adversos de grado 3 o mayores (pembrolizumab, 13 % vs. tratamiento estándar, 36 %). Los efectos adversos más comunes relacionados con el tratamiento fueron hipotiroidismo (13 %) en el grupo de pembrolizumab y fatiga (18 %) en el grupo de tratamiento estándar.
   • En los pacientes que recibieron pembrolizumab, 4 muertes se relacionaron con el tratamiento por las siguientes causas: perforación del intestino grueso, síndrome de Stevens-Johnson y progresión maligna no especificada; 2 muertes del grupo de tratamiento estándar fueron a causa de progresión y neumonía.
   • La puntuación positiva combinada de PD-L1 fue de 1 o más alta en el 79 % de los pacientes en el grupo tratado con pembrolizumab y en el 77 % de los pacientes en el grupo de tratamiento estándar.
   • Los pacientes con expresión de PD-1 en el tumor o en el microambiente tumoral (conforme con la puntuación positiva combinada de PD-L1 de 1 o más [CRI, 0,74; IC 95 %, 0,58–0,93; P nominal = 0,0049], o una puntuación de la proporción tumoral de PD-L1 de 50 % o mayor [CRI, 0,53; IC 95 %, 0,35–0,81; P nominal = 0,0014]) tratados con pembrolizumab tuvieron una disminución en el CRI_{de muerte} en comparación con los pacientes que recibieron el tratamiento estándar.

Nivolumab

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano de un tipo de inmunoglobulina G4 (IgG4) anti-PD-1.

Evidencia (nivolumab en combinación con ipilimumab para pacientes que no hayan recibido terapia sistémica):

1. En el ensayo CheckMate 651 (NCT02741570) se evaluó el tratamiento de primera línea con nivolumab e ipilimumab versus EXTREME (cetuximab, cisplatino o carboplatino, y fluorouracilo durante un máximo de 6 ciclos, seguido de mantenimiento con cetuximab) en pacientes con CCE recidivante o metastásico de cabeza y cuello.[14] Los criterios principales de valoración fueron la SG en todos los pacientes que se asignaron al azar y en aquellos pacientes con un CPS para PD-L1 de 20 o más. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la SG en los pacientes con un CPS para PD-L1 de 1 o más y la SSP, la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta en todos los pacientes que se asignaron al azar y en aquellos pacientes con un CPS para PD-L1 de 20 o más.
   • Entre todos los pacientes que se asignaron al azar, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG con nivolumab e ipilimumab versus EXTREME (mediana de SG, 13,9 vs. 13,5 meses; CRI, 0,95; IC 97,9 %, 0,80–1,13; P = 0,4951). Tampoco fue estadísticamente significativa la diferencia de la SG entre los pacientes con un CPS para PD-L1 ≥20 (mediana de SG, 17,6 vs. 14,6 meses; CRI, 0,78; IC 97,51 %, 0,59–1,03; P = 0,0469).[14][Nivel de evidencia A1].
   • En los pacientes con un CPS ≥1, la mediana de SG fue de 15,7 meses versus 13,2 meses (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97).
   • Entre los pacientes con un CPS ≥20, la mediana de SSP fue de 5,4 meses en los pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab y de 7,0 meses en los pacientes que recibieron EXTREME. La tasa de respuesta objetiva fue del 34,1 % en los pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab y del 36,0 % en los pacientes que recibieron EXTREME.
   • En el 28,2 % de los pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab y en el 70,7 % de los pacientes que recibieron EXTREME se presentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4.
   • En el ensayo CheckMate 651 no se alcanzaron los criterios principales de valoración de SG en la población total de pacientes asignados al azar ni en la población de pacientes con CPS ≥20.

   En este ensayo, la ausencia de beneficio en la supervivencia con el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario es un resultado inesperado, dada la similaridad entre nivolumab y pembrolizumab en los estudios de pacientes con enfermedad resistente al cisplatino.[5,6] En una editorial que acompaña el ensayo CheckMate 651 se analizaron algunos de los factores que pueden haber contribuido a que los resultados fueran diferentes. En la editorial se indicó que la supervivencia en el grupo de control, que fue más prolongada a la que se notificó en estudios anteriores, quizás se haya visto afectada por la mayor disponibilidad de inmunoterapia de segunda línea del grupo de control (46 % en el ensayo CheckMate 651 en comparación con el 25 % en el ensayo KEYNOTE-048). Los autores también indicaron que la coadministración de ipilimumab limitaba la actividad de nivolumab, como se observó en el ensayo CheckMate 714.[15]

2. En el ensayo CheckMate 714 (NCT02823574), de fase II con enmascaramiento doble, se evaluó el beneficio clínico del tratamiento de primera línea con nivolumab e ipilimumab versus nivolumab solo en pacientes con CCE de cabeza y cuello metastásico o recidivante.[16] Los pacientes se asignaron al azar (2:1) a recibir nivolumab (3 mg/kg intravenoso [IV] cada 2 semanas) e ipilimumab (1 mg/kg IV cada 6 semanas) o nivolumab (3 mg/kg IV cada 2 semanas) y placebo durante un máximo de 2 años o hasta que se presentara progresión de la enfermedad, los efectos tóxicos fueran inaceptables o el paciente retirara el consentimiento. Los criterios principales de valoración fueron la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta entre los grupos de tratamiento en la población con enfermedad metastásica o recidivante resistente a los derivados del platino, que se evaluó mediante revisión central independiente con enmascaramiento. Estos eran pacientes que presentaron enfermedad recidivante menos de 6 meses después de haber terminado la quimioterapia con derivados del platino (adyuvante o neoadyuvante, o como parte de un tratamiento multimodal [quimioterapia, cirugía o radioterapia]). De 425 pacientes incluidos, 241 (56,7 %) tenían enfermedad resistente a los derivados del platino (nivolumab e ipilimumab, n = 159; nivolumab solo, n = 82) y 184 (43,3 %) tenían enfermedad que se podía tratar con derivados del platino (nivolumab e ipilimumab, n = 123; nivolumab solo, n = 61).[16][Nivel de evidencia B3]
   • En el momento del cierre de la base de datos principal, la tasa de respuesta objetiva en la población con enfermedad resistente a los derivados del platino fue del 13,2 % (IC 95 %, 8,4–19,5 %) con nivolumab e ipilimumab y del 18,3 % (IC 95 %, 10,6–28,4 %) con nivolumab solo (oportunidad relativa [OR], 0,68; IC 95,5 %, 0,33–1,43; P = 0,29).
   • La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó (NA) en el grupo de nivolumab e ipilimumab (IC 95 %, 11,0 meses–NA) y fue de 11,1 meses (IC 95 %, 4,1–NA) en el grupo de nivolumab solo. En la población con enfermedad que se podía tratar con derivados del platino, la tasa de respuesta objetiva fue del 20,3 % (IC 95 %, 13,6–28,5 %) con nivolumab e ipilimumab y del 29,5 % (IC 95 %, 18,5–42,6 %) con nivolumab solo.
   • Entre la población con enfermedad resistente a los derivados del platino, se presentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grados 3 o 4 en 25 de 158 pacientes (15,8 %) que recibieron nivolumab e ipilimumab y en 12 de 82 pacientes (14,6 %) que recibieron nivolumab solo. Entre la población con enfermedad que se podía tratar con derivados del platino, los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grados 3 o 4 se presentaron en 30 de 122 pacientes (24,6 %) que recibieron nivolumab e ipilimumab y en 8 de 61 pacientes (13,1 %) que recibieron nivolumab solo.
   • En este ensayo no se alcanzó el criterio principal de valoración de beneficio de la tasa de respuesta objetiva con el tratamiento de primera línea con nivolumab e ipilimumab versus nivolumab solo en pacientes con CCE de cabeza y cuello metastásico o recidivante resistente a los derivados del platino.

Evidencia (nivolumab después de la progresión con el tratamiento con derivados del platino):

1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III, se incluyeron 361 pacientes con CCE de cabeza y cuello recidivante y con progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia a base de un derivado del platino. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción 2:1 a la administración de nivolumab (una dosis de 3 mg/kg de peso corporal) cada 2 semanas o un tratamiento sistémico estándar con un solo fármaco (metotrexato, docetaxel o cetuximab). El criterio principal de valoración fue la SG.[6]
   • La mediana de SG fue de 7,5 meses (IC 95 %, 5,5–9,1) para el grupo de nivolumab versus 5,1 meses (IC 95 % 4,0–6,0) para el grupo de tratamiento estándar. La SG fue significativamente más prolongada con nivolumab que con el tratamiento estándar (CRI_{de muerte}, 0,70; IC 97,73 %, 0,51–0,96; P = 0,01), y se calcula que la tasa de supervivencia a 1 año fue de cerca del 19 % más alta con nivolumab (36,0 %) que con el tratamiento estándar (16,6 %).[6][Nivel de evidencia A1]
   • No hubo diferencia en la mediana de SSP entre los grupos. La tasa de SSP a 6 meses fue del 19,7 % con nivolumab versus el 9,9 % con el tratamiento estándar.
   • La tasa de respuesta fue del 13,3 % en el grupo de nivolumab versus el 5,8 % en el grupo de tratamiento estándar.
   • En el 13,1 % de los pacientes se presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 en el grupo de nivolumab en comparación con el 35,1 % en el grupo de tratamiento estándar.
   • La CV, según los dominios del Core Module (QLQ-C30) y del Head and Neck Module (QLQ-H&N35) del European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (QLQ), que incluyen problemas físicos, de función, de funcionamiento social, dolor, problemas sensoriales y de contactos sociales, fue estable en el grupo de nivolumab, pero la CV fue peor en el grupo de tratamiento estándar.
   • En el subgrupo de pacientes con un grado de expresión de PD-L1 del 1 % o mayor, el CRI_{de muerte} entre los pacientes tratados con nivolumab versus los que recibieron tratamiento estándar fue de 0,55 (IC 95 %, 0,36–0,83) en comparación con el subgrupo de pacientes con un grado de expresión del PD-L1 menor al 1 % para quienes el CRI fue de 0,89 (IC 95 %, 0,54–1,45; P de la interacción = 0,17).
2. En un estudio de superioridad, aleatorizado, de fase III que se hizo en la India se evaluó la dosis de inhibidores de puntos de control inmunitario en el entorno del cuidado paliativo de pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado. Se añadió una dosis baja de nivolumab IV (20 mg cada 3 semanas) a un régimen de quimioterapia metronómico triple de metotrexato oral (9 mg/m² 1 vez por semana), celecoxib (200 mg 2 veces al día) y erlotinib (150 mg 1 vez al día). Cabe destacar que esta dosis de nivolumab es menor al 10 % de la dosis recomendada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos. Un total de 151 pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir la quimioterapia metronómica triple sola (n = 75) o la quimioterapia metronómica triple con nivolumab (n = 76). El criterio principal de valoración fue la SG a 1 año.[17]
   • La incorporación de dosis bajas de nivolumab a la quimioterapia metronómica triple mejoró la tasa de SG a 1 año de 16,3 % (IC 95 %, 8,0–27,4 %) a 43,4 % (IC 95 %, 30,8–55,3 %) (CRI, 0,545; IC 95 %, 0,362–0,820; P = 0,0036).[17][Nivel de evidencia A1]
   • La mediana de SG fue de 6,7 meses (IC 95 %, 5,8–8,1) en los pacientes que recibieron quimioterapia metronómica triple sola y de 10,1 meses (IC 95 %, 7,4–12,6) en los pacientes que recibieron quimioterapia metronómica triple con nivolumab (P = 0,0052).
   • La tasa de efectos adversos de grado 3 o superior fue del 50 % en los pacientes que recibieron quimioterapia metronómica triple sola y de 46,1 % en los pacientes que recibieron quimioterapia metronómica triple con nivolumab (P = 0,744).

   A pesar de que el grupo de control de este estudio no se puede considerar el tratamiento estándar, dosis más bajas de inmunoterapia presentaron cierto beneficio en este entorno.[18]

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Wong LY, Wei WI, Lam LK, et al.: Salvage of recurrent head and neck squamous cell carcinoma after primary curative surgery. Head Neck 25 (11): 953-9, 2003.
2. Vikram B, Strong EW, Shah JP, et al.: Intraoperative radiotherapy in patients with recurrent head and neck cancer. Am J Surg 150 (4): 485-7, 1985.
3. Spencer SA, Harris J, Wheeler RH, et al.: RTOG 96-10: reirradiation with concurrent hydroxyurea and 5-fluorouracil in patients with squamous cell cancer of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (5): 1299-304, 2001.
4. Vargo JA, Ferris RL, Ohr J, et al.: A prospective phase 2 trial of reirradiation with stereotactic body radiation therapy plus cetuximab in patients with previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91 (3): 480-8, 2015.
5. Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C, et al.: Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 393 (10167): 156-167, 2019.
6. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al.: Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 375 (19): 1856-1867, 2016.
7. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al.: Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 394 (10212): 1915-1928, 2019.
8. Harrington KJ, Burtness B, Greil R, et al.: Pembrolizumab With or Without Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Updated Results of the Phase III KEYNOTE-048 Study. J Clin Oncol 41 (4): 790-802, 2023.
9. Tortochaux J, Tao Y, Tournay E, et al.: Randomized phase III trial (GORTEC 98-03) comparing re-irradiation plus chemotherapy versus methotrexate in patients with recurrent or a second primary head and neck squamous cell carcinoma, treated with a palliative intent. Radiother Oncol 100 (1): 70-5, 2011.
10. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al.: Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 359 (11): 1116-27, 2008.
11. Mesía R, Rivera F, Kawecki A, et al.: Quality of life of patients receiving platinum-based chemotherapy plus cetuximab first line for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 21 (10): 1967-73, 2010.
12. Licitra L, Mesia R, Rivera F, et al.: Evaluation of EGFR gene copy number as a predictive biomarker for the efficacy of cetuximab in combination with chemotherapy in the first-line treatment of recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: EXTREME study. Ann Oncol 22 (5): 1078-87, 2011.
13. Machiels JP, Haddad RI, Fayette J, et al.: Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum-based therapy (LUX-Head & Neck 1): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (5): 583-94, 2015.
14. Haddad RI, Harrington K, Tahara M, et al.: Nivolumab Plus Ipilimumab Versus EXTREME Regimen as First-Line Treatment for Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: The Final Results of CheckMate 651. J Clin Oncol 41 (12): 2166-2180, 2023.
15. Burtness B: First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Recurrent/Metastatic Head and Neck Cancer-What Happened? J Clin Oncol 41 (12): 2134-2137, 2023.
16. Harrington KJ, Ferris RL, Gillison M, et al.: Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab vs Nivolumab Alone for Treatment of Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: The Phase 2 CheckMate 714 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 9 (6): 779-789, 2023.
17. Patil VM, Noronha V, Menon N, et al.: Low-Dose Immunotherapy in Head and Neck Cancer: A Randomized Study. J Clin Oncol 41 (2): 222-232, 2023.
18. Mitchell AP, Goldstein DA: Cost Savings and Increased Access With Ultra-Low-Dose Immunotherapy. J Clin Oncol 41 (2): 170-172, 2023.

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PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de orofaringe. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cabeza-cuello/pro/adulto/tratamiento-orofaringe-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-07-01