Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple) (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre las neoplasias de células plasmáticas

Hay varios tipos de neoplasias de células plasmáticas. Todas estas enfermedades se relacionan con una proteína monoclonal o de mieloma que se conoce como proteína M. Estas enfermedades incluyen la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI), el plasmocitoma solitario de hueso, el plasmocitoma extramedular y el mieloma múltiple.

Para obtener más información, consultar la sección Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström) en Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B.

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por mieloma múltiple en los Estados Unidos para 2024:[1]

• Casos nuevos: 35 780.
• Defunciones: 12 540.

Cuadro clínico inicial y evaluación

Cuadro 1. Cuadro clínico inicial de las neoplasias de células plasmáticas

Neoplasia de células plasmáticas	Tipo de proteína M	Características patológicas	Cuadro clínico inicial
Ig = inmunoglobulina; GMSI = gammapatía monoclonal de significación indeterminada.
GMSI	IgG κ o λ; o IgA κ o λ	<10 % de células plasmáticas en la médula ósea	Asintomático, pocos indicios de enfermedad (excepto por la presencia de proteína M)[2]
Plasmocitoma solitario de hueso	IgG κ o λ; o IgA κ o λ	Lesión solitaria de hueso; <10 % de células plasmáticas en la médula ósea de sitio no comprometido	Asintomático o sintomático
Plasmocitoma extramedular	IgG κ o λ; o IgA κ o λ	Lesión solitaria de tejido blando; se presenta con mayor frecuencia en la nasofaringe, las amígdalas o los senos paranasales.[3]	Asintomático o sintomático
Mieloma múltiple	IgG κ o λ; o IgA κ o λ	A menudo múltiples lesiones óseas	Sintomático

Evaluación de pacientes con proteína monoclonal o de mieloma (proteína M)

Las células idiotípicas del mieloma se encuentran en la sangre de los pacientes con mieloma en todos los estadios de la enfermedad.[4,5] Por esta razón y cuando el tratamiento está indicado, se debe considerar tratamiento sistémico para todos los pacientes con neoplasias de células plasmáticas sintomáticas. Los pacientes de GMSI o mieloma latente asintomático no necesitan tratamiento inmediato pero se los debe vigilar de cerca para detectar signos de progresión de la enfermedad.

El reto más importante estriba en separar el grupo de pacientes asintomáticos estables que no necesitan tratamiento de los pacientes con mieloma progresivo sintomático que quizás necesiten tratarse de inmediato.[6,7,8]

Los pacientes con una proteína M en el suero o la orina se evalúan con algunos de los siguientes criterios:

• Medición y seguimiento de la proteína M sérica mediante electroforesis en suero o ensayos específicos de inmunoglobulina (Ig); sin embargo, la cuantificación de la Ig específica siempre sobreestima la proteína M porque el resultado incluye las Ig normales. Por este motivo, se prefiere usar el mismo método para medir el valor inicial de referencia y las mediciones de seguimiento de la proteína M.[9] Si no hay indicios de una proteína M, las cadenas ligeras libres (CLL) cuantitativas en el suero a veces son útiles para el seguimiento de la respuesta.
• Medición y seguimiento de la cantidad de cadenas ligeras de proteína M excretadas en la orina durante 24 horas. Se mide la cantidad total de proteína excretada durante 24 horas y se multiplica este valor por el porcentaje de proteína M en la orina de acuerdo con lo que determina la electroforesis de proteínas concentradas en la orina. Un método más fácil, pero menos exacto, es la electroforesis de proteínas en una muestra puntual de orina.
• Identificación de la cadena pesada y ligera de la proteína M mediante electroforesis por inmunofijación.
• Medición de hemoglobina, leucocitos, plaquetas y recuentos diferenciales.
• Determinación del porcentaje de células plasmáticas en la médula. Se debe tener en cuenta que la distribución de células plasmáticas en la médula varía según el sitio. A menudo la médula ósea se envía para pruebas citogenéticas e hibridación fluorescente in situ con el fin de determinar si hay marcadores genéticos de enfermedad de riesgo alto. Para obtener más información, consultar la sección Factores genéticos y grupos de riesgo.
• Medición de las cadenas ligeras libres κ y λ en el suero. Esto es especialmente útil en los casos de discrasia de células plasmáticas oligosecretoras o para el seguimiento de casos de amiloidosis de cadena ligera.[10] La proporción de CLL superior a 100 puede pronosticar una progresión de más del 70 % en el término de 2 años para pacientes con mieloma latente.[11]
• Si se justifica desde el punto de vista clínico, se realizan aspirados con aguja de una lesión lítica ósea solitaria, uno o más tumores extramedulares o ganglios linfáticos agrandados para determinar si son plasmocitomas.
• Evaluación del funcionamiento renal mediante creatinina sérica y depuración de creatinina.
• La electroforesis de proteínas concentradas en la orina es muy útil para diferenciar las lesiones glomerulares de las lesiones tubulares. Las lesiones glomerulares, como las que se producen por depósitos glomerulares de amiloide o enfermedad de depósito de cadenas ligeras, producen la pérdida no selectiva de todas las proteínas séricas hacia la orina; el trazado electroforético de esta orina se asemeja al trazado electroforético del suero con un predominio de albúmina.

  En la mayoría de los pacientes con mieloma, el funcionamiento glomerular normalmente permite que se filtren en la orina solo las proteínas de peso molecular bajo, como las cadenas ligeras. La concentración de proteínas en los túbulos aumenta a medida que se reabsorbe el agua. Esto conduce a la precipitación de proteínas y la formación de cilindros tubulares, que pueden lesionar las células tubulares. En las lesiones tubulares, el trazado electroforético característico muestra un punto máximo pequeño de albúmina y un punto máximo más grande de cadena ligera en la región de globulina; este trazado tubular es habitual en los pacientes con mieloma.

• Medición de las concentraciones séricas de calcio, fosfatasa alcalina, lactato-deshidrogenasa y, cuando está indicado por los síntomas clínicos, de las crioglobulinas y la viscosidad sérica.
• Obtención de radiografías del cráneo, las costillas, las vértebras, la pelvis, la cintura escapular y los huesos largos.
• Obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) (o según la disponibilidad, tomografía computarizada [TC] raquídea o TC con tomografía por emisión de positrones [TEP]), si el resultad de la serie esquelética es negativo.[12,13,14] En el momento del diagnóstico, una TEP de todo el cuerpo o una IRM de toda la columna vertebral y la pelvis tienen la misma eficacia para la detección de lesiones óseas.[15,16]
• Si se sospecha amiloidosis, el método más fácil e inocuo para confirmar el diagnóstico es una aspiración con aguja de la grasa subcutánea abdominal y tinción de una muestra de biopsia de la médula ósea para detectar amiloide.[17]
• Medición de la albúmina sérica y la microglobulina β-2 como factores pronósticos independientes.[18,19]
• La presencia de células de mieloma en circulación se considera un factor de pronóstico precario.[20] La leucemia de células plasmáticas primaria tiene un pronóstico muy precario.[21,22]

A menudo estos estudios iniciales se comparan después con los valores subsiguientes cuando sea necesario decidir si la enfermedad es estable o progresiva, si responde al tratamiento o empeora.

Gammapatía monoclonal de significación indeterminada

Los pacientes con gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI) tienen una proteína M en el suero, sin hallazgos de mieloma múltiple, macroglobulinemia, amiloidosis o linfoma, y presentan menos del 10 % de células plasmáticas en la médula ósea.[2,23,24,25] Los pacientes con mieloma latente tienen características similares, pero a veces presentan más del 10 % de células plasmáticas en la médula ósea.

Estos tipos de pacientes son asintomáticos y no necesitan tratamiento. Sin embargo, los pacientes de GMSI con factores de riesgo de progresión de la enfermedad deben someterse a un seguimiento cuidadoso porque es más probable que presenten mieloma (con mayor frecuencia), amiloidosis, linfoma linfoplasmocítico o leucemia linfocítica crónica. Cuando esto ocurra requerirán tratamiento.[25,26,27]

Las concentraciones de GMSI en aumento gradual preceden prácticamente todos los casos de mieloma múltiple.[28,29,30] El riesgo anual de progresión de una GMSI a una neoplasia maligna linfoide o de células plasmáticas oscila entre el 0,5 % al 1,0 % en cohortes poblacionales.[31,32] Este riesgo oscila desde el 2 % hasta más del 20 % en pacientes de riesgo más alto.

Los factores de riesgo que pronostican la progresión de la enfermedad son los siguientes:

• Proporción anormal de CLL en el suero.[31,33]
• GMSI de clase sin IgG.
• Concentración alta de proteína M sérica (≥1,5 g/dl).[31,33]

En un estudio de cohortes de Suecia, se confirmó que una proporción anormal de CLL en el suero y una concentración sérica alta de proteína monoclonal son factores de riesgo alto.[32] En el estudio, se describió un factor de riesgo adicional de inmunoparesia, que se define como la depresión recíproca de otras clases de Ig (es decir, si un paciente tiene una proteína M IgG κ, la concentración de la IgM y la IgA estarán por debajo de lo normal si hay inmunoparesia). La incorporación de perfiles de expresión génica para evaluar mejor el riesgo está en evaluación clínica.[34]

Las gammapatías monoclonales que causan daño orgánico, en especial al riñón, el corazón o los nervios periféricos, exigen tratamiento inmediato con las mismas estrategias que se usan para las discrasias de células plasmáticas convencionales.[35] Una gammapatía monoclonal que causa insuficiencia renal (por depósitos de anticuerpos o amiloidosis) se considera como gammapatía monoclonal con repercusión renal.[36] El aumento de la creatinina sérica, la disminución de las tasas de filtración glomerular y el aumento de la excreción urinaria de albúmina son parámetros que a veces indican daño renal y se evalúan de manera prospectiva en los pacientes con GMSI de riesgo alto. Aunque el extremo N del propéptido natriurético cerebral es un marcador muy sensible de compromiso amiloide en el corazón, se debe considerar su baja especificidad. Estas pruebas adicionales se incluyen con las concentraciones de proteína M y CLL, así como la proporción de CLL durante el seguimiento de pacientes con GMSI.[37]

En una revisión retrospectiva de 6399 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, 44 pacientes presentaban una GMSI biclonal de tipo IgG o IgA. La tasa de respuesta general del clon de mieloma a la terapia de inducción fue del 93 % en comparación con el 64 % en el clon independiente de la GMSI (P = 0,001).[38][Nivel de evidencia C3] Muchos clones de células plasmáticas de GMSI no respondieron a la terapia disponible para el mieloma; este resultado destaca la necesidad de expectativas más bajas para la respuesta en situaciones en las que la GMSI exige tratamiento debido a daño orgánico específico.

Plasmocitoma solitario de hueso

Un paciente tiene un plasmocitoma solitario de hueso si se encuentran los siguientes elementos:

• Una lesión lítica solitaria de células plasmáticas en una serie esquelética de un paciente que por lo demás es asintomático.
• Menos del 10 % de células plasmáticas en un examen de la médula ósea de un sitio no comprometido.[39,40,41] La ausencia de células plasmáticas en la citometría de flujo de la médula ósea indica un riesgo bajo (<10 %) de recidiva después de la radioterapia para el plasmocitoma solitario de hueso.[42]

Es posible que se revelen lesiones óseas insospechadas en la IRM que no se detectaron en las radiografías estándar. Las IRM de toda la columna vertebral y la pelvis a veces permiten identificar otras lesiones óseas.[43]

Plasmocitoma extramedular

Un paciente tiene un plasmocitoma extramedular si se encuentran los siguientes elementos:

• Tumores solitarios de células plasmáticas en los tejidos blandos, que se presentan con mayor frecuencia en las amígdalas, la nasofaringe o los senos paranasales.
• Hallazgos negativos en las radiografías esqueléticas y en la biopsia de la médula ósea.[44,45,46]

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es una neoplasia maligna sistémica de células plasmáticas que por lo general compromete sitios múltiples dentro de la médula ósea y secreta un anticuerpo monoclonal completo o una parte de este.

Pronóstico

El mieloma múltiple es muy tratable pero rara vez se cura. La mediana de supervivencia en la era anterior a la quimioterapia era cercana a los 7 meses. Después de la introducción de la quimioterapia, el pronóstico mejoró de manera significativa con una mediana de supervivencia de 24 a 30 meses y una supervivencia a 10 años del 3 %. Se produjeron incluso más mejoras en el pronóstico debido a la introducción de nuevas terapias biológicas y mejores opciones de tratamiento de rescate, con medianas de supervivencia que ahora sobrepasan los 10 años.[47] Los pacientes con leucemia de células plasmáticas o plasmocitomas de tejido blando (a menudo con morfología plasmoblástica) relacionados con el mieloma múltiple tienen desenlaces precarios.[21,48] Se están evaluando las disparidades raciales debido a factores socioeconómicos, factores genéticos, diferencias en la exposición a factores de riesgo y racismo estructural.[49]

El mieloma múltiple se puede curar cuando se presenta como plasmocitoma solitario de hueso o plasmocitoma extramedular. Para obtener más información, consultar las secciones Plasmocitoma solitario de hueso y Plasmocitoma extramedular.

Amiloidosis relacionada con neoplasias de células plasmáticas

En algunos casos, el mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas provocan una afección que se llama amiloidosis. La amiloidosis primaria a veces produce una disfunción orgánica grave, en especial, en el riñón, el corazón o los nervios periféricos.[50] Los síntomas y signos clínicos son los siguientes:

• Fatiga.
• Púrpura.
• Macroglosia.
• Diarrea.
• Edema.
• Parestesias en las extremidades inferiores.

Para un diagnóstico exacto de la amiloidosis se necesita confirmación histológica de los depósitos de amiloide y caracterización de la proteína amiloidógena mediante microscopía inmunoelectrónica.[51] En una serie de 745 pacientes consecutivos, el 20 % de los pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras no amiloideas (por lo habitual, transtiretina) presentaban una gammapatía monoclonal inofensiva, que indica un riesgo significativo de error de diagnóstico.[51]

Las concentraciones séricas elevadas de troponinas cardíacas, el extremo amínico del péptido natriurético cerebral y las CLL en suero son factores de pronóstico precario.[52,53] Los sistemas de estadificación propuestos para la amiloidosis primaria sistémica que se basan en estas concentraciones séricas exigen confirmación independiente y prospectiva.[52,54] El aumento de las concentraciones séricas de CLL a veces precede durante muchos años el diagnóstico clínico de amiloidosis con amiloide de cadena ligera.[55] La amiloidosis relacionada con una gammapatía monoclonal de IgM es una entidad clínica rara, pero inconfundible, con neuropatía y adenopatía más frecuentes y menos deterioro cardíaco.[56]

Síndrome POEMS

El síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel) es una afección paraneoplásica poco frecuente que se relaciona con una discrasia de células plasmáticas en estadio temprano o tardío. El acrónimo describe una constelación de hallazgos, a menudo marcados por polineuropatía, organomegalia (por lo general, esplenomegalia), endocrinopatía, discrasia de células plasmáticas monoclonales y cambios en la piel.[57] Es posible que se identifiquen lesiones escleróticas o líticas en los huesos y linfadenopatía (potencialmente con características histológicas de Castleman). Los informes anecdóticos indican que se lograron remisiones mediante la terapia dirigida del mieloma.[58,59,60,61,62]

Referencias:

1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2024. American Cancer Society, 2024. Available online. Last accessed June 21, 2024.
2. Kyle RA, Rajkumar SV: Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: emphasis on risk factors for progression. Br J Haematol 139 (5): 730-43, 2007.
3. Knowling MA, Harwood AR, Bergsagel DE: Comparison of extramedullary plasmacytomas with solitary and multiple plasma cell tumors of bone. J Clin Oncol 1 (4): 255-62, 1983.
4. Zandecki M, Facon T, Preudhomme C, et al.: Significance of circulating plasma cells in multiple myeloma. Leuk Lymphoma 14 (5-6): 491-6, 1994.
5. Billadeau D, Van Ness B, Kimlinger T, et al.: Clonal circulating cells are common in plasma cell proliferative disorders: a comparison of monoclonal gammopathy of undetermined significance, smoldering multiple myeloma, and active myeloma. Blood 88 (1): 289-96, 1996.
6. He Y, Wheatley K, Clark O, et al.: Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004023, 2003.
7. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al.: Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 356 (25): 2582-90, 2007.
8. Vaxman I, Gertz MA: How I approach smoldering multiple myeloma. Blood 140 (8): 828-838, 2022.
9. Riches PG, Sheldon J, Smith AM, et al.: Overestimation of monoclonal immunoglobulin by immunochemical methods. Ann Clin Biochem 28 ( Pt 3): 253-9, 1991.
10. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, et al.: International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 23 (2): 215-24, 2009.
11. Larsen JT, Kumar SK, Dispenzieri A, et al.: Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia 27 (4): 941-6, 2013.
12. Horger M, Kanz L, Denecke B, et al.: The benefit of using whole-body, low-dose, nonenhanced, multidetector computed tomography for follow-up and therapy response monitoring in patients with multiple myeloma. Cancer 109 (8): 1617-26, 2007.
13. Walker R, Barlogie B, Haessler J, et al.: Magnetic resonance imaging in multiple myeloma: diagnostic and clinical implications. J Clin Oncol 25 (9): 1121-8, 2007.
14. Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, et al.: Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 24 (6): 1121-7, 2010.
15. Moreau P, Attal M, Caillot D, et al.: Prospective Evaluation of Magnetic Resonance Imaging and [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Computed Tomography at Diagnosis and Before Maintenance Therapy in Symptomatic Patients With Multiple Myeloma Included in the IFM/DFCI 2009 Trial: Results of the IMAJEM Study. J Clin Oncol 35 (25): 2911-2918, 2017.
16. Zamagni E, Tacchetti P, Cavo M: Imaging in multiple myeloma: How? When? Blood 133 (7): 644-651, 2019.
17. Gertz MA, Li CY, Shirahama T, et al.: Utility of subcutaneous fat aspiration for the diagnosis of systemic amyloidosis (immunoglobulin light chain). Arch Intern Med 148 (4): 929-33, 1988.
18. Greipp PR: Advances in the diagnosis and management of myeloma. Semin Hematol 29 (3 Suppl 2): 24-45, 1992.
19. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al.: Prognostic value of pretreatment serum beta 2 microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 75 (4): 823-30, 1990.
20. Garcés JJ, Cedena MT, Puig N, et al.: Circulating Tumor Cells for the Staging of Patients With Newly Diagnosed Transplant-Eligible Multiple Myeloma. J Clin Oncol 40 (27): 3151-3161, 2022.
21. Pagano L, Valentini CG, De Stefano V, et al.: Primary plasma cell leukemia: a retrospective multicenter study of 73 patients. Ann Oncol 22 (7): 1628-35, 2011.
22. Royer B, Minvielle S, Diouf M, et al.: Bortezomib, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Dexamethasone Induction Followed by Stem Cell Transplantation for Primary Plasma Cell Leukemia: A Prospective Phase II Study of the Intergroupe Francophone du Myélome. J Clin Oncol 34 (18): 2125-32, 2016.
23. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al.: Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 354 (13): 1362-9, 2006.
24. International Myeloma Working Group: Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 121 (5): 749-57, 2003.
25. Bird J, Behrens J, Westin J, et al.: UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 147 (1): 22-42, 2009.
26. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al.: A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med 335 (2): 91-7, 1996.
27. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al.: A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 346 (8): 564-9, 2002.
28. Weiss BM, Abadie J, Verma P, et al.: A monoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients. Blood 113 (22): 5418-22, 2009.
29. Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, et al.: Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 113 (22): 5412-7, 2009.
30. Bladé J, Rosiñol L, Cibeira MT: Are all myelomas preceded by MGUS? Blood 113 (22): 5370, 2009.
31. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, et al.: Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 106 (3): 812-7, 2005.
32. Turesson I, Kovalchik SA, Pfeiffer RM, et al.: Monoclonal gammopathy of undetermined significance and risk of lymphoid and myeloid malignancies: 728 cases followed up to 30 years in Sweden. Blood 123 (3): 338-45, 2014.
33. Kyle RA, Larson DR, Therneau TM, et al.: Long-Term Follow-up of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. N Engl J Med 378 (3): 241-249, 2018.
34. Dhodapkar MV, Sexton R, Waheed S, et al.: Clinical, genomic, and imaging predictors of myeloma progression from asymptomatic monoclonal gammopathies (SWOG S0120). Blood 123 (1): 78-85, 2014.
35. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al.: Monoclonal gammopathy of clinical significance: a novel concept with therapeutic implications. Blood 132 (14): 1478-1485, 2018.
36. Leung N, Bridoux F, Nasr SH: Monoclonal Gammopathy of Renal Significance. N Engl J Med 384 (20): 1931-1941, 2021.
37. Merlini G: Determining the significance of MGUS. Blood 123 (3): 305-7, 2014.
38. Campbell JP, Heaney JLJ, Pandya S, et al.: Response comparison of multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance to the same anti-myeloma therapy: a retrospective cohort study. Lancet Haematol 4 (12): e584-e594, 2017.
39. Ozsahin M, Tsang RW, Poortmans P, et al.: Outcomes and patterns of failure in solitary plasmacytoma: a multicenter Rare Cancer Network study of 258 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 (1): 210-7, 2006.
40. Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, Maniatis A, et al.: Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 96 (6): 2037-44, 2000.
41. Dimopoulos MA, Hamilos G: Solitary bone plasmacytoma and extramedullary plasmacytoma. Curr Treat Options Oncol 3 (3): 255-9, 2002.
42. Paiva B, Chandia M, Vidriales MB, et al.: Multiparameter flow cytometry for staging of solitary bone plasmacytoma: new criteria for risk of progression to myeloma. Blood 124 (8): 1300-3, 2014.
43. Liebross RH, Ha CS, Cox JD, et al.: Solitary bone plasmacytoma: outcome and prognostic factors following radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41 (5): 1063-7, 1998.
44. Tournier-Rangeard L, Lapeyre M, Graff-Caillaud P, et al.: Radiotherapy for solitary extramedullary plasmacytoma in the head-and-neck region: A dose greater than 45 Gy to the target volume improves the local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 (4): 1013-7, 2006.
45. Michalaki VJ, Hall J, Henk JM, et al.: Definitive radiotherapy for extramedullary plasmacytomas of the head and neck. Br J Radiol 76 (910): 738-41, 2003.
46. Alexiou C, Kau RJ, Dietzfelbinger H, et al.: Extramedullary plasmacytoma: tumor occurrence and therapeutic concepts. Cancer 85 (11): 2305-14, 1999.
47. Joseph NS, Kaufman JL, Dhodapkar MV, et al.: Long-Term Follow-Up Results of Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone Induction Therapy and Risk-Adapted Maintenance Approach in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. J Clin Oncol 38 (17): 1928-1937, 2020.
48. Bladé J, Fernández de Larrea C, Rosiñol L, et al.: Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. J Clin Oncol 29 (28): 3805-12, 2011.
49. Marinac CR, Ghobrial IM, Birmann BM, et al.: Dissecting racial disparities in multiple myeloma. Blood Cancer J 10 (2): 19, 2020.
50. Gertz MA, Dispenzieri A: Systemic Amyloidosis Recognition, Prognosis, and Therapy: A Systematic Review. JAMA 324 (1): 79-89, 2020.
51. Fernández de Larrea C, Verga L, Morbini P, et al.: A practical approach to the diagnosis of systemic amyloidoses. Blood 125 (14): 2239-44, 2015.
52. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al.: Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol 30 (9): 989-95, 2012.
53. Pinney JH, Lachmann HJ, Bansi L, et al.: Outcome in renal Al amyloidosis after chemotherapy. J Clin Oncol 29 (6): 674-81, 2011.
54. Lilleness B, Ruberg FL, Mussinelli R, et al.: Development and validation of a survival staging system incorporating BNP in patients with light chain amyloidosis. Blood 133 (3): 215-223, 2019.
55. Weiss BM, Hebreo J, Cordaro DV, et al.: Increased serum free light chains precede the presentation of immunoglobulin light chain amyloidosis. J Clin Oncol 32 (25): 2699-704, 2014.
56. Sachchithanantham S, Roussel M, Palladini G, et al.: European Collaborative Study Defining Clinical Profile Outcomes and Novel Prognostic Criteria in Monoclonal Immunoglobulin M-Related Light Chain Amyloidosis. J Clin Oncol 34 (17): 2037-45, 2016.
57. Dispenzieri A: POEMS syndrome: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 86 (7): 591-601, 2011.
58. Humeniuk MS, Gertz MA, Lacy MQ, et al.: Outcomes of patients with POEMS syndrome treated initially with radiation. Blood 122 (1): 68-73, 2013.
59. Li J, Zhang W, Jiao L, et al.: Combination of melphalan and dexamethasone for patients with newly diagnosed POEMS syndrome. Blood 117 (24): 6445-9, 2011.
60. Royer B, Merlusca L, Abraham J, et al.: Efficacy of lenalidomide in POEMS syndrome: a retrospective study of 20 patients. Am J Hematol 88 (3): 207-12, 2013.
61. Misawa S, Sato Y, Katayama K, et al.: Safety and efficacy of thalidomide in patients with POEMS syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 15 (11): 1129-37, 2016.
62. Zhao H, Huang XF, Gao XM, et al.: What is the best first-line treatment for POEMS syndrome: autologous transplantation, melphalan and dexamethasone, or lenalidomide and dexamethasone? Leukemia 33 (4): 1023-1029, 2019.

Información sobre los estadios de las neoplasias de células plasmáticas

No hay un sistema de estadificación aceptado de manera generalizada para la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI), el plasmocitoma solitario de hueso o el plasmocitoma extramedular. El único sistema de estadificación disponible para las neoplasias de células plasmáticas es el del mieloma múltiple.

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple se estadifica mediante el cálculo de la masa de células tumorales del mieloma a partir de la cantidad de proteína monoclonal o de mieloma (proteína M) en el suero o la orina, además se usan varios parámetros clínicos, como las concentraciones de hemoglobina y el calcio sérico, el número de lesiones líticas óseas, y la insuficiencia renal. El deterioro del funcionamiento renal empeora el pronóstico independientemente del estadio.[1]

El estadio de la enfermedad en el momento de la presentación inicial es un determinante sólido de la supervivencia, pero tiene poca influencia en la elección del tratamiento porque casi todos los pacientes, salvo los pocos pacientes con tumores solitarios de hueso o plasmocitomas extramedulares, tienen una enfermedad generalizada.

International Staging System

El International Myeloma Working Group (IMWG) estudió a 11 171 pacientes, entre ellos 2901 que recibieron terapia de dosis altas y 8270 que recibieron solo la terapia estándar.[2] El IMWG evaluó a 4445 pacientes con el fin de formular el Revised International Staging System (R-ISS) en el que se incorporaron las concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) y los resultados de la hibridación fluorescente in situ de interfase (I-FISH).[3]

De ello, se derivó el International Staging System (ISS) que se presenta a continuación en el Cuadro 2.[2]

Cuadro 2. International Staging System (ISS) de mieloma múltiple

Estadio	Criterios	Mediana de supervivencia (meses)
I-FISH = hibridación fluorescentein situ de interfase; LDH = lactato-deshidrogenasa; R-ISS = Revised International Staging System.
I	Microglobulina β-2 <3,5 mg/l y albúmina ≥3,5 g/dl	No se alcanzó
II	No es R-ISS I ni III	83
III	Microglobulina β-2 ≥5,5 mg/l y una LDH alta, o anomalías cromosómicas de riesgo alto en la I-FISH (definidas como el hallazgo de del(17p), translocación t(4;14) o translocación t(14;16))	43

Factores genéticos y grupos de riesgo

En las investigaciones clínicas más recientes, se estratifica a los pacientes de mieloma múltiple en grupos de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto a partir de la detección de anomalías genéticas mediante I-FISH.[4,5,6] (Consultar a continuación el Cuadro 3). Esta estratificación, que se basa en hallazgos citogenéticos, se derivó de análisis retrospectivos y necesita validación prospectiva.[4] Se envían muestras de médula ósea para análisis citogenético y FISH.[6] La leucemia de células plasmáticas (>2–5 % de células plasmáticas circulantes) tiene un pronóstico muy precario.[7,8,9,10,11,12,13] Las características citogenéticas adversas coexistentes superan el pronóstico por lo general favorable de la hiperdiploidía.[14]

Cuadro 3. Grupos de riesgo del mieloma múltiple

Grupo de riesgo	Hallazgos citogenéticos		Características de la enfermedad	Mediana de supervivencia (años)
FISH = hibridación fluorescentein situ; Ig = inmunoglobulina.
Riesgo bajo	Cualquiera de los siguientes hallazgos citogenéticos:		Estos pacientes a menudo tienen una enfermedad que expresa gammapatías monoclonales IgG κ y lesiones líticas óseas.	10–12[15]
		FISH o características citogenéticas que no son consideradas adversas
		Hiperdiploidía
		t(11;14) en FISH
		t(6;14) en FISH
Riesgo intermedio	Por lo menos uno de los siguientes criterios, antes considerados perjudiciales, que se han anulado por el uso de regímenes estándar triples o cuádruples:[16]		Estos pacientes a menudo tienen gammapatías monoclonales IgA λ y menos enfermedad ósea.	5–10
		t(4;14)
		t(14;16)
Riesgo alto	Cualquiera de los siguientes hallazgos citogenéticos:		Estos pacientes tienen enfermedad que expresa gammapatías monoclonales IgA λ (frecuente) y complicaciones esqueléticas (menos frecuente).	<5 para el riesgo alto; <3 para el riesgo extremadamente alto[15]
		del17p en FISH
		t(14;16) en FISH
		t(4;14)
		t(14;20)
		del13
		deleción bialélica deTP53(riesgo extremadamente alto)
		ganancia de 1q (3 copias), amplificación de 1qp (4 copias, riesgo extremadamente alto), deleción monoalélica (1p32),[17]deleción bialélica (1p32)[17]
		Leucemia de células plasmáticas

Referencias:

1. Royal V, Leung N, Troyanov S, et al.: Clinicopathologic predictors of renal outcomes in light chain cast nephropathy: a multicenter retrospective study. Blood 135 (21): 1833-1846, 2020.
2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al.: International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 23 (15): 3412-20, 2005.
3. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al.: Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 33 (26): 2863-9, 2015.
4. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, et al.: Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines. Mayo Clin Proc 84 (12): 1095-110, 2009.
5. Avet-Loiseau H, Attal M, Campion L, et al.: Long-term analysis of the IFM 99 trials for myeloma: cytogenetic abnormalities [t(4;14), del(17p), 1q gains] play a major role in defining long-term survival. J Clin Oncol 30 (16): 1949-52, 2012.
6. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al.: Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood 127 (24): 2955-62, 2016.
7. Ramsingh G, Mehan P, Luo J, et al.: Primary plasma cell leukemia: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis between 1973 and 2004. Cancer 115 (24): 5734-9, 2009.
8. Fernández de Larrea C, Kyle RA, Durie BG, et al.: Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group. Leukemia 27 (4): 780-91, 2013.
9. Granell M, Calvo X, Garcia-Guiñón A, et al.: Prognostic impact of circulating plasma cells in patients with multiple myeloma: implications for plasma cell leukemia definition. Haematologica 102 (6): 1099-1104, 2017.
10. Mina R, Joseph NS, Kaufman JL, et al.: Survival outcomes of patients with primary plasma cell leukemia (pPCL) treated with novel agents. Cancer 125 (3): 416-423, 2019.
11. Royer B, Minvielle S, Diouf M, et al.: Bortezomib, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Dexamethasone Induction Followed by Stem Cell Transplantation for Primary Plasma Cell Leukemia: A Prospective Phase II Study of the Intergroupe Francophone du Myélome. J Clin Oncol 34 (18): 2125-32, 2016.
12. Gonsalves WI, Rajkumar SV, Go RS, et al.: Trends in survival of patients with primary plasma cell leukemia: a population-based analysis. Blood 124 (6): 907-12, 2014.
13. Jelinek T, Bezdekova R, Zihala D, et al.: More Than 2% of Circulating Tumor Plasma Cells Defines Plasma Cell Leukemia-Like Multiple Myeloma. J Clin Oncol 41 (7): 1383-1392, 2023.
14. Pawlyn C, Melchor L, Murison A, et al.: Coexistent hyperdiploidy does not abrogate poor prognosis in myeloma with adverse cytogenetics and may precede IGH translocations. Blood 125 (5): 831-40, 2015.
15. Davies FE, Pawlyn C, Usmani SZ, et al.: Perspectives on the Risk-Stratified Treatment of Multiple Myeloma. Blood Cancer Discov 3 (4): 273-284, 2022.
16. Khot A: Del(1p32): prime time in (ultra) high-risk myeloma. Blood 141 (11): 1241-1243, 2023.
17. Schavgoulidze A, Talbot A, Perrot A, et al.: Biallelic deletion of 1p32 defines ultra-high-risk myeloma, but monoallelic del(1p32) remains a strong prognostic factor. Blood 141 (11): 1308-1315, 2023.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas

El reto más importante durante el tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas es separar el grupo de pacientes asintomáticos estables que no necesitan tratamiento inmediato y el grupo de pacientes de mieloma progresivo sintomático que quizás necesiten tratamiento inmediato.[1,2,3] El mieloma múltiple se debe diferenciar de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada y del mieloma latente.

Neoplasias de células plasmáticas asintomáticas (mieloma múltiple latente)

Los pacientes de mieloma múltiple que están asintomáticos, que no tienen ninguna lesión lítica ósea y que tienen un funcionamiento renal normal se pueden observar al inicio sin problemas fuera del contexto de un ensayo clínico.[1,4,5] El aumento de la anemia es el indicador más confiable de progresión.[5] La nueva definición de mieloma latente toma en cuenta los siguientes criterios:[3]

• Proteína monoclonal sérica tipo inmunoglobulina (Ig) G o IgA de por lo menos 30 g/l o proteína monoclonal en orina de por lo menos 500 mg durante 24 horas.
• Células plasmáticas clonales en la médula ósea del 10 % al 60 % (>60 % representa mieloma sintomático).
• Ausencia de amiloidosis o episodios definitorios de mieloma, como los que siguen:
  • Hipercalcemia superior a 1 mg/dl por encima del intervalo de referencia.
  • Creatinina mayor de 2 mg/dl o depuración de creatinina menor de 40 ml/min.
  • Anemia con hemoglobina inferior a 10,0 g/dl.
  • Una o más lesiones óseas en radiografía esquelética, tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (TEP)-TC.
  • Porcentaje de células plasmáticas clonales en la médula del 60 % o superior.
  • Proporción de cadenas ligeras libres (CLL) comprometidas: no comprometidas de 100 o superior.
  • Más de una lesión focal de por lo menos 5 mm en imágenes por resonancia magnética (IRM) de la columna vertebral.

En un ensayo clínico aleatorizado prospectivo, se investigó la función del tratamiento inmediato para pacientes con mieloma múltiple latente de riesgo alto, el 10 % o más de células plasmáticas en la médula y una proteína M de por lo menos 3 g/dl.[6] En este ensayo se asignó al azar a 125 pacientes a recibir lenalidomida y dexametasona, o someterse a observación.

• Luego de una mediana de seguimiento de 75 meses, la lenalidomida con dexametasona produjo un beneficio del tiempo hasta la progresión en comparación con el grupo de observación que no alcanzó una mediana de tiempo (intervalo de confianza [IC] 95 %, 47 meses a no alcanzado) en comparación con 23 meses (IC 95 %, 16–31 meses) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,24; IC 95 %, 0,14–0,41).[6][Nivel de evidencia B1]
• No hubo diferencia en la supervivencia general (SG) en el momento de una mediana de seguimiento de 75 meses.
• Al principio de este ensayo, algunos pacientes presentaban lo que ahora se consideraría mieloma sintomático de acuerdo con los criterios actualizados mencionados antes. Es posible que esto afectara la interpretación del estudio porque los pacientes con mieloma sintomático quizás expliquen algunos de los beneficios observados con el tratamiento.

Neoplasias de células plasmáticas sintomáticas

Los pacientes con enfermedad sintomática en estadio avanzado necesitan tratamiento.

El tratamiento a menudo se dirige a reducir la carga de células tumorales y revertir cualquier complicación de la enfermedad (insuficiencia renal, infección, hiperviscosidad o hipercalcemia) mediante un tratamiento médico apropiado. El International Myeloma Working Group (IMWG) publicó criterios nuevos para identificar a pacientes de mieloma activo que necesitan tratamiento.[3] Estos criterios son los siguientes:

• Amiloidosis.
• Hipercalcemia superior a 1 mg/dl por encima del intervalo de referencia.
• Creatinina mayor de 2 mg/dl o depuración de creatinina menor de 40 ml/min. En algunos casos, el mieloma produce disfunción renal debido a hipercalcemia, amiloidosis o enfermedad por depósito de cadenas ligeras.[7]
• Anemia con hemoglobina inferior a 10,0 g/dl.
• Una o más lesiones óseas en radiografía esquelética, la RMN corporal total o RMN de la columna vertebral y la pelvis, o TEP-TC.[8]
• Porcentaje de células plasmáticas clonales en la médula del 60 % o superior.
• Proporción de CLL comprometidas: no comprometidas de 100 o más.
• Más de una lesión focal de por lo menos 5 mm en la serie esquelética; o si el resultado de la serie es negativo, en la RMN corporal total, RMN de la columna vertebral y la pelvis o TEP-TC.

Se formularon criterios de respuesta para los pacientes que participan en ensayos clínicos del IMWG.[9] Una respuesta parcial muy buena se define como una reducción del 90 % o más de la proteína monoclonal sérica y una proteína monoclonal en orina de 24 horas inferior a 100 mg. Aunque no se incorporan en los criterios de IMWG, en muchos ensayos se notifica una respuesta casi completa cuando los pacientes tienen menos del 5 % de células plasmáticas en la médula ósea y una cantidad no medible de proteínas monoclonales séricas, pero todavía presentan una inmunofijación positiva en el suero o la orina. El IMWG incorporó a los pacientes con respuesta casi completa en el grupo de respuesta parcial muy buena. Los pacientes que logran una respuesta completa según los criterios del IMWG (inmunofijación negativa, médula limpia y proteínas monoclonales séricas no medibles) a menudo se dice que lograron una respuesta completa rigurosa si las concentraciones y la proporción de cadenas ligeras libres κ/λ vuelven a los intervalos de referencia. La utilidad clínica de estas categorías se debe validar en ensayos clínicos.

Las opciones de tratamiento para los pacientes de mieloma múltiple sintomático se dividen en las siguientes categorías:

• Tratamientos de inducción.
• Tratamientos de consolidación, que son menos aplicables a los pacientes de edad avanzada.
• Tratamientos de mantenimiento.
• Cuidados médicos de apoyo, como el uso de bisfosfonatos. Para obtener más información, consultar la sección Farmacoterapias analgésicas en El dolor y el cáncer.
• Prevención de infecciones, que incluye vacunación, profilaxis antimicrobiana y reemplazo de inmunoglobulinas (en un subgrupo pequeño de pacientes), según las directrices de consenso del IMWG.[10]

Referencias:

1. He Y, Wheatley K, Clark O, et al.: Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004023, 2003.
2. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al.: Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 356 (25): 2582-90, 2007.
3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al.: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15 (12): e538-48, 2014.
4. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Long-term survival of stage I multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer 82 (7): 1254-60, 2000.
5. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010.
6. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al.: Lenalidomide plus dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (8): 1127-36, 2016.
7. Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, et al.: Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood 126 (26): 2805-10, 2015.
8. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, et al.: Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol 33 (6): 657-64, 2015.
9. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al.: International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 20 (9): 1467-73, 2006.
10. Raje NS, Anaissie E, Kumar SK, et al.: Consensus guidelines and recommendations for infection prevention in multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group. Lancet Haematol 9 (2): e143-e161, 2022.

Tratamiento de la amiloidosis relacionada con las neoplasias de células plasmáticas

Opciones de tratamiento de la amiloidosis relacionada con las neoplasias de células plasmáticas

El tratamiento depende de la evaluación del grado del daño sistémico de la amiloidosis y la discrasia de células plasmáticas subyacente.[1,2] Una concentración alta y en aumento del extremo N del propéptido natriurético cerebral a veces predice una insuficiencia cardiaca inminente en el entorno de la amiloidosis cardíaca; se debe considerar el tratamiento precoz para estos pacientes.[3]

Las opciones de tratamiento de la amiloidosis relacionada con las neoplasias de células plasmáticas incluyen los siguientes procedimientos:

1. Terapia de inducción.
2. Rescate de células madre.
3. Anticuerpos monoclonales dirigidos a depósitos de amiloide (en investigación clínica).

Terapia de inducción

Como en todas las discrasias de células plasmáticas, se han notificado respuestas en pacientes con todos los mismos regímenes que son activos en el mieloma múltiple.[4,5,6,7,8,9,10,11,12] En los pacientes con disfunción renal, se deben usar dosis inferiores de lenalidomida o pomalidomida.[13] Los pacientes con amiloidosis responden al daratumumab cuando se administra con otros fármacos activos o sin estos. El daratumumab suele combinarse con otros fármacos que se usan para el mieloma.[14,15,16,17,18,19,20] Las respuestas rápidas a la terapia de inducción a veces resultan en una mejora del funcionamiento cardíaco o renal.[21,22]

Evidencia (quimioterapia):

1. En un ensayo prospectivo (NCT03201965) se incluyeron 388 pacientes con amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina que no habían recibido tratamiento con anterioridad (excepto para el mieloma sintomático). Los pacientes se asignaron de manera aleatoria a recibir bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona con daratumumab subcutáneo o sin este.[23]
   • Al cabo de un seguimiento de 11,4 meses, la tasa de respuesta hematológica completa fue del 53 % en los pacientes del grupo de daratumumab y del 18,1 % en los pacientes del grupo de control (riesgo relativo, intervalo de confianza [IC] 2,9; 95 %, 2,1–4,1; P < 0,001). También se hizo un análisis de referencia a los 6 meses.[23][Nivel de evidencia B3]
   • La supervivencia sin deterioro de órganos, progresión hematológica o muerte favoreció al grupo de daratumumab (cociente de riesgos instantáneos, 0,58; IC 95 %, 0,36–0,93, P = 0,02).
   • Las respuestas cardíacas y renales fueron el doble en los pacientes del grupo daratumumab, pero no se proporcionó un análisis estadístico.

   El daratumumab en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona se considera un régimen estándar para los pacientes que no recibieron tratamiento con anterioridad y que son aptos para recibir este régimen.

Rescate de células madre

En un estudio prospectivo aleatorizado con 100 pacientes de amiloidosis de la cadena ligera de inmunoglobulina, se comparó melfalán y dosis altas de dexametasona versus dosis altas de melfalán y rescate con células madre autógenas.[24] Después de una mediana de seguimiento de 3 años, la mediana de supervivencia general (SG) favoreció al grupo sin trasplante (56,9 vs. 22,2 meses; P = 0,04).[24][Nivel de evidencia A1] La mortalidad relacionada con el trasplante del 24 % en esta serie y en otras series refleja las dificultades que implica el uso de dosis altas de quimioterapia para pacientes de edad avanzada con disfunción orgánica.[24,25,26,27,28,29] Entre 2007 y 2012, en el International Blood and Marrow Transplant Research Program se identificaron a 800 pacientes con amiloidosis que se sometieron a trasplante autógeno de células madre; la tasa de SG a 5 años fue del 77 % y la mortalidad relacionada con el trasplante fue del 5 %, lo que indica una selección más apropiada de los pacientes para trasplante.[30][Nivel de evidencia C1] De manera similar, en una revisión retrospectiva de 672 pacientes con amiloidosis atendidos de manera consecutiva y que se sometieron a trasplante autógeno de células madre en el transcurso de 20 años, la mortalidad relacionada con el trasplante bajó al 2,4 % entre 2010 y 2016 en comparación con el 8,6 % entre 2003 y 2009, y el 14,5 % entre 1996 y 2002.[31][Nivel de evidencia C2] No se anticipa un ensayo aleatorizado que confirme los beneficios de un trasplante autógeno.[3,32]

En una serie anecdótica se describe el trasplante alogénico de células madre de intensidad completa y de intensidad reducida.[33]

Anticuerpos monoclonales dirigidos a depósitos de amiloide

El anticuerpo monoclonal CAEL-101 se une al amiloide asociado a inmunoglobulina para promover la fagocitosis y la eliminación de los depósitos de amiloide.

1. En un estudio de fase I (NCT02245867), 27 pacientes con respuestas hematológicas intensas a la terapia del mieloma, pero con compromiso persistente de órganos, recibieron CAEL-101.[34]
   • Entre los pacientes, 15 de 24 (63 %) manifestaron respuesta cardíaca, renal, hepática, gastrointestinal o de tejido blando mediante pruebas de biomarcadores séricos (como el NT-proBNP), funcionamiento renal, funcionamiento cardíaco o estudios con imágenes.

   Este tratamiento no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y se encuentra en evaluación clínica.[34][Nivel de evidencia C3]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Gertz MA, Dispenzieri A: Systemic Amyloidosis Recognition, Prognosis, and Therapy: A Systematic Review. JAMA 324 (1): 79-89, 2020.
2. Palladini G, Merlini G: How I treat AL amyloidosis. Blood 139 (19): 2918-2930, 2022.
3. Merlini G, Wechalekar AD, Palladini G: Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians. Blood 121 (26): 5124-30, 2013.
4. Kumar SK, Hayman SR, Buadi FK, et al.: Lenalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone (CRd) for light-chain amyloidosis: long-term results from a phase 2 trial. Blood 119 (21): 4860-7, 2012.
5. Venner CP, Lane T, Foard D, et al.: Cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response rates and prolonged progression-free survival. Blood 119 (19): 4387-90, 2012.
6. Wechalekar AD, Schonland SO, Kastritis E, et al.: A European collaborative study of treatment outcomes in 346 patients with cardiac stage III AL amyloidosis. Blood 121 (17): 3420-7, 2013.
7. Sanchorawala V, Shelton AC, Lo S, et al.: Pomalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: results of a phase 1 and 2 trial. Blood 128 (8): 1059-62, 2016.
8. Palladini G, Milani P, Foli A, et al.: Presentation and outcome with second-line treatment in AL amyloidosis previously sensitive to nontransplant therapies. Blood 131 (5): 525-532, 2018.
9. Manwani R, Cohen O, Sharpley F, et al.: A prospective observational study of 915 patients with systemic AL amyloidosis treated with upfront bortezomib. Blood 134 (25): 2271-2280, 2019.
10. Kastritis E, Leleu X, Arnulf B, et al.: Bortezomib, Melphalan, and Dexamethasone for Light-Chain Amyloidosis. J Clin Oncol 38 (28): 3252-3260, 2020.
11. Lentzsch S, Lagos GG, Comenzo RL, et al.: Bendamustine With Dexamethasone in Relapsed/Refractory Systemic Light-Chain Amyloidosis: Results of a Phase II Study. J Clin Oncol 38 (13): 1455-1462, 2020.
12. Dispenzieri A, Kastritis E, Wechalekar AD, et al.: A randomized phase 3 study of ixazomib-dexamethasone versus physician's choice in relapsed or refractory AL amyloidosis. Leukemia 36 (1): 225-235, 2022.
13. Mikhael J, Manola J, Dueck AC, et al.: Lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma and impaired renal function: PrE1003, a PrECOG study. Blood Cancer J 8 (9): 86, 2018.
14. Palladini G, Kastritis E, Maurer MS, et al.: Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis: safety run-in results of ANDROMEDA. Blood 136 (1): 71-80, 2020.
15. Sanchorawala V, Sarosiek S, Schulman A, et al.: Safety, tolerability, and response rates of daratumumab in relapsed AL amyloidosis: results of a phase 2 study. Blood 135 (18): 1541-1547, 2020.
16. Nooka AK, Kaufman JL, Hofmeister CC, et al.: Daratumumab in multiple myeloma. Cancer 125 (14): 2364-2382, 2019.
17. Dispenzieri A: AL patients don't dare go without dara. Blood 135 (18): 1509-1510, 2020.
18. Roussel M, Merlini G, Chevret S, et al.: A prospective phase 2 trial of daratumumab in patients with previously treated systemic light-chain amyloidosis. Blood 135 (18): 1531-1540, 2020.
19. Kimmich CR, Terzer T, Benner A, et al.: Daratumumab for systemic AL amyloidosis: prognostic factors and adverse outcome with nephrotic-range albuminuria. Blood 135 (18): 1517-1530, 2020.
20. Royal V, Leung N, Troyanov S, et al.: Clinicopathologic predictors of renal outcomes in light chain cast nephropathy: a multicenter retrospective study. Blood 135 (21): 1833-1846, 2020.
21. Basset M, Milani P, Foli A, et al.: Early cardiac response is possible in stage IIIb cardiac AL amyloidosis and is associated with prolonged survival. Blood 140 (18): 1964-1971, 2022.
22. Muchtar E, Dispenzieri A, Wisniowski B, et al.: Graded Cardiac Response Criteria for Patients With Systemic Light Chain Amyloidosis. J Clin Oncol 41 (7): 1393-1403, 2023.
23. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al.: Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med 385 (1): 46-58, 2021.
24. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al.: High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 357 (11): 1083-93, 2007.
25. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al.: Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood 103 (10): 3960-3, 2004.
26. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al.: High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 140 (2): 85-93, 2004.
27. Leung N, Leung TR, Cha SS, et al.: Excessive fluid accumulation during stem cell mobilization: a novel prognostic factor of first-year survival after stem cell transplantation in AL amyloidosis patients. Blood 106 (10): 3353-7, 2005.
28. Madan S, Kumar SK, Dispenzieri A, et al.: High-dose melphalan and peripheral blood stem cell transplantation for light-chain amyloidosis with cardiac involvement. Blood 119 (5): 1117-22, 2012.
29. Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al.: Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood 118 (16): 4346-52, 2011.
30. D'Souza A, Dispenzieri A, Wirk B, et al.: Improved Outcomes After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. J Clin Oncol 33 (32): 3741-9, 2015.
31. Sidiqi MH, Aljama MA, Buadi FK, et al.: Stem Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: Decreased Early Mortality Over Time. J Clin Oncol 36 (13): 1323-1329, 2018.
32. Mehta J, Gerta MA, Dispenzieri A: High-dose therapy for amyloidosis: the end of the beginning? Blood 103 (10): 3612-3, 2004.
33. Schönland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al.: Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 107 (6): 2578-84, 2006.
34. Edwards CV, Rao N, Bhutani D, et al.: Phase 1a/b study of monoclonal antibody CAEL-101 (11-1F4) in patients with AL amyloidosis. Blood 138 (25): 2632-2641, 2021.

Tratamiento de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada

Opciones de tratamiento de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada

La opción de tratamiento de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI) incluye la siguiente pauta:

1. Conducta expectante.

Conducta expectante

El mieloma múltiple, otras discrasias de células plasmáticas o el linfoma se presentarán en un 12 % de los pacientes a los 10 años, en un 25 % a los 20 años y en un 30 % a los 25 años.

Todos los pacientes de GMSI por lo general permanecen en observación para detectar aumentos de las concentraciones de proteína monoclonal (M) y la aparición de una discrasia de células plasmáticas. Las concentraciones iniciales más altas de proteína M se correlacionan con un aumento del riesgo de progresión a mieloma múltiple.[1,2] En un informe retrospectivo amplio, el riesgo de progresión a los 20 años fue del 14 % para una concentración inicial de proteína M de 0,5 g/dl o menos; del 25 % para una concentración de 1,5 g/dl; del 41 % para una concentración de 2,0 g/dl; del 49 % para una concentración de 2,5 g/dl y del 64 % para una concentración de 3,0 g/dl.[1]

El tratamiento se difiere hasta que la enfermedad progresa a un estadio con signos y síntomas.

Los pacientes de GMSI o mieloma latente no responden con más frecuencia, no logran remisiones más prolongadas ni tienen una mejor supervivencia si la quimioterapia se comienza temprano cuando todavía están asintomáticos, en lugar de esperar hasta la progresión de la enfermedad para iniciar el tratamiento.[3,4,5,6] No se ha demostrado que los tratamientos más nuevos prevengan o demoren la progresión de GMSI a una discrasia de células plasmáticas.[2]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al.: A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 346 (8): 564-9, 2002.
2. Bird J, Behrens J, Westin J, et al.: UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 147 (1): 22-42, 2009.
3. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010.
4. He Y, Wheatley K, Clark O, et al.: Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004023, 2003.
5. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Long-term survival of stage I multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer 82 (7): 1254-60, 2000.
6. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al.: Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 356 (25): 2582-90, 2007.

Tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmocítico)

Para obtener más información, consultar la sección Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström) en Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B.

Tratamiento del plasmocitoma solitario de hueso

Opciones de tratamiento del plasmocitoma solitario de hueso

Las opciones de tratamiento del plasmocitoma solitario de hueso incluyen los siguientes procedimientos:

1. Radioterapia dirigida a la lesión.
2. Quimioterapia (si la proteína monoclonal o de mieloma [proteína M] aumenta y hay indicios de mieloma múltiple sintomático).

Radioterapia

Cerca del 25 % de los pacientes tiene una proteína M en el suero o la orina que por lo general desaparece después de una radioterapia apropiada dirigida a la lesión lítica.

La tasa de supervivencia a 10 años de los pacientes de plasmocitoma solitario de hueso tratados con radioterapia dirigida a la lesión es de más del 50 % a los 10 años; mucho mejor que la tasa de supervivencia de los pacientes de mieloma múltiple diseminado.[1]

Quimioterapia

La mayoría de los pacientes padecerá con el tiempo de una enfermedad diseminada y necesitarán quimioterapia. Casi el 50 % de ellos progresará dentro de los 2 años siguientes al diagnóstico.[2,3] Sin embargo, es posible anticipar que los pacientes con paraproteína sérica o proteína de Bence Jones que presentan una desaparición completa de estas proteínas después de la radioterapia, permanezcan libres de enfermedad durante períodos prolongados.[2,4] También es improbable la recaída en los pacientes con un resultado negativo en la citometría de flujo del examen de la médula ósea para determinar la infiltración de células plasmáticas.[5] Los pacientes que progresan a mieloma múltiple tienden a responder bien a la quimioterapia, con una mediana de supervivencia de 63 meses después de la progresión de la enfermedad.[2,4]

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (1): 113-20, 2001.
2. Liebross RH, Ha CS, Cox JD, et al.: Solitary bone plasmacytoma: outcome and prognostic factors following radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41 (5): 1063-7, 1998.
3. Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, Maniatis A, et al.: Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 96 (6): 2037-44, 2000.
4. Dimopoulos MA, Goldstein J, Fuller L, et al.: Curability of solitary bone plasmacytoma. J Clin Oncol 10 (4): 587-90, 1992.
5. Paiva B, Chandia M, Vidriales MB, et al.: Multiparameter flow cytometry for staging of solitary bone plasmacytoma: new criteria for risk of progression to myeloma. Blood 124 (8): 1300-3, 2014.

Tratamiento del plasmocitoma extramedular

Opciones de tratamiento del plasmocitoma extramedular

Las opciones de tratamiento del plasmocitoma extramedular incluyen los siguientes procedimientos:

1. Radioterapia dirigida a la lesión solitaria; si fuera posible, con campos que cubran los ganglios linfáticos regionales.[1,2]
2. En algunos casos, se considera la resección quirúrgica, pero por lo general se sigue con radioterapia.[2]
3. Si la proteína monoclonal o de mieloma (proteína M) persiste o reaparece, el paciente quizás necesite más radioterapia. En algunos pacientes, el plasmocitoma se encoge, pero no desaparece, y la proteína M persiste. Este tipo de pacientes se deben vigilar muy de cerca. A menudo se hace cirugía si el plasmocitoma está en un sitio de donde se puede extirpar fácil (por ejemplo, en la amígdala); la proteína M a veces desaparece de la sangre o la orina. En otros casos, la persistencia o el aumento de la proteína M quizás anuncie una progresión a mieloma múltiple.
4. Se necesita quimioterapia si la enfermedad progresa y causa síntomas.

En los pacientes con tumores solitarios de células plasmáticas en los tejidos blandos, que se presentan con mayor frecuencia en las amígdalas, la nasofaringe o los senos paranasales, se deben tomar radiografías esqueléticas, una biopsia de médula ósea (a menudo se obtienen resultados negativos) y una evaluación de la proteína M en el suero y la orina.[1,2,3,4]

Alrededor del 25 % de los pacientes presentan una proteína M en el suero o la orina; es frecuente que esta desaparezca después de una radiación adecuada.

El plasmocitoma extramedular es una enfermedad muy curable. Las tasas de supervivencia sin progresión oscilan entre el 70 % y el 87 % después de 10 a 14 años de tratamiento con radioterapia (con resección previa o sin esta).[1,2,5]

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (1): 113-20, 2001.
2. Alexiou C, Kau RJ, Dietzfelbinger H, et al.: Extramedullary plasmacytoma: tumor occurrence and therapeutic concepts. Cancer 85 (11): 2305-14, 1999.
3. Meis JM, Butler JJ, Osborne BM, et al.: Solitary plasmacytomas of bone and extramedullary plasmacytomas. A clinicopathologic and immunohistochemical study. Cancer 59 (8): 1475-85, 1987.
4. Soesan M, Paccagnella A, Chiarion-Sileni V, et al.: Extramedullary plasmacytoma: clinical behaviour and response to treatment. Ann Oncol 3 (1): 51-7, 1992.
5. Strojan P, Soba E, Lamovec J, et al.: Extramedullary plasmacytoma: clinical and histopathologic study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53 (3): 692-701, 2002.

Tratamiento del mieloma múltiple

Evaluación inicial

El abordaje inicial del paciente consiste en evaluar los siguientes parámetros:

1. Detección y cuantificación de una proteína M en el suero o la orina, y una posible inmunoparesia (inhibición de otras inmunoglobulinas [Ig] no comprometidas).[1]
2. Detección de más del 10 % de células plasmáticas mediante un examen de médula ósea, junto con citometría de flujo, pruebas citogenética y de hibridación fluorescente in situ.
3. Detección de lesiones líticas óseas u osteoporosis generalizada mediante radiografías esqueléticas, imágenes por resonancia magnética corporal total, de la columna vertebral y la pelvis, o tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada de las lesiones óseas focales.[2,3]
4. Presencia de plasmocitomas de tejido blando.
5. Concentraciones séricas de albúmina y microglobulina β-2.
6. Detección de cadenas ligeras de Ig κ y λ libres en el suero y cálculo de la proporción de cadenas ligeras libres (CLL).[1,4]
7. Presencia de hipercalcemia.
8. Detección de disfunción renal atribuible a la discrasia de células plasmáticas (inducida por gammapatía o amiloidosis).
9. Presencia de anemia.
10. Presencia de células plasmáticas circulantes.
11. Presencia de hiperviscosidad. Los pacientes asintomáticos por lo general responden al tratamiento del mieloma; la plasmaféresis se indica cuando hay hemorragias o manifestaciones en el sistema nervioso central.[5]

La selección del tratamiento depende de la edad y el estado general de salud del paciente, los tratamientos anteriores y la presencia de complicaciones de la enfermedad.[6]

Aspectos generales del abordaje terapéutico

A pesar de la introducción de muchos medicamentos nuevos en las últimas dos décadas, todavía no hay un abordaje curativo confirmado.

Mieloma de escasa malignidad

Es posible implementar un abordaje de conducta expectante para los pacientes con diagnóstico nuevo de una enfermedad de escasa malignidad, que antes se conocía como mieloma latente.[7] Por lo general, estos pacientes son asintomáticos y no tienen lesiones líticas óseas, disfunción renal, hipercalcemia ni anemia significativa. La medición seriada de los parámetros de las paraproteínas sirve para confirmar una enfermedad estable en el transcurso de varios meses o años.[8]

Mieloma sintomático

Los pacientes con diagnóstico nuevo que requieren tratamiento se clasifican en dos categorías: 1) pacientes con buena salud aptos para trasplante o 2) pacientes con deterioro de la salud y comorbilidades que no son aptos para trasplante. Los pacientes menores de 65 años por lo general se consideran con buena salud y aptos para trasplante, mientras que los pacientes mayores de 75 años por lo general no se consideran aptos para trasplante. Las comorbilidades y el estado funcional son determinantes importantes en todas las edades, en especial, entre los 65 y 75 años, cuando sirven para decidir la elegibilidad para el trasplante. Hay nomogramas para pacientes geriátricos que sirven para definir la esperanza de vida independiente del diagnóstico de mieloma.[9] La edad, la insuficiencia orgánica, y el riesgo de complicaciones cardiovasculares y trombóticas afectan la elección de las terapias de inducción y la consideración de terapias de consolidación como el trasplante autógeno de células madre. La mayoría de los pacientes también reciben un bisfosfonato o un inhibidor de RANKL para prevenir las complicaciones esqueléticas.[10,11]

El International Myeloma Working Group publicó una guía para el diagnóstico y el abordaje de los pacientes con disfunción renal.[12]

Pacientes con buena salud que son candidatos para trasplante

Los pacientes con buena salud que son candidatos para trasplante recibirán quimioterapia de inducción con un abordaje de cuatro fármacos (cuádruple) o de tres fármacos (triple) que incluye bortezomib si no hay un ensayo clínico apropiado. Los regímenes que se usan con mayor frecuencia son los siguientes:

• D-VRd: daratumumab, bortezomib, lenalidomida, dexametasona.[13,14]
• VRd: bortezomib, lenalidomida y dexametasona.[15,16,17,18]
• CyBorD: ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona.[19,20] Este régimen se prefiere cuando hay disfunción renal significativa (depuración de creatinina inferior a 45 cc/min). Si el funcionamiento renal se recupera rápido, algunos médicos cambian a VRd.

Después de 4 a 8 meses de tratamiento, los pacientes que responden suelen someterse a consolidación con trasplante autógeno de células madre.[16,21] El uso de la consolidación con trasplante autógeno de células madre establecido antes se cuestionó debido a que en un ensayo prospectivo aleatorizado grande no se demostró ningún beneficio en la supervivencia general (SG).[22]Se inicia la terapia de mantenimiento hasta el momento de la recaída.[23,24,25] En el momento de la recaída, se inician terapias secuenciales con los fármacos que antes fueron eficaces (si el intervalo desde la exposición previa fue >1 año) o con fármacos nuevos que no se han usado antes.

Pacientes con salud deteriorada que no son candidatos para trasplante

Los pacientes con deterioro del estado de salud que no son candidatos para trasplante recibirán quimioterapia de inducción con un régimen triple (tríada) (como se describió para los pacientes sanos candidatos para trasplante) y el anticuerpo monoclonal dirigido a CD38, daratumumab o una díada y daratumumab, lo que tenga mejor tolerabilidad.[26] La terapia se continúa hasta que se obtiene la respuesta máxima y luego se administra terapia de mantenimiento hasta la recaída.[27] En el momento de la recaída, se administran terapias secuenciales (como se describió para los pacientes con buena salud).

Riesgo alto versus riesgo estándar

Los pacientes con diagnóstico nuevo de mieloma o en recaída se pueden identificar como de riesgo estándar o riesgo alto a partir de las características citogenéticas, las anormalidades genéticas detectadas mediante hibridación fluorescente in situ y, posiblemente, por el análisis del perfil de expresión genética que está en proceso de estandarización.[28] La leucemia de células plasmáticas en el momento de la presentación, o como una transformación leucémica del mieloma resistente al tratamiento, representa una entidad de riesgo particularmente alto y pronóstico precario.[29,30,31,32,33] La leucemia de células plasmáticas con pronóstico extremadamente precario se define por la presencia de más de un 2 % de células plasmáticas circulantes del tumor en la citometría de flujo.[34] Los pacientes de riesgo más alto son aptos para participar en ensayos clínicos en los que se usan nuevos fármacos desde el inicio o nuevas terapias combinadas de las que se usan ahora para los pacientes en recaída, de acuerdo con el criterio del médico.[35,36,37] Además de la terapia de inducción, la enfermedad de riesgo alto a veces indica estrategias más intensivas, como el trasplante en tándem o la consideración de un trasplante alogénico de células madre. Es posible administrar terapias de mantenimiento más intensivas para los pacientes con enfermedad de riesgo alto; se usa lenalidomida y bortezomib en lugar de lenalidomida sola a partir de ensayos anteriores en los que se usó talidomida.[38] Estas estrategias más intensivas se han implementado por la respuesta insuficiente a los regímenes estándar y el pronóstico más precario de los pacientes de riesgo alto. A la larga, se necesitarán ensayos aleatorizados prospectivos para establecer las mejoras en los desenlaces con estos nuevos abordajes en los pacientes de riesgo alto.

Enfermedad residual medible

Es imprescindible hacer pruebas que miden la enfermedad residual medible (ERM) a fin de valorar su eficacia en los ensayos clínicos.[39,40,41,42] ¿Estas pruebas fuera del entorno del ensayo producen una mejora clínica significativa en los desenlaces del paciente al informar sobre la selección o la duración del tratamiento? Un resultado negativo para la ERM después de la terapia de inducción (con terapia de consolidación o sin esta) se relaciona con una mejora de la supervivencia sin progresión (SSP) y con una mejora de la SG.[43,44,45,46,47,48,49,50,51] Si bien la ERM negativa a veces es útil para el diseño de ensayos clínicos, no hay datos que indiquen que este marcador provisional mejore los desenlaces al modificar la terapia posterior. De igual forma, no hay datos que indiquen que la negatividad prolongada de ERM permita reducir la intensidad o interrumpir la terapia de mantenimiento.[52,53]

Terapia de inducción

Los pacientes con mieloma sintomáticos o que necesitan terapia por progresión o hallazgos anormales de laboratorio tendrán que recibir terapia de inducción. Idealmente la terapia de inducción reduce la carga tumoral, produce alivio sintomático y previene futuro daño orgánico específico.

Pacientes con buena salud que son candidatos para trasplante

En dos ensayos prospectivos aleatorizados se evaluó el régimen D-VRd para la terapia de inducción de pacientes con buena salud que son candidatos para trasplante.

1. En un ensayo prospectivo participaron 709 pacientes con diagnóstico nuevo de mieloma, que eran candidatos para recibir un trasplante. Los pacientes se asignaron al azar a recibir D-VRd o VRd. Todos los pacientes recibieron un TCM autógeno y luego terapia de mantenimiento con lenalidomida.[54]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 4,75 meses, la tasa de SSP a 4 años fue del 84,3 % en el grupo de D-VRd y del 67,7 % en el grupo VRd (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,42; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,30–0,59; P < 0,001).[54][Nivel de evidencia B1]
   • La tasa de respuesta completa fue del 87,9 % en el grupo de D-VRd y del 70,1 % en el grupo de VRd (P < 0,001). El porcentaje de pacientes que obtuvo un estado negativo para ERM favoreció al grupo de D-VRd (75,2 % vs. 47,5 %; P < 0,001).
   • El efecto adverso más común de grado 3 o 4 fue neutropenia, que se presentó en el 62 % de los pacientes que recibieron D-VRd y en el 51 % de los pacientes que recibieron VRd.
2. En el ensayo de fase II GRIFFIN (NCT02874742) se inscribieron 207 pacientes con diagnóstico nuevo de mieloma múltiple que eran candidatos para recibir un trasplante. Los pacientes se asignaron a recibir terapia de inducción con D-VRd o VRd. Luego, los pacientes recibieron TCM autógeno, 2 ciclos adicionales de régimen de inducción y 2 años de terapia de mantenimiento con Dara-R (daratumumab y lenalidomida) o lenalidomida sola de acuerdo con la asignación aleatoria inicial.[13]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 22,1 meses en el momento del corte de evaluación clínica, el porcentaje de pacientes con una respuesta completa estricta fue del 62,6 % en el grupo de D-VRd group y del 45,4 % en el grupo de VRd (oportunidad relativa [OR], 1,98; IC 95 %, 1,12–3,49; P = 0,0177).[13][Nivel de evidencia B3]
   • La tasa de los pacientes que logró una respuesta completa o un resultado mejor fue del 79,8 % en el grupo de D-VRd y del 60,8 % en el grupo de RVd (OR, 2,53; IC 95 %, 1,33–4,81; P = 0,0045).[14][Nivel de evidencia B3]
   • La tasa de estado negativo para ERM fue del 62,5 % en el grupo D-VRd y del 27,2 % en el gurpo VRd (P < 0,0001).
   • En un modelo de Markov se usó el estado de ERM para predecir la SSP que indicó mejora de la calidad de vida y costo más bajo durante 10 años con el uso de daratumumab en el entorno de primera línea.[55]

Se investigó un régimen más intensivo de terapia de inducción, terapia de consolidación y terapia de mantenimiento en pacientes con anomalías citogenéticas de riesgo alto.

1. En el ensayo multicéntrico de fase II OPTIMUM (NCT03188172), 412 pacientes con diagnóstico nuevo fueron evaluados para identificar, entre ellos, a 103 pacientes con mieloma o leucemia de células plasmáticas de riesgo extremadamente alto.[56] El mieloma de riesgo extremadamente alto se definió por la presencia de por lo menos dos marcadores específicos de riesgo genético (t(4;14), t(14;16), t(14;20), del (1P), ganancia (1Q), y del (17P)) o una firma riesgo de expresión génica de SKY92. Todos los pacientes recibieron inducción con Dara-CVRd (daratumumab con ciclofosfamida, bortezomib, lenalidomida y dexametasona) durante 6 ciclos (o hasta lograr la máxima respuesta), consolidación con TCM autógeno y consolidación con Dara-VRd seguida por mantenimiento con Dara-R.[57]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 41,2 meses, la tasa de SSP a 30 meses fue del 77 % (IC 95 %, 69–81 %) en los pacientes que recibieron el tratamiento del estudio versus 40 % (IC 95 %, 31–49 %) en el grupo de control histórico que recibió KCRD (carfilzomib, ciclofosfamida, lenalidomida, y dexametasona).[56][Nivel de evidencia C2] La tasa de SG a 30 meses fue del 84 % (IC 95 %, 76–91 %) para los pacientes que recibieron el régimen OPTIMUM y del 74 % (IC 95 %, 66–82 %) para el régimen de control histórico KCRD.[56][Nivel de evidencia C1]
   • El diseño del estudio no permitió comprobar si Dara-CVRd es el régimen preferido para los pacientes con mieloma de riesgo extremadamente alto, pero es un régimen factible para evaluarlo el futuro en ensayos aleatorizados en esta población de pacientes.

En pacientes aptos para trasplante, al inicio se evitan los alquilantes como melfalán para prevenir la toxicidad en las células madre que conlleva riesgo de citopenia, neoplasias malignas secundarias o recolección insuficiente de células madre.[58] El bortezomib se administra por vía subcutánea, lo que ayuda a evitar las neuropatías que son mucho más graves cuando se administra por vía intravenosa.[59,60,61] Además, el bortezomib se prefiere para los pacientes con insuficiencia renal.[62] Los pacientes que reciben un régimen a base de bortezomib necesitan profilaxis para el herpes zóster (por lo general, con valaciclovir o aciclovir). La lenalidomida se administra por vía oral y aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar, lo que exige medicación profiláctica adicional.[63,64] Debido a que el metabolismo de la lenalidomida es errático en los pacientes con falla renal, los profesionales clínicos quizás elijan el régimen CyBorD,[19,20] pero esta selección es empírica y no se basa en resultados de ensayos aleatorizados. Para los pacientes sin factores de riesgo adicionales de TVP, es suficiente administrar aspirina (81 mg por día), pero se debe considerar el uso de anticoagulantes más potentes en los pacientes con múltiples factores de riesgo que reciben lenalidomida (o inmunomoduladores similares como pomalidomida o talidomida). Las dosis más bajas de lenalidomida se deben usar en los pacientes con insuficiencia renal.[65]

Pacientes con salud deteriorada que no son candidatos para trasplante

Las tríadas terapéuticas como VRd y CyBorD se pueden usar en pacientes con estado de salud adecuado y morbilidades concurrentes mínimas. Cuando se considera que las tríadas son muy problemáticas, se pueden usar díadas de bortezomib y dexametasona (Vd) o lenalidomida y dexametasona (Rd) o incluso una tríada como la de VMP, como se describió en la sección de pacientes con buena salud.[15,26] Las opciones de tratamiento han cambiado debido al advenimiento del daratumumab, el anticuerpo monoclonal dirigido a CD38. Esta terapia biológica se ha estudiado con las díadas y tríadas mencionadas en ensayos de fase II y III.

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT02252172) de 737 pacientes con mieloma recién diagnosticado que no eran aptos para trasplante, se comparó daratumumab con lenalidomida y dexametasona vs. solo Rd.[66]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 56,2 meses, la tasa de SG a 60 meses fue del 66,3 % (IC 95 %, 60,8–71,3 %) en los pacientes que recibieron la combinación con daratumumab y del 53,1 % (IC 95 %, 47,2–58,6 %) en los pacientes que recibieron solo Rd (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,53–0,86, P = 0,0013).[66][Nivel de evidencia A1]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 56,2 meses, la tasa de SSP a 60 meses fue del 52,5 % en los pacientes que recibieron la combinación con daratumumab (IC 95 %, 46,7–58,0 %) y del 28,7 % en los pacientes que recibieron solo Rd (IC 95 %, 23,1–34,6 %) (CRI, 0,53; IC 95 %, 0,43−0,66; P < 0,0001).[66]
   • Los resultados del porcentaje de pacientes que presentaron una medida de ERM por debajo del umbral (<1 célula tumoral cada 10⁵ glóbulos blancos) favoreció la combinación de daratumumab, y fue del 24,2 % versus el 7,3 % (P <0,001).
   • La combinación de daratumumab se tradujo en reducciones significativas y sostenidas en los puntajes de dolor y mejora de la calidad de vida en el sistema descriptivo visual de 5 dimensiones de EuroQOL.[67][Nivel de evidencia A3]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 706 pacientes con mieloma de diagnóstico reciente que no eran aptos para trasplante, el daratumumab con VMP se comparó con VMP solo.[68]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 40,1 meses, la tasa de SG a 3 años del 78 % (IC 95 %, 73,2−83,0 %) fue mejor en el grupo de combinación con daratumumab versus el 67,9 % (IC 95 %, 62,6%−72,6 %) en el grupo de VMP solo (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,46−0,80, P = 0,003).[68][Nivel de evidencia A1]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 40,1 meses, la tasa de SSP del 50,7 % (IC 95 %, 45,1−55,9 %) favoreció la combinación con daratumumab versus el 18,5 % (IC 95 %, 14,4−23,1 %) en el grupo de VMP (CRI, 0,42; IC 95 %, 0,34−0,51; P < 0,0001).[68][Nivel de evidencia B1]
   • El porcentaje de pacientes sin ERM favoreció el daratumumab en el 22,3 % (límite de una célula tumoral por 10⁵ glóbulos blancos) versus el 6,2 % en el grupo de control (P < 0,001).

   La reacción inmunitaria a la dosis inicial de daratumumab se puede modular al dividir la primera infusión en el transcurso de 2 días o al usar una presentación de administración subcutánea (la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos no ha aprobado este programa o esquema posológico).

3. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 955 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que no eran aptos para trasplante, la combinación de carfilzomib, melfalán y prednisona se comparó con la combinación de bortezomib, melfalán y prednisona.[69]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 23 meses, no hubo diferencia en la mediana de SSP (22,3 vs. 22,1 meses; CRI, 0,91; IC 95 %, 0,75−1,10; P = 0,159) ni en la mediana de SG (CRI, 1,1; IC 95 %, 0,82−1,4).[69][Nivel de evidencia A1]
4. En un ensayo prospectivo, 1087 pacientes con mieloma de riesgo estándar o riesgo intermedio, que difirieron el trasplante para recibir terapia de inducción, se asignaron al azar a recibir carfilzomib con lenalidomida y dexametasona o bortezomib con lenalidomida y dexametasona.[70]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 26 meses, no hubo diferencia en la mediana de SSP (34,6 vs. 34,4 meses; CRI, 1,04; IC 95 % 0,83−1,31; P = 0,742) ni en la mediana de SG (CRI, 0,98; IC 95% 0,71−1,36; P = 0,923).[70][Nivel de evidencia A1]
5. En muchos otros ensayos de fase II y fase III publicados en formato resumido preliminar, se observan resultados similares a los del ensayo de combinación de daratumumab, melfalán y prednisona, y se usa daratumumab con otras tríadas o díadas en pacientes tratados o no tratados antes.[71,72] Se necesita seguimiento adicional para establecer los beneficios de SG y se requieren datos de SG definitivos para evaluar mejor la rentabilidad del daratumumab en el entorno de primera línea.[73]

Terapia de consolidación

Trasplante autógeno de médula ósea o de células madre periféricas

Evidencia (trasplante autógeno de médula ósea o de células madre periféricas):

El fracaso del tratamiento convencional para curar el mieloma llevó a los investigadores a probar la eficacia de dosis mucho más altas de fármacos como el melfalán. El descubrimiento de técnicas para recolectar células madre hematopoyéticas de aspirados de médula o de la sangre periférica del paciente, y la infusión de estas células para promover la recuperación hematopoyética hizo posible que los investigadores pudieran probar dosis muy altas de quimioterapia.

A partir de la experiencia al tratar miles de pacientes de esta forma, es posible obtener algunas conclusiones como las siguientes:

• El riesgo de muerte temprana debida a los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento se redujo a menos del 3 % en poblaciones muy seleccionadas.[74]
• El uso extenso de quimioterapia previa, en especial con alquilantes, compromete la hematopoyesis medular y a veces imposibilita la recolección de un número adecuado de células madre hematopoyéticas.[58]
• Los pacientes más jóvenes con buena salud toleran el tratamiento de dosis altas mejor que los pacientes mayores con un estado funcional precario.[75,76,77] Sin embargo, los pacientes con buena salud que tienen de 70 a 75 años de edad pueden recibir consolidación con TCM autógeno.[78,79]

Trasplante autógeno simple de médula ósea o de células madre periféricas

Evidencia (trasplante autógeno simple de médula ósea o de células madre periféricas):

1. Mientras que en algunos ensayos prospectivos aleatorizados se observó una mejora de la supervivencia en pacientes que recibieron trasplantes autógenos de células madre periféricas o de médula ósea después de la quimioterapia de inducción en comparación con quienes recibieron quimioterapia sola,[25,80,81,82][Nivel de evidencia A1] en otros ensayos no se observó ninguna ventaja de supervivencia.[83,84,85,86,87,88][Nivel de evidencia A1]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01208662), 722 pacientes de 65 años o menos con mieloma múltiple recién diagnosticado recibieron 3 ciclos de VRd seguidos de trasplante de células madre (TCM) autógeno de consolidación y 2 ciclos más de VRd, o VRd solo durante 8 ciclos. Ambos grupos recibieron lenalidomida de mantenimiento de manera continua siempre y cuando no se presentara recaída de la enfermedad o efectos secundarios inaceptables.[89] En el momento de la recaída, los pacientes que recibieron VRd solo (sin TCM autógeno) volvieron a recibir inducción y, si aún presentaban respuesta, se les ofreció el trasplante.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 76,0 meses, la mediana de SSP fue más corta en los pacientes del grupo sin trasplante (42,0 meses) que en los pacientes del grupo con trasplante (67,5 meses) (CRI, 1,53; IC 95 %, 1,23–1,91; P < 0,001).[89][Nivel de evidencia B1]
   • La tasa de SG a 5 años no presentó diferencias significativas: un 79,2 % en los pacientes del grupo sin trasplante versus un 80,7 % en los pacientes del grupo con trasplante (CRI, 1,10; IC 95 %, 0,73–1,65; P > 0,99).
   • Las tasas de efectos adversos hematológicos de grado 3 o 4 fueron significativamente más numerosos en el grupo con trasplante (41,9 %) que en el grupo sin trasplante (26,1 %) (P < 0,001). Los casos de leucemia mieloide aguda (LMA) o síndromes mielodisplásicos (SMD) solo se notificaron en el grupo de trasplante (10 casos).
   • Solo el 28 % de los pacientes que recibieron RVd inicialmente se sometieron a trasplante en algún momento después de finalizar el tratamiento del estudio.
3. En tres metanálisis de casi 3000 pacientes no se observó ventaja para la supervivencia.[22,90,91][Nivel de evidencia A1]
4. Se llevó a cabo un metanálisis de todos los ensayos clínicos aleatorizados realizados entre 2000 y 2021 en los que se comparó la consolidación con TCM autógeno de primera línea y la consolidación con terapia de dosis estándar. Se evaluaron un total de 3307 citas bibliográficas: se seleccionaron 6 ensayos para el análisis de la SSP y 4 ensayos para el análisis de la SG (2959 pacientes).[92]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 3,1 a 7,8 años, los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto (t(4;14), t(14;16), o del(17p)) tuvieron un beneficio significativo en la SG con el TCM autógeno versus la terapia de dosis estándar (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,45–0,97; P = 0,03).[92][Nivel de evidencia A2] No se observó beneficio en la supervivencia de los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto.
   • En los pacientes con enfermedad de riesgo alto (aproximadamente el 20 % del total) se observó un beneficio significativo en la SSP con el TCM autógeno versus la terapia de dosis estándar (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,33–0,83). En los pacientes con enfermedad de riesgo estándar también se observó un beneficio en la SSP con el TCM autógeno (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,56–0,76).[92]

Incluso en los ensayos que indican una mejora de la supervivencia no se observaron signos de desaceleración de la tasa de recaída o una meseta que indicara que alguno de estos pacientes se había curado.[25,80,81,82,93] La función del TCM autógeno ha pasado de ser un procedimiento de consolidación estándar obligatorio para aquellos pacientes suficientemente sanos como para someterse a este tipo de trasplante, a ser una opción terapéutica, como cualquier otra. Este procedimiento ofrece alrededor de una media de 2 años de incremento en la SSP con efectos tóxicos definidos. En los próximos años, la incorporación, eliminación, retraso o incluso reemplazo del TCM autógeno (quizás por células T con receptor quimérico para el antígeno o anticuerpos biespecíficos) será objeto de estudio en ensayos clínicos en curso y futuros. Tal vez el TCM autógeno otorgue un beneficio particular a algunos subgrupos de pacientes. En una revisión retrospectiva con un total de 3538 pacientes de un conjunto de datos del Center of International Blood and Marrow Transplant Research, se observó un beneficio diferencial en los pacientes con una translocación t(11;14).[94] Asimismo, en un metanálisis de solo 4 ensayos clínicos aleatorizados se indicó un beneficio en la SG con el TCM autógeno de primera línea para los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto.[92]

Trasplante autógeno en tándem de médula ósea o de células madre periféricas seguido de trasplante autógeno o alogénico

Otro abordaje de tratamiento con dosis altas es el uso de dos infusiones consecutivas de terapia de dosis altas con apoyo de células madre (trasplantes en tándem).[95,96,97,98,99]

Evidencia (trasplante autógeno en tándem de médula ósea o de células madre periféricas):

1. En un metanálisis de 6 ensayos clínicos aleatorizados con 1803 pacientes inscritos, se comparó el trasplante autógeno simple de células hematopoyéticas con el trasplante autógeno en tándem de células hematopoyéticas.
   • No hubo diferencia en la SG (CRI = 0,94; IC 95 %, 0,77–1,14) o en la supervivencia sin complicaciones (SSC) (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,70–1,05).[100][Nivel de evidencia A2]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 758 pacientes que completaron la terapia de inducción en menos de 12 meses, se comparó el trasplante autógeno de células madre con lenalidomida, el trasplante autógeno en tándem de células madre, y el trasplante autógeno de células madre con VRd de mantenimiento.[101]
   • Al cabo de 38 meses no hubo diferencia en las tasas de SSP (53,9−58,5 %) ni en la SG (81,8−85,4 %) entre los tres grupos aleatorizados.[101][Nivel de evidencia A1]
3. Cinco grupos diferentes compararon el trasplante autógeno solo o en tándem con un trasplante autógeno seguido de un aloinjerto de acondicionamiento de intensidad reducida de un hermano con antígenos leucocitarios humanos (HLA) idéntico; la asignación del tratamiento se hizo de acuerdo con la presencia o ausencia de un hermano con HLA idéntico. Los resultados de supervivencia fueron discordantes en estos ensayos no aleatorizados.[102,103,104,105][Nivel de evidencia C1]
4. En 6 ensayos clínicos se compararon los desenlaces de pacientes que recibieron trasplante autógeno en tándem y pacientes que recibieron trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida después de un trasplante autógeno. Los pacientes se asignaron a estos últimos tratamientos de acuerdo con la disponibilidad de donantes con HLA compatible. En dos metanálisis con estos datos se observó que si bien la tasa de remisión completa fue más alta para los pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida, la SG fue comparable por la incidencia más alta de mortalidad no relacionada con recaída en los pacientes de trasplante alogénico.[106,107][Nivel de evidencia A1]

En una revisión de Cochrane de 14 estudios controlados se encontró que ninguno de estos estudios son útiles para las decisiones de tratamiento contemporáneo en cuanto a los trasplantes simples o en tándem.[108] En ninguno de los ensayos se empleó bortezomib o lenalidomida, y la fuerte disminución en el cumplimiento con el segundo trasplante complicó los cálculos del tamaño de la muestra para determinar una potencia estadística suficiente.

Trasplante alogénico de médula ósea o de células madre periféricas

Evidencia (trasplante alogénico de médula ósea o de células madre periféricas):

Muchos pacientes no son lo suficientemente jóvenes o sanos como para someterse a estos abordajes intensivos. Se ha demostrado un efecto definido de injerto contra mieloma, incluso con regresión de las recaídas de mieloma después de la infusión de linfocitos de un donante.[109]

Las características de pronóstico favorable incluyeron los siguientes aspectos:

• Carga tumoral baja.
• Respuesta de la enfermedad antes del trasplante.
• Ejecución del trasplante después del tratamiento de primera línea.

El trasplante alogénico de células madre mielosupresor tiene efectos tóxicos significativos (15 a 40 % de mortalidad), pero la posibilidad de una reacción de injerto contra mieloma potente y posiblemente curativa en una minoría de pacientes tal vez compense la mortalidad alta relacionada con el trasplante.[109,110,111] En una serie anecdótica de 60 pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre, 6 de los pacientes recayeron entre 6 y 12 años después; esto indica que se presentan recaídas tardías incluso con este tipo de consolidación.[112]

La mortalidad más baja relacionada con el trasplante cuando se usan abordajes no mielosupresores se acompaña de un riesgo de recaída más alto.[111] Desde la introducción de la lenalidomida y el bortezomib, en un ensayo se exploró una comparación de 260 pacientes con donante o sin donante que recibieron trasplante autógeno de células madre versus trasplante autógeno de células madre seguido de trasplante alogénico de células madre no mielosupresor; no se observaron diferencias en la SSP o la SG.[113][Nivel de evidencia C1] Este resultado contrasta con los resultados de dos ensayos previos (antes de la introducción de la lenalidomida y el bortezomib), en los que se indicó una mejora de la SSP y la SG cuando el donante era un hermano.[104,114][Nivel de evidencia C1]

En seis ensayos clínicos se compararon los desenlaces de los pacientes que recibieron trasplante autógeno en tándem con quienes recibieron trasplante autógeno de células madre de intensidad reducida después de un trasplante autógeno. Los pacientes se asignaron a estos últimos tratamientos de acuerdo con la disponibilidad de donantes con HLA compatible. En dos metanálisis de estos datos se observó que, si bien la tasa de remisión completa fue más alta en los pacientes sometidos a trasplante autógeno de células madre de intensidad reducida, la SG fue comparable debido a un aumento de la mortalidad sin recaída con el trasplante alogénico.[106,107][Nivel de evidencia A1] Se notificaron supervivencias a largo plazo esporádicas en pacientes con SMD, LMA, leucemia linfoblástica aguda o leucemia mielomonocítica crónica relacionadas con el tratamiento que recibieron TCM alogénico.[115]

Trasplante autógeno de médula ósea o de células madre periféricas de rescate después de la recaída posterior al primer trasplante

Después de una recaída al cabo de 24 meses del trasplante autógeno de células madre, 174 recibieron terapia de reinducción y se asignaron al azar para recibir dosis altas de melfalán y rescate con trasplante autógeno de células madre o ciclofosfamida oral semanal.[116] Al cabo de una mediana de seguimiento de 52 meses, la mediana de SG fue más alta para el trasplante autógeno de células madre de rescate: 67 meses (IC 95 %, 55–no calculable) versus 52 meses (42–60); CRI, 0,56 (0,35–0,90, P = 0,017).[116,117][Nivel de evidencia A1]

En una revisión retrospectiva de 233 pacientes con mieloma resistente al tratamiento o mieloma en recaída y resistente al tratamiento que se sometieron a un trasplante autógeno de células madre de rescate, el 81 % de los pacientes consiguieron una respuesta parcial (RP) o superior.[118][Nivel de evidencia C3]

Terapia de mantenimiento

Los pacientes de mieloma que responden al tratamiento muestran un descenso progresivo de la proteína M hasta alcanzar una meseta; los tratamientos subsiguientes con dosis convencionales no producen mejoría adicional. Esto condujo a los investigadores a preguntarse durante cuánto tiempo se debe continuar el tratamiento. En ningún ensayo clínico se ha comparado de manera directa un abordaje de consolidación con un abordaje de mantenimiento a fin de evaluar si es mejor para prolongar la remisión y, en última instancia, la supervivencia.[119] En la mayoría de los ensayos se usa uno o ambos.[120,121] En los ensayos de mantenimiento con glucocorticoesteroides [122,123] e interferón, [124] se observaron mejoras muy pequeñas en la duración de la remisión y en la supervivencia, pero con efectos tóxicos que superaron los beneficios. La eficacia y la tolerabilidad de la talidomida, la lenalidomida, el bortezomib y el ixazomib en los ámbitos de inducción y recaída han convertido a estos fármacos en opciones atractivas para los ensayos de mantenimiento.[119]

Terapia de mantenimiento (lenalidomida, ixazomib, daratumumab solos o en combinación)

Evidencia (terapia de mantenimiento [lenalidomida, ixazomib, daratumumab solos o en combinación]):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 460 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que habían completado la terapia de inducción y un trasplante de células madre (TCM) autógeno, se comparó el mantenimiento con lenalidomida y un placebo.[125]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 91 meses, la mediana de SG en el grupo de mantenimiento con lenalidomida fue de 113,8 meses (IC 95 %, 100,4–"no alcanzado") versus 84,1 meses en el grupo de placebo (intervalo, 73,8−106,0 meses; CRI, 0,61; IC 95 %, 0,46−0,80; P = 0,0004).[125][Nivel de evidencia A1]
   • Esto se tradujo en una tasa de SG a 5 años del 76 % (IC 95 %, 70−81 %) en el grupo de lenalidomida versus el 64 % (IC 95 %, 58−70 %) en el grupo de placebo.
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado se evaluó el mantenimiento con lenalidomida en 1917 pacientes recién diagnosticados con trasplante o sin este.[126]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 31 meses, con la lenalidomida se observó una mejora en la mediana de SSP, que fue de 39 meses (IC 95 %, 36−42) versus 20 meses (intervalo, 18−22) (CRI, 0,46; IC 95 %, 0,41−0,53; P < 0,0001), pero esta no mejoró significativamente la tasa de SG a 3 años, que fue del 78,6 % (IC 95 %, 75,6−81,6 %) versus 75,8 % (72,4−79.2 %) (CRI, 0,87; IC 95 %, 0,73−1,05; P = 0,15).[126][Nivel de evidencia B1]
3. En un metanálisis se incluyeron 1208 pacientes con enfermedad de diagnóstico reciente sometidos a un TCM autógeno.[127]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 79,5 meses, no se alcanzó la SG en el grupo de mantenimiento de lenalidomida, mientras que en el grupo de placebo o grupo de observación fue de 86 meses (CRI, 0,75; IC 95 %, 0,63‒0,90, P = 0,001).[127][Nivel de evidencia A2]
4. En un metanálisis de 7730 pacientes que participaron en ensayos clínicos aleatorizados se investigó el mantenimiento con lenalidomida o talidomida en pacientes con mieloma recién diagnosticado, con trasplante o sin este.[128]
   • La terapia de mantenimiento inmunomoduladora mejoró significativamente la SSP (CRI, 0,62; IC 95 %, 0,57−0,67; P <0,001), pero no mejoró significativamente la SG (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,85−1,01; P = 0,082).[128][Nivel de evidencia B1]
5. En un metanálisis con 5073 pacientes de ensayos clínicos aleatorizados se investigó la terapia de mantenimiento en pacientes con mieloma recién diagnosticado.[129]
   • La lenalidomida (con prednisona o sin esta) mejoró significativamente la SSP (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,39−0,55), pero no mejoró significativamente la SG (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,51−1,16).[129][Nivel de evidencia B1]
6. En un ensayo aleatorizado prospectivo sobre el mantenimiento con lenalidomida versus la ausencia de mantenimiento tras una inducción con melfalán y prednisona o melfalán, prednisona y lenalidomida, se incluyeron pacientes de 65 años o más que no eran aptos para trasplante.[27]
   • Con los resultados se demostró una reducción del 66 % en la tasa de progresión (CRI, 0,34; P < 0, 001), que se tradujo en una SSC de 31 versus 14 meses a favor del mantenimiento con lenalidomida.[27][Nivel de evidencia B1]
7. En un ensayo prospectivo aleatorizado (CASSIOPEIA [NCT02541383]) se evaluó la terapia de mantenimiento con daratumumab versus la ausencia de terapia de mantenimiento para pacientes con mieloma recién diagnosticado. Los pacientes ya habían recibido bortezomib, talidomida, y dexametasona, con daratumumab o sin este, como terapia de inducción antes del TCM autógeno.[130]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 35,4 meses después de la aleatorización para el mantenimiento, no se alcanzó la mediana de SSP en el grupo de daratumumab y esta fue de 46,7 meses (40,0–no evaluable) en el grupo de ausencia de terapia de mantenimiento (CRI, 0,53; IC 95 %, 0,42–0,68; P < 0,0001).[130][Nivel de evidencia B1]
8. En un ensayo prospectivo aleatorizado, se evaluó el mantenimiento con ixazomib versus la ausencia de mantenimiento en pacientes con mieloma recién diagnosticado que no recibieron un TCM autógeno tras la terapia de inducción.[131]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de SSP favoreció el mantenimiento de ixazomib: 17,4 meses versus 9,4 meses (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,54–0,80, P < 0,001).[131][Nivel de evidencia B1]
9. En un ensayo prospectivo (NCT02659293) se evaluó la terapia de mantenimiento en pacientes con melanoma de diagnóstico reciente que habían recibido terapia de inducción y TCM autógeno. Los pacientes se asignaron al azar para recibir terapia de mantenimiento por 3 años con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona o lenalidomida sola.[132]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 33,8 meses, la mediana de SSP fue de 59,1 meses para los pacientes que recibieron la tríada de terapia de mantenimiento y de 41,4 meses para los pacientes que recibieron lenalidomida sola (CRI, 0,51; IC 95 %, 0,31–0,86; P = 0,012).[132][Nivel de evidencia B1]
   • Los datos de efectos tóxicos y eficacia todavía no son definitivos.[132]

En todos los ensayos y metanálisis sobre el mantenimiento con lenalidomida, se observó mejora significativa en la SSP, mientras que la SG solo mejoró en un ensayo y un metanálisis, en ambos casos luego de un trasplante autógeno de células madre. En todos estos ensayos se observó un aumento de la mielodisplasia o la leucemia aguda del 3 % al 7 %, lo que coincide con otros estudios de lenalidomida. El aumento del riesgo se observa sobre todo en pacientes con exposición previa a alquilantes. Se usaron dosis diarias de 5 mg a 15 mg de forma continua o con una semana de descanso farmacológico cada mes. El perfil genético quizás permita identificar grupos de pacientes que obtendrían beneficio del mantenimiento con lenalidomida. Entre 556 pacientes del ensayo Myeloma XI (NCT01554852), aquellos con del(1p), del(17p) y t(4;14) tuvieron una mediana de SSP de 57,3 meses con el mantenimiento con lenalidomida y de 10,9 meses con la observación.[133] El ixazomib es una alternativa razonable en los pacientes que no pueden recibir mantenimiento con lenalidomida. La combinación de daratumumab con lenalidomida se está evaluando en el ensayo GRIFFIN.[14] Aunque la terapia de mantenimiento con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona mejoró la SSP cuando se comparó con la lenalidomida sola, los resultados preliminares de efectos tóxicos y eficacia deben ser definitivos antes de implementar este régimen.[132]

Terapia de mantenimiento con un inhibidor del proteasoma

Evidencia (terapia de mantenimiento con un inhibidor del proteasoma):

1. En un ensayo aleatorizado prospectivo de 656 pacientes recién diagnosticados con al menos una RP después de recibir terapia de inducción estándar seguida de trasplante autógeno de células madre, se comparó el ixazomib (un inhibidor del proteasoma oral) con placebo.[134]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 31 meses, el mantenimiento con ixazomib mejoró la mediana de SSP, que fue de 26,5 meses (IC 95 %, 23,7−33,8) versus 21,3 meses (18,0−24,7) (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,58−0,89; P = 0,0023).[134][Nivel de evidencia B1] No aumentaron las neoplasias secundarias con el inhibidor del proteasoma (3 % en ambos grupos).
2. En 511 pacientes de 65 años o más sin tratamiento previo y que no eran aptos para un trasplante, se hizo una comparación aleatorizada de bortezomib, melfalán, prednisona y talidomida con mantenimiento posterior de bortezomib y talidomida versus bortezomib, melfalán y prednisona (sin mantenimiento) en la que se reveló la superioridad del grupo de talidomida y bortezomib durante la inducción y el mantenimiento.
   • Después de una mediana de seguimiento de 47 meses, la tasa de SSP a 3 años fue del 55 % versus el 33 % (P < 0,01) y la tasa de SG a 5 años fue del 59 % versus el 46 % (P = 0,04).[135][Nivel de evidencia A1]
   • Debido al diseño del ensayo, no queda claro si la mejora de los resultados se debió a la adición de talidomida durante la inducción o al uso de la terapia de mantenimiento con bortezomib y talidomida.

Resumen: después del trasplante autógeno de células madre, a los pacientes se les ofrece terapia de mantenimiento con lenalidomida a partir de los resultados descritos antes de beneficio uniforme para la SSP y beneficio ocasional para la SG . Sin embargo, los efectos tóxicos de corto y largo plazo, así como la toxicidad financiera quizás prevengan la implementación de este abordaje.[136,137] Los pacientes de riesgo alto, en especial aquellos con del(17p) o t(14;16), quizás necesiten terapia de mantenimiento con bortezomib (con lenalidomida o sin esta), pero este abordaje carece de fundamento en evidencia científica y se necesitan ensayos clínicos confirmatorios.[138,139]

Tratamiento y prevención de la enfermedad ósea por mieloma

La enfermedad ósea por mieloma es consecuencia del aumento en la actividad osteoclástica; los fármacos que inhiben los osteoclastos son un componente importante del tratamiento del mieloma.[11] Los bisfosfonatos pamidronato y zoledronato se usan más a menudo por infusión intravenosa, pero el denosumab (inhibidor del anticuerpo monoclonal RANKL), administrado por vía subcutánea también es eficaz, en especial cuando hay disfunción renal que impide el uso de bisfosfonatos.[10,11]

Zoledronato (bisfosfonato)

Evidencia (zoledronato):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1970 pacientes, se comparó el zoledronato intravenoso con el clodronato oral en pacientes con diagnóstico reciente que recibían quimioterapia de inducción con consolidación o sin esta.[140]
   • Después de una mediana de seguimiento de 3,7 años, el zoledronato mejoró la mediana de SG de 44,5 a 50,0 meses (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,74–0,96; P = 0,0118).[140][Nivel de evidencia A1]
   • En este ensayo, ambos bisfosfonatos se continuaron hasta el momento de la recaída. Como se anticipaba, también se redujeron los episodios óseos en el grupo de zoledronato (27 vs. 35 %; P = 0,004).[141,142]
2. La mejora de la mediana de SG con zoledronato se confirmó en un metanálisis de la red Cochrane.[143][Nivel de evidencia A2] En este metanálisis también se observó que se necesita tratar con bisfosfonatos de 6 a 15 pacientes para prevenir un episodio esquelético.
3. En un ensayo clínico de zoledronato una vez al mes comparado con zoledronato cada 12 semanas se observó la ausencia de inferioridad del régimen de 12 semanas en 1822 pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama, cáncer de próstata o mieloma múltiple.[144] Sin embargo, como en este estudio solo participaron 278 pacientes con mieloma, la evaluación de este subgrupo no tuvo suficiente potencia para establecer la ausencia de inferioridad del régimen de 12 semanas. No obstante, este ensayo sirve como justificación para la implementación de un programa de 12 semanas al inicio del tratamiento o tan pronto como en el momento que se alcanza la máxima respuesta.
4. Los bisfosfonatos se relacionan con complicaciones a largo plazo poco frecuentes (3–5 % de los pacientes), como osteonecrosis mandibular y necrosis avascular de la cadera.[145,146] Para obtener más información sobre la osteonecrosis mandibular, consultar Complicaciones orales del tratamiento del cáncer. Estos efectos secundarios se deben equilibrar con los posibles beneficios de los bisfosfonatos cuando las metástasis óseas son evidentes.[147] Los bisfosfonatos por lo general se administran por vía intravenosa cada mes durante 2 años y, luego, se prolonga el mismo programa o se sigue con un programa reducido (es decir, una vez cada 3–4 meses), si hay indicios de enfermedad ósea activa por mieloma.[148,149] En el ensayo aleatorizado mencionado antes, [141] en el que se observó una ventaja de la SG, los pacientes recibieron bisfosfonatos mensuales hasta la recaída.

Pamidronato (bisfosfonato)

Evidencia (pamidronato):

1. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de pacientes con mieloma en estadio III, se observó que el pamidronato intravenoso mensual reduce significativamente las fracturas patológicas, el dolor óseo, la compresión de la médula espinal y la necesidad de radioterapia ósea (se notificó un 38 % de episodios esqueléticos en el grupo de tratamiento en comparación con el 51 % en el grupo de placebo después de 21 meses de tratamiento, P = 0,015).[150][Nivel de evidencia B1] Para obtener más información sobre el tratamiento con bisfosfonatos, consultar la sección Farmacoterapias analgésicas en El dolor y el cáncer.
2. En un ensayo aleatorizado controlado con enmascaramiento doble de 504 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, se compararon 30 mg de pamidronato y 90 mg de pamidronato. En el estudio no se encontraron diferencias en los episodios esqueléticos, pero hubo menos osteonecrosis (2 vs. 8 episodios) en el grupo de dosis baja.[151][Nivel de evidencia B3]
3. En una comparación aleatorizada de pamidronato y ácido zoledrónico en 518 pacientes de mieloma múltiple, se observó una eficacia equivalente en relación con las complicaciones esqueléticas (ambos se administraron durante 2 años).[152][Nivel de evidencia B1]

Denosumab (inhibidor de RANKL)

Evidencia (denosumab):

1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble, 1718 pacientes con diagnóstico reciente de mieloma y por lo menos una lesión lítica ósea documentada, recibieron zoledronato o denosumab.[10]
   • En este estudio se cumplió el criterio principal de valoración de ausencia de inferioridad para denosumab en comparación con zoledronato (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,85‒1,14; P = 0,01 de ausencia de inferioridad).[10]
   • El denosumab es mucho más costoso que los bisfosfonatos, que se consiguen en presentación genérica.

A diferencia de los bisfosfonatos, el mecanismo de acción reversible del denosumab a veces da como resultado fracturas si se lo discontinúa, sin embargo esta preocupación teórica para los pacientes con mieloma quizás se atenúe con la terapia de mantenimiento continua.[153]

Radioterapia para las lesiones óseas

Las lesiones líticas de la columna vertebral por lo general exigen irradiación si se presentan alguna de las siguientes situaciones:

1. Se relacionan con un plasmocitoma extramedular (paraespinal).
2. Hay destrucción dolorosa de un cuerpo vertebral.
3. Se observan indicios de compresión de la médula espinal en TC o IRM.[154]

El dolor de espalda por osteoporosis y fracturas pequeñas por compresión de las vértebras responde mejor a la quimioterapia.

La radiación extensa dirigida a la columna vertebral o a los huesos largos para la osteoporosis difusa puede conducir a una depresión prolongada de la hematopoyesis y casi nunca se recomienda.[155]

Los bisfosfonatos resultan útiles para demorar o revertir la osteopenia que es común en los pacientes con mieloma.[150]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Rajkumar SV, Landgren O, Mateos MV: Smoldering multiple myeloma. Blood 125 (20): 3069-75, 2015.
2. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, et al.: Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol 33 (6): 657-64, 2015.
3. Moreau P, Attal M, Caillot D, et al.: Prospective Evaluation of Magnetic Resonance Imaging and [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Computed Tomography at Diagnosis and Before Maintenance Therapy in Symptomatic Patients With Multiple Myeloma Included in the IFM/DFCI 2009 Trial: Results of the IMAJEM Study. J Clin Oncol 35 (25): 2911-2918, 2017.
4. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, et al.: International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 23 (2): 215-24, 2009.
5. Gertz MA: Acute hyperviscosity: syndromes and management. Blood 132 (13): 1379-1385, 2018.
6. Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, et al.: Multiple myeloma. Lancet 374 (9686): 324-39, 2009.
7. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010.
8. Vaxman I, Gertz MA: How I approach smoldering multiple myeloma. Blood 140 (8): 828-838, 2022.
9. Yourman LC, Lee SJ, Schonberg MA, et al.: Prognostic indices for older adults: a systematic review. JAMA 307 (2): 182-92, 2012.
10. Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al.: Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 19 (3): 370-381, 2018.
11. Anderson K, Ismaila N, Flynn PJ, et al.: Role of Bone-Modifying Agents in Multiple Myeloma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 36 (8): 812-818, 2018.
12. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al.: International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment. J Clin Oncol 34 (13): 1544-57, 2016.
13. Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach J, et al.: Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial. Blood 136 (8): 936-945, 2020.
14. Voorhees PM, Rodriguez C, Reeves B, et al.: Daratumumab plus RVd for newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the safety run-in cohort of GRIFFIN. Blood Adv 5 (4): 1092-1096, 2021.
15. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al.: Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 31 (4): 448-55, 2013.
16. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al.: Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med 376 (14): 1311-1320, 2017.
17. Rosiñol L, Oriol A, Rios R, et al.: Bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone as induction therapy prior to autologous transplant in multiple myeloma. Blood 134 (16): 1337-1345, 2019.
18. Piechotta V, Jakob T, Langer P, et al.: Multiple drug combinations of bortezomib, lenalidomide, and thalidomide for first-line treatment in adults with transplant-ineligible multiple myeloma: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2019 (11): , 2019.
19. Reece DE, Rodriguez GP, Chen C, et al.: Phase I-II trial of bortezomib plus oral cyclophosphamide and prednisone in relapsed and refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 26 (29): 4777-83, 2008.
20. Knop S, Liebisch H, Wandt H, et al.: Bortezomib, IV cyclophosphamide, and dexamethasone (VelCD) as induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma: results of an interim analysis of the German DSMM Xia trial. [Abstract] J Clin Oncol 27 (Suppl 15): A-8516, 2009.
21. Barlogie B, Attal M, Crowley J, et al.: Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma: update of protocols conducted by the intergroupe francophone du myelome, southwest oncology group, and university of arkansas for medical sciences. J Clin Oncol 28 (7): 1209-14, 2010.
22. Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B, et al.: High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant 13 (2): 183-96, 2007.
23. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, et al.: Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 366 (19): 1770-81, 2012.
24. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al.: Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 366 (19): 1782-91, 2012.
25. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al.: Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 371 (10): 895-905, 2014.
26. Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al.: Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood 131 (3): 301-310, 2018.
27. Palumbo A, Hajek R, Delforge M, et al.: Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 366 (19): 1759-69, 2012.
28. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al.: Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood 127 (24): 2955-62, 2016.
29. Mina R, Joseph NS, Kaufman JL, et al.: Survival outcomes of patients with primary plasma cell leukemia (pPCL) treated with novel agents. Cancer 125 (3): 416-423, 2019.
30. Fernández de Larrea C, Kyle RA, Durie BG, et al.: Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group. Leukemia 27 (4): 780-91, 2013.
31. Granell M, Calvo X, Garcia-Guiñón A, et al.: Prognostic impact of circulating plasma cells in patients with multiple myeloma: implications for plasma cell leukemia definition. Haematologica 102 (6): 1099-1104, 2017.
32. Royer B, Minvielle S, Diouf M, et al.: Bortezomib, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Dexamethasone Induction Followed by Stem Cell Transplantation for Primary Plasma Cell Leukemia: A Prospective Phase II Study of the Intergroupe Francophone du Myélome. J Clin Oncol 34 (18): 2125-32, 2016.
33. Gonsalves WI, Rajkumar SV, Go RS, et al.: Trends in survival of patients with primary plasma cell leukemia: a population-based analysis. Blood 124 (6): 907-12, 2014.
34. Jelinek T, Bezdekova R, Zihala D, et al.: More Than 2% of Circulating Tumor Plasma Cells Defines Plasma Cell Leukemia-Like Multiple Myeloma. J Clin Oncol 41 (7): 1383-1392, 2023.
35. Landgren O, Hultcrantz M, Diamond B, et al.: Safety and Effectiveness of Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone, and Daratumumab Combination Therapy for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: The MANHATTAN Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol 7 (6): 862-868, 2021.
36. Corre J, Munshi NC, Avet-Loiseau H: Risk factors in multiple myeloma: is it time for a revision? Blood 137 (1): 16-19, 2021.
37. Al Hadidi S, Yellapragada S: Treatment Options for Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: A Luxury or a Challenge? JAMA Oncol 7 (10): 1449-1450, 2021.
38. Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al.: Maintenance therapy with bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial. Blood 120 (13): 2581-8, 2012.
39. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al.: International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 17 (8): e328-e346, 2016.
40. Lahuerta JJ, Paiva B, Vidriales MB, et al.: Depth of Response in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Three PETHEMA/GEM Clinical Trials. J Clin Oncol 35 (25): 2900-2910, 2017.
41. Gambella M, Omedé P, Spada S, et al.: Minimal residual disease by flow cytometry and allelic-specific oligonucleotide real-time quantitative polymerase chain reaction in patients with myeloma receiving lenalidomide maintenance: A pooled analysis. Cancer 125 (5): 750-760, 2019.
42. Paiva B, Puig N, Cedena MT, et al.: Measurable Residual Disease by Next-Generation Flow Cytometry in Multiple Myeloma. J Clin Oncol 38 (8): 784-792, 2020.
43. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Rawstron AC, et al.: Association of Minimal Residual Disease With Superior Survival Outcomes in Patients With Multiple Myeloma: A Meta-analysis. JAMA Oncol 3 (1): 28-35, 2017.
44. Gormley NJ, Farrell AT, Pazdur R: Minimal Residual Disease as a Potential Surrogate End Point-Lingering Questions. JAMA Oncol 3 (1): 18-20, 2017.
45. Perrot A, Lauwers-Cances V, Corre J, et al.: Minimal residual disease negativity using deep sequencing is a major prognostic factor in multiple myeloma. Blood 132 (23): 2456-2464, 2018.
46. San-Miguel J, Avet-Loiseau H, Paiva B, et al.: Sustained minimal residual disease negativity in newly diagnosed multiple myeloma and the impact of daratumumab in MAIA and ALCYONE. Blood 139 (4): 492-501, 2022.
47. Avet-Loiseau H, San-Miguel J, Casneuf T, et al.: Evaluation of Sustained Minimal Residual Disease Negativity With Daratumumab-Combination Regimens in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma: Analysis of POLLUX and CASTOR. J Clin Oncol 39 (10): 1139-1149, 2021.
48. de Tute RM, Pawlyn C, Cairns DA, et al.: Minimal Residual Disease After Autologous Stem-Cell Transplant for Patients With Myeloma: Prognostic Significance and the Impact of Lenalidomide Maintenance and Molecular Risk. J Clin Oncol 40 (25): 2889-2900, 2022.
49. Paiva B, Manrique I, Dimopoulos MA, et al.: MRD dynamics during maintenance for improved prognostication of 1280 patients with myeloma in the TOURMALINE-MM3 and -MM4 trials. Blood 141 (6): 579-591, 2023.
50. Goicoechea I, Puig N, Cedena MT, et al.: Deep MRD profiling defines outcome and unveils different modes of treatment resistance in standard- and high-risk myeloma. Blood 137 (1): 49-60, 2021.
51. Cavo M, San-Miguel J, Usmani SZ, et al.: Prognostic value of minimal residual disease negativity in myeloma: combined analysis of POLLUX, CASTOR, ALCYONE, and MAIA. Blood 139 (6): 835-844, 2022.
52. Bianchi G: Sustained minimal residual disease in myeloma. Blood 139 (4): 469-471, 2022.
53. Costa LJ, Chhabra S, Medvedova E, et al.: Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone With Minimal Residual Disease Response-Adapted Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. J Clin Oncol 40 (25): 2901-2912, 2022.
54. Sonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, et al.: Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 390 (4): 301-313, 2024.
55. Yamamoto C, Minakata D, Koyama S, et al.: Daratumumab in first-line therapy is cost-effective in transplant-eligible patients with newly diagnosed myeloma. Blood 140 (6): 594-607, 2022.
56. Kaiser MF, Hall A, Walker K, et al.: Daratumumab, Cyclophosphamide, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone as Induction and Extended Consolidation Improves Outcome in Ultra-High-Risk Multiple Myeloma. J Clin Oncol 41 (23): 3945-3955, 2023.
57. Brown S, Sherratt D, Hinsley S, et al.: MUKnine OPTIMUM protocol: a screening study to identify high-risk patients with multiple myeloma suitable for novel treatment approaches combined with a phase II study evaluating optimised combination of biological therapy in newly diagnosed high-risk multiple myeloma and plasma cell leukaemia. BMJ Open 11 (3): e046225, 2021.
58. Goldschmidt H, Hegenbart U, Wallmeier M, et al.: Factors influencing collection of peripheral blood progenitor cells following high-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 98 (3): 736-44, 1997.
59. Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, et al.: Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 28 (13): 2259-66, 2010.
60. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al.: Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 110 (10): 3557-60, 2007.
61. Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, et al.: Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol 24 (19): 3113-20, 2006.
62. San-Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P, et al.: Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from the APEX phase 3 study. Leukemia 22 (4): 842-9, 2008.
63. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al.: Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 11 (1): 29-37, 2010.
64. Bradbury CA, Craig Z, Cook G, et al.: Thrombosis in patients with myeloma treated in the Myeloma IX and Myeloma XI phase 3 randomized controlled trials. Blood 136 (9): 1091-1104, 2020.
65. Mikhael J, Manola J, Dueck AC, et al.: Lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma and impaired renal function: PrE1003, a PrECOG study. Blood Cancer J 8 (9): 86, 2018.
66. Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al.: Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (11): 1582-1596, 2021.
67. Perrot A, Facon T, Plesner T, et al.: Health-Related Quality of Life in Transplant-Ineligible Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Findings From the Phase III MAIA Trial. J Clin Oncol 39 (3): 227-237, 2021.
68. Mateos MV, Cavo M, Blade J, et al.: Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 395 (10218): 132-141, 2020.
69. Facon T, Lee JH, Moreau P, et al.: Carfilzomib or bortezomib with melphalan-prednisone for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 133 (18): 1953-1963, 2019.
70. Kumar SK, Jacobus SJ, Cohen AD, et al.: Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation (ENDURANCE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 21 (10): 1317-1330, 2020.
71. Sonneveld P, Chanan-Khan A, Weisel K, et al.: Overall Survival With Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol 41 (8): 1600-1609, 2023.
72. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al.: Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 375 (14): 1319-1331, 2016.
73. Patel KK, Giri S, Parker TL, et al.: Cost-Effectiveness of First-Line Versus Second-Line Use of Daratumumab in Older, Transplant-Ineligible Patients With Multiple Myeloma. J Clin Oncol 39 (10): 1119-1128, 2021.
74. Bladé J, Vesole DH, Gertz Morie: High-dose therapy in multiple myeloma. Blood 102 (10): 3469-70, 2003.
75. Siegel DS, Desikan KR, Mehta J, et al.: Age is not a prognostic variable with autotransplants for multiple myeloma. Blood 93 (1): 51-4, 1999.
76. Badros A, Barlogie B, Siegel E, et al.: Autologous stem cell transplantation in elderly multiple myeloma patients over the age of 70 years. Br J Haematol 114 (3): 600-7, 2001.
77. Lenhoff S, Hjorth M, Westin J, et al.: Impact of age on survival after intensive therapy for multiple myeloma: a population-based study by the Nordic Myeloma Study Group. Br J Haematol 133 (4): 389-96, 2006.
78. Munshi PN, Vesole D, Jurczyszyn A, et al.: Age no bar: A CIBMTR analysis of elderly patients undergoing autologous hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma. Cancer 126 (23): 5077-5087, 2020.
79. Munshi PN, Vesole DH, St Martin A, et al.: Outcomes of upfront autologous hematopoietic cell transplantation in patients with multiple myeloma who are 75 years old or older. Cancer 127 (22): 4233-4239, 2021.
80. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al.: A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med 335 (2): 91-7, 1996.
81. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al.: High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 348 (19): 1875-83, 2003.
82. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al.: Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 104 (10): 3052-7, 2004.
83. Segeren CM, Sonneveld P, van der Holt B, et al.: Overall and event-free survival are not improved by the use of myeloablative therapy following intensified chemotherapy in previously untreated patients with multiple myeloma: a prospective randomized phase 3 study. Blood 101 (6): 2144-51, 2003.
84. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al.: High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 23 (36): 9227-33, 2005.
85. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al.: High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 106 (12): 3755-9, 2005.
86. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al.: Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 24 (6): 929-36, 2006.
87. Cook G, Williams C, Brown JM, et al.: High-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation as consolidation therapy in patients with relapsed multiple myeloma after previous autologous stem-cell transplantation (NCRI Myeloma X Relapse [Intensive trial]): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (8): 874-85, 2014.
88. Gay F, Oliva S, Petrucci MT, et al.: Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma: a randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (16): 1617-29, 2015.
89. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al.: Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med 387 (2): 132-147, 2022.
90. Lévy V, Katsahian S, Fermand JP, et al.: A meta-analysis on data from 575 patients with multiple myeloma randomly assigned to either high-dose therapy or conventional therapy. Medicine (Baltimore) 84 (4): 250-60, 2005.
91. Dhakal B, Szabo A, Chhabra S, et al.: Autologous Transplantation for Newly Diagnosed Multiple Myeloma in the Era of Novel Agent Induction: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 4 (3): 343-350, 2018.
92. Chakraborty R, Siddiqi R, Willson G, et al.: Impact of autologous transplantation on survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma who have high-risk cytogenetics: A meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer 128 (12): 2288-2297, 2022.
93. Pineda-Roman M, Barlogie B, Anaissie E, et al.: High-dose melphalan-based autotransplants for multiple myeloma: the Arkansas experience since 1989 in 3077 patients. Cancer 112 (8): 1754-64, 2008.
94. Badar T, Hari P, Dávila O, et al.: African Americans with translocation t(11;14) have superior survival after autologous hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma in comparison with Whites in the United States. Cancer 127 (1): 82-92, 2021.
95. Barlogie B, Tricot GJ, van Rhee F, et al.: Long-term outcome results of the first tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol 135 (2): 158-64, 2006.
96. Barlogie B, Tricot G, Rasmussen E, et al.: Total therapy 2 without thalidomide in comparison with total therapy 1: role of intensified induction and posttransplantation consolidation therapies. Blood 107 (7): 2633-8, 2006.
97. Barlogie B, Zangari M, Bolejack V, et al.: Superior 12-year survival after at least 4-year continuous remission with tandem transplantations for multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 6 (6): 469-74, 2006.
98. Bruno B, Rotta M, Patriarca F, et al.: Nonmyeloablative allografting for newly diagnosed multiple myeloma: the experience of the Gruppo Italiano Trapianti di Midollo. Blood 113 (14): 3375-82, 2009.
99. Rotta M, Storer BE, Sahebi F, et al.: Long-term outcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantation and nonmyeloablative allografting. Blood 113 (14): 3383-91, 2009.
100. Kumar A, Kharfan-Dabaja MA, Glasmacher A, et al.: Tandem versus single autologous hematopoietic cell transplantation for the treatment of multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 101 (2): 100-6, 2009.
101. Stadtmauer EA, Pasquini MC, Blackwell B, et al.: Autologous Transplantation, Consolidation, and Maintenance Therapy in Multiple Myeloma: Results of the BMT CTN 0702 Trial. J Clin Oncol 37 (7): 589-597, 2019.
102. Moreau P, Garban F, Attal M, et al.: Long-term follow-up results of IFM99-03 and IFM99-04 trials comparing nonmyeloablative allotransplantation with autologous transplantation in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 112 (9): 3914-5, 2008.
103. Bruno B, Rotta M, Patriarca F, et al.: A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 356 (11): 1110-20, 2007.
104. Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B, et al.: Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. Blood 121 (25): 5055-63, 2013.
105. Rosiñol L, Pérez-Simón JA, Sureda A, et al.: A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 112 (9): 3591-3, 2008.
106. Armeson KE, Hill EG, Costa LJ: Tandem autologous vs autologous plus reduced intensity allogeneic transplantation in the upfront management of multiple myeloma: meta-analysis of trials with biological assignment. Bone Marrow Transplant 48 (4): 562-7, 2013.
107. Kharfan-Dabaja MA, Hamadani M, Reljic T, et al.: Comparative efficacy of tandem autologous versus autologous followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol 6: 2, 2013.
108. Naumann-Winter F, Greb A, Borchmann P, et al.: First-line tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation versus single high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in multiple myeloma, a systematic review of controlled studies. Cochrane Database Syst Rev 10: CD004626, 2012.
109. Reynolds C, Ratanatharathorn V, Adams P, et al.: Allogeneic stem cell transplantation reduces disease progression compared to autologous transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 27 (8): 801-7, 2001.
110. Arora M, McGlave PB, Burns LJ, et al.: Results of autologous and allogeneic hematopoietic cell transplant therapy for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 35 (12): 1133-40, 2005.
111. Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, et al.: International Myeloma Working Group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 28 (29): 4521-30, 2010.
112. Sahebi F, Shen Y, Thomas SH, et al.: Late relapses following reduced intensity allogeneic transplantation in patients with multiple myeloma: a long-term follow-up study. Br J Haematol 160 (2): 199-206, 2013.
113. Lokhorst HM, van der Holt B, Cornelissen JJ, et al.: Donor versus no-donor comparison of newly diagnosed myeloma patients included in the HOVON-50 multiple myeloma study. Blood 119 (26): 6219-25; quiz 6399, 2012.
114. Giaccone L, Storer B, Patriarca F, et al.: Long-term follow-up of a comparison of nonmyeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood 117 (24): 6721-7, 2011.
115. Vasudevan Nampoothiri R, Pasic I, Law AD, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with therapy-related hematologic malignancies developing after multiple myeloma. Eur J Haematol 108 (5): 430-436, 2022.
116. Cook G, Ashcroft AJ, Cairns DA, et al.: The effect of salvage autologous stem-cell transplantation on overall survival in patients with relapsed multiple myeloma (final results from BSBMT/UKMF Myeloma X Relapse [Intensive]): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol 3 (7): e340-51, 2016.
117. Ahmedzai SH, Snowden JA, Ashcroft AJ, et al.: Patient-Reported Outcome Results From the Open-Label, Randomized Phase III Myeloma X Trial Evaluating Salvage Autologous Stem-Cell Transplantation in Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol 37 (19): 1617-1628, 2019.
118. Veltri LW, Milton DR, Delgado R, et al.: Outcome of autologous hematopoietic stem cell transplantation in refractory multiple myeloma. Cancer 123 (18): 3568-3575, 2017.
119. Ludwig H, Durie BG, McCarthy P, et al.: IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma. Blood 119 (13): 3003-15, 2012.
120. Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al.: Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 371 (10): 906-17, 2014.
121. Palumbo A, Gay F, Cavallo F, et al.: Continuous Therapy Versus Fixed Duration of Therapy in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. J Clin Oncol 33 (30): 3459-66, 2015.
122. Shustik C, Belch A, Robinson S, et al.: A randomised comparison of melphalan with prednisone or dexamethasone as induction therapy and dexamethasone or observation as maintenance therapy in multiple myeloma: NCIC CTG MY.7. Br J Haematol 136 (2): 203-11, 2007.
123. Berenson JR, Crowley JJ, Grogan TM, et al.: Maintenance therapy with alternate-day prednisone improves survival in multiple myeloma patients. Blood 99 (9): 3163-8, 2002.
124. The Myeloma Trialists' Collaborative Group: Interferon as therapy for multiple myeloma: an individual patient data overview of 24 randomized trials and 4012 patients. Br J Haematol 113 (4): 1020-34, 2001.
125. Holstein SA, Jung SH, Richardson PG, et al.: Updated analysis of CALGB (Alliance) 100104 assessing lenalidomide versus placebo maintenance after single autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Haematol 4 (9): e431-e442, 2017.
126. Jackson GH, Davies FE, Pawlyn C, et al.: Lenalidomide maintenance versus observation for patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 20 (1): 57-73, 2019.
127. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al.: Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. J Clin Oncol 35 (29): 3279-3289, 2017.
128. Wang Y, Yang F, Shen Y, et al.: Maintenance Therapy With Immunomodulatory Drugs in Multiple Myeloma: A Meta-Analysis and Systematic Review. J Natl Cancer Inst 108 (3): , 2016.
129. Gay F, Jackson G, Rosiñol L, et al.: Maintenance Treatment and Survival in Patients With Myeloma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol 4 (10): 1389-1397, 2018.
130. Moreau P, Hulin C, Perrot A, et al.: Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (10): 1378-1390, 2021.
131. Dimopoulos MA, Špička I, Quach H, et al.: Ixazomib as Postinduction Maintenance for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation: The Phase III TOURMALINE-MM4 Trial. J Clin Oncol 38 (34): 4030-4041, 2020.
132. Dytfeld D, Wróbel T, Jamroziak K, et al.: Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone or lenalidomide alone as maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (ATLAS): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 24 (2): 139-150, 2023.
133. Panopoulou A, Cairns DA, Holroyd A, et al.: Optimizing the value of lenalidomide maintenance by extended genetic profiling: an analysis of 556 patients in the Myeloma XI trial. Blood 141 (14): 1666-1674, 2023.
134. Dimopoulos MA, Gay F, Schjesvold F, et al.: Oral ixazomib maintenance following autologous stem cell transplantation (TOURMALINE-MM3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 393 (10168): 253-264, 2019.
135. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al.: Overall survival benefit for bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide (VMPT-VT) versus bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma patients. [Abstract] Blood 120 (21): A-200, 2012.
136. Olszewski AJ, Dusetzina SB, Eaton CB, et al.: Subsidies for Oral Chemotherapy and Use of Immunomodulatory Drugs Among Medicare Beneficiaries With Myeloma. J Clin Oncol 35 (29): 3306-3314, 2017.
137. Olszewski AJ, Dusetzina SB, Trivedi AN, et al.: Prescription Drug Coverage and Outcomes of Myeloma Therapy Among Medicare Beneficiaries. J Clin Oncol 36 (28): 2879-2886, 2018.
138. Mikhael JR: Maintenance Lenalidomide After Transplantation in Multiple Myeloma Prolongs Survival-In Most. J Clin Oncol 35 (29): 3269-3271, 2017.
139. van de Donk NWCJ, Yong K: Oral proteasome inhibitor maintenance for multiple myeloma. Lancet 393 (10168): 204-205, 2019.
140. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al.: First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 376 (9757): 1989-99, 2010.
141. Morgan GJ, Child JA, Gregory WM, et al.: Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial. Lancet Oncol 12 (8): 743-52, 2011.
142. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al.: Effects of induction and maintenance plus long-term bisphosphonates on bone disease in patients with multiple myeloma: the Medical Research Council Myeloma IX Trial. Blood 119 (23): 5374-83, 2012.
143. Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K, et al.: Bisphosphonates in multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (3): CD003188, 2010.
144. Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al.: Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA 317 (1): 48-58, 2017.
145. Badros A, Weikel D, Salama A, et al.: Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 24 (6): 945-52, 2006.
146. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, et al.: Primary surgical therapy for osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc 81 (8): 1100-3, 2006.
147. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al.: Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 81 (8): 1047-53, 2006.
148. Jakubowiak AJ, Kendall T, Al-Zoubi A, et al.: Phase II trial of combination therapy with bortezomib, pegylated liposomal doxorubicin, and dexamethasone in patients with newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 27 (30): 5015-22, 2009.
149. Terpos E, Sezer O, Croucher PI, et al.: The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol 20 (8): 1303-17, 2009.
150. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al.: Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia Study Group. J Clin Oncol 16 (2): 593-602, 1998.
151. Gimsing P, Carlson K, Turesson I, et al.: Effect of pamidronate 30 mg versus 90 mg on physical function in patients with newly diagnosed multiple myeloma (Nordic Myeloma Study Group): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 11 (10): 973-82, 2010.
152. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98 (8): 1735-44, 2003.
153. Chakraborty R, Majhail NS, Anwer F: Denosumab vs Zoledronic Acid for Bone-Targeted Therapy in Multiple Myeloma: What Are the Unanswered Questions? JAMA Oncol 5 (8): 1095-1096, 2019.
154. Rades D, Hoskin PJ, Stalpers LJ, et al.: Short-course radiotherapy is not optimal for spinal cord compression due to myeloma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 (5): 1452-7, 2006.
155. Catell D, Kogen Z, Donahue B, et al.: Multiple myeloma of an extremity: must the entire bone be treated? Int J Radiat Oncol Biol Phys 40 (1): 117-9, 1998.

Tratamiento del mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento

Opciones de tratamiento para el mieloma en recaída o resistente al tratamiento

Las recaídas ocurren en casi todos los pacientes después de la terapia de inducción, la consolidación con trasplante de células madre (TCM) autógeno y la terapia de mantenimiento. Algunos pacientes responden mal o su enfermedad progresa durante la terapia inicial. La estrategia general es administrar terapias nuevas secuenciales según sea necesario. En pacientes con buena salud, la respuesta que se obtiene con una terapia de reinducción se puede consolidar con un TCM autógeno o un TCM alogénico en algunos casos. A veces, cuando la recaída ocurre 1 o más años después de la terapia inicial, es posible administrar los mismos fármacos por segunda vez.

Un subgrupo de pacientes que no responden a la quimioterapia de inducción, tienen una enfermedad estable y un pronóstico de supervivencia tan bueno como el de los pacientes que responden.[1,2] Cuando se demuestra que la enfermedad es estable, estos tipos de pacientes pueden interrumpir el tratamiento hasta que el mieloma empieza a progresar otra vez. Otros pacientes con mieloma primario resistente al tratamiento y enfermedad progresiva necesitan un cambio de tratamiento. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del mieloma múltiple.

Para los pacientes que responden al tratamiento inicial, la tasa de crecimiento del mieloma, medida por el tiempo de duplicación de la proteína monoclonal o de mieloma, aumenta progresivamente con cada recaída subsiguiente y la duración de las remisiones cada vez es más corta. El funcionamiento de la médula ósea se torna cada vez más comprometido a medida que los pacientes presentan pancitopenia y entran en una fase resistente al tratamiento; en ocasiones, hay desdiferenciación de las células del mieloma y se presentan plasmocitomas extramedulares. Las células del mieloma a veces todavía son sensibles a la quimioterapia, pero la tasa de proliferación nueva durante la recaída es tan rápida que no se observa una mejoría progresiva.

Según se necesite, es posible administrar combinaciones farmacológicas o fármacos en monoterapia. El objetivo es evitar síntomas y consecuencias adversas de la enfermedad en recaída. Sin embargo, es posible retrasar el inicio de la terapia si la progresión de la enfermedad es lenta y el estado funcional es bueno.

Las opciones de tratamiento para el mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento son las siguientes:

1. Anticuerpos monoclonales.
   • Daratumumab.
   • Elotuzumab.
   • Isatuximab.
2. Terapia de células T con receptor quimérico para el antígeno.
3. Terapia con anticuerpos biespecíficos.
   • Teclistamab.
   • Talquetamab.
   • Elranatamab.
4. Inhibidores del proteasoma.
   • Bortezomib.
   • Carfilzomib.
   • Ixazomib.
5. Inmunomoduladores.
   • Pomalidomida.
   • Lenalidomida.
   • Talidomida.
6. Quimioterapia (citotóxicos).
7. Selinexor.
8. Venetoclax.
9. Inhibidores de BRAF o MEK.
10. Corticoesteroides.

Anticuerpos monoclonales

Daratumumab

El daratumumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a CD38 y se puede administrar por vía oral solo, pero a menudo se combina con otros fármacos. A pesar de que se administra como una infusión, la formulación subcutánea tiene una eficacia similar y menos efectos adversos.[3]

Evidencia (daratumumab):

1. En el ensayo prospectivo aleatorizado CASTOR (NCT02136134), 498 pacientes previamente tratados se asignaron al azar a recibir daratumumab, bortezomib y dexametasona (DVd), o bortezomib y dexametasona (Vd).[4]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 72,6 meses, la mediana de supervivencia general (SG) fue de 49,6 meses para los pacientes en el grupo de DVd y de 38,5 meses para los pacientes en el grupo de Vd (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,74; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,59–0,92; P = 0,0075).[4][Nivel de evidencia A1]
2. En el ensayo prospectivo aleatorizado POLLUX (NCT02076009), 569 pacientes previamente tratados se asignaron al azar a recibir daratumumab, lenalidomida y dexametasona (DRd), o lenalidomida y dexametasona (Rd).[5,6]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 79,7 meses, la mediana de SG fue de 67,6 meses para los pacientes en el grupo de DRd y de 51,8 meses para los pacientes en el grupo Rd (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,58–0,91; P = 0,0044).[6][Nivel de evidencia A1]
3. En un ensayo prospectivo (NCT03158688), 466 pacientes que habían recibido tratamiento se asignaron de manera aleatoria en una proporción 2:1 a recibir daratumumab, carfilzomib y dexametasona o carfilzomib y dexametasona.[7]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 27,8 meses, la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) fue de 28,6 meses (IC 95 %, 25,6–29,5) en el grupo de daratumumab y de 15,2 meses (11,1–19,9) en el grupo de control (orden logarítmico P < 0,0001).[8][Nivel de evidencia B1]
4. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 1304 pacientes con tratamiento previo recibieron daratumumab con pomalidomida y dexametasona (DPd) o pomalidomida y dexametasona (Pd) solas.[9]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 16,9 meses, la mediana de SSP fue de 12,4 meses (IC 95 %, 8,3–19,3) para los pacientes que recibieron DPd y de 6,9 meses (IC 95 %, 5,5–9,3) para los pacientes que recibieron Pd (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,47–0,85; P = 0,0018).[9][Nivel de evidencia B1]
5. En varios ensayos de fase I y II se evaluó el daratumumab en monoterapia para el mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento.[10,11,12]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 12 a 17 meses, las tasas de respuesta general fueron del 31 % y el 36 %, con respuesta mínima o enfermedad estable en alrededor del 40 % de los pacientes.[10,11,12][Nivel de evidencia C3]

En todos los ensayos prospectivos aleatorizados hasta la fecha, la adición de daratumumab a otras terapias de combinación activas para el mieloma mejoró la respuesta y la SSP en comparación con el uso de terapias de combinación solas.

Elotuzumab

El elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido a SLAMF7 (molécula de activación de la señalización linfocítica F7).

Evidencia (elotuzumab):

1. En un ensayo prospectivo ELOQUENT-3 [NCT02654132]), participaron 117 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento tras la administración de lenalidomida y un inhibidor del proteasoma. Los pacientes se asignaron al azar a recibir elotuzumab, pomalidomida y dexametasona (EPd) o Pd.[13]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SG fue de 29,8 meses (22,9–45,7) para los pacientes que recibieron EPd, en comparación con 17,4 meses (13,8–27,7) para los pacientes que recibieron Pd (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,37–0,93; P = 0,0217) [13][Nivel de evidencia A1]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado (ELOQUENT-2 [NCT01239797]) con 646 pacientes de mieloma en recaída o resistente al tratamiento, el elotuzumab se combinó con lenalidomida y dexametasona y se lo comparó con Rd solo.[14][Nivel de evidencia A1]
   • Después de una mediana de seguimiento de 70,6 meses, la tasa de SSP a 5 años fue del 17 % en el grupo de elotuzumab y del 11 % en el grupo de Rd (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,60–0,89; P = 0,0014). La tasa de SG a 5 años fue del 40 % en el grupo de elotuzumab y del 33 % en el grupo de Rd (CRI, 0,82; IC 95,4%, 0,68–1,00; P = 0,0408).[14]

Isatuximab

El isatuximab es un anticuerpo monoclonal anti CD38.

Evidencia (isatuximab):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 387 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento, se administró Pd con isatuximab o sin este.[15]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 35,3 meses, la mediana de SG fue de 24,6 meses (IC 95 %, 20,3–31,3) para los pacientes que recibieron isatuximab con PD y de 17,7 meses (IC 95 %, 14,4–26,2) para los pacientes que recibieron Pd solas (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,57–1,01; P bilateral = 0,056).
   • De igual forma, la mediana de SSP fue de 17,5 meses (IC 95 %, 14,9–19,2) para el grupo de isatuximab y de 12,9 meses (IC 95 %, 10,1–16,6) para el grupo de Pd (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,58–0,99; P = 0,020).[15][Nivel de evidencia B1]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 302 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento, se administró la combinación de carfilzomib y dexametasona con isatuximab o sin este.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 20,7 meses, la tasa de SSP a 2 años fue del 68,9 % (IC 95 %, 60,7–75,8 %) para el grupo de pacientes que recibió isatuximab y del 45,7 % (IC 95 %, 35,2–55,6 %) para el grupo de pacientes que recibió carfilzomib y dexametasona solos (CRI, 0,53; IC 99 %, 0,32–0,89; P bilateral = 0,0014).[16][Nivel de evidencia B1]

No hay datos en los que se comparen los fármacos dirigidos a CD38 isatuximab y daratumumab. Tampoco hay datos que indiquen que el isatuximab es eficaz en pacientes con enfermedad resistente al daratumumab.

Inhibidores del proteasoma

Bortezomib

El bortezomib es el primer inhibidor del proteasoma que se administra por vía subcutánea cada semana durante 3 de cada 4 semanas; se prefiere la vía subcutánea a la vía intravenosa (IV) porque causa menos neuropatía y no hay pérdida de la sensibilidad.[17,18,19] El hígado metaboliza y elimina el bortezomib, el cual es activo y con buena tolerabilidad en pacientes con alteración del funcionamiento renal.[20,21] Más de 6 meses después de que se completa la terapia de inducción con bortezomib, se puede administrar de nuevo y produce una tasa de respuesta general del 40 %, de acuerdo con un metanálisis de 23 estudios de fase II.[22][Nivel de evidencia C3]

Evidencia (bortezomib):

1. En un estudio prospectivo aleatorizado de 669 pacientes con mieloma en recaída se comparó el uso de bortezomib IV y dosis altas de dexametasona oral.[23]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 22 meses, la mediana de SG fue de 29,8 meses para el bortezomib versus 23,7 meses para la dexametasona (CRI, 0,77; P = 0,027) aunque en el ensayo se permitió el cruce de grupos después de la recaída.[23][Nivel de evidencia A1]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT00103506) con 646 pacientes previamente tratados, se comparó el bortezomib y la doxorrubicina liposomal pegilada versus el bortezomib solo.[24]
   • Después de una mediana de seguimiento de 7,0 meses, las tasas de SG a 1 año fueron mejores en los pacientes que recibieron la combinación (82 vs. 75 %, P = 0,05).[24][Nivel de evidencia A1]
3. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 260 pacientes de 65 años o más con diagnóstico reciente, se comparó el uso de bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) con el uso de bortezomib, talidomida y prednisona (VTP).[25]
   • Después de una mediana de seguimiento de 72 meses, la mediana de SG favoreció al grupo de VMP, 63 versus 43 meses en el grupo de VTP (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,49–0,91; P < 0,01).[25][Nivel de evidencia A1]

Carfilzomib

El carfilzomib es un inhibidor del proteasoma de segunda generación que se administra de forma IV (a diferencia de la vía subcutánea del bortezomib). En la mayoría de los estudios se emplea una administración 2 veces a la semana, pero la administración una vez a la semana parece ser igual de eficaz e inocua.[26]

Evidencia (carfilzomib):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado participaron 578 pacientes con mieloma en recaída o resistente al tratamiento.[26]
   • La mediana de SSP de los pacientes que recibieron carfilzomib una vez a la semana fue significativamente mejor, de 11,2 meses (IC 95 %, 8,6‒13,0 meses), que la administración 2 veces a la semana, de 7,6 meses (IC 95 %, 5,8‒9,2 meses) (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,54‒0,83; P = 0,0029).[26][Nivel de evidencia B1]
2. En un ensayo aleatorizado prospectivo con 792 pacientes de mieloma en recaída o resistente al tratamiento, se comparó la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona con Rd.[27]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 67,1 meses, la mediana de SG en el grupo de carfilzomib fue de 48,3 meses (IC 95 %, 42,4‒52,8) versus 40,4 meses (IC 95 %, 33,6‒44,4) (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,67‒0,95; P unilateral = 0,009).[27][Nivel de evidencia A1]
   • En un análisis de subgrupos planificado con anticipación, los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto (por ejemplo, t(4;14), t(14;16), del(17p)) que recibieron el triplete también obtuvieron mejoras en la SSP (23 vs. 14 meses; CRI, 0,70; IC 95 %, 0,43−1,16; unilateral P = 0,083) y en las tasas de respuesta, pero la combinación de carfilzomib no contrarrestó el pronóstico más precario.[28][Nivel de evidencia B3]
3. En un estudio prospectivo aleatorizado [NCT01568866] con 929 pacientes se comparó la combinación de carfilzomib y dexametasona con la combinación de bortezomib y dexametasona.[29]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 37 meses, la mediana de SG fue de 47,6 meses (IC 95 %, 42,5–no evaluable) para la combinación con carfilzomib comparada con 40,0 meses (IC 95 %, 32,6–42,3) para la combinación con bortezomib (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,65–0,96; P = 0,020).[29][Nivel de evidencia A1]
4. De los pacientes, el 25 % presentaron efectos adversos cardiovasculares como insuficiencia cardíaca, dolor torácico y síndrome coronario agudo (grado 3 o más alto), en especial durante los 3 primeros meses de terapia.[30,31]
5. En una revisión sistemática y metanálisis se demostró que el 21 % de los pacientes que recibieron carfilzomib presentaron eventos renales adversos, y el 8,3 % presentaron efectos tóxicos de grados 3 a 5; la lesión renal aguda fue el más común.[32]

Ixazomib

El ixazomib es un inhibidor del proteasoma de segunda generación que se administra por vía oral cada semana durante 3 de cada 4 semanas.

Evidencia (ixazomib):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado en el que participaron 722 pacientes de mieloma en recaída o resistente al tratamiento, el ixazomib combinado con lenalidomida y dexametasona se comparó con un placebo combinado con lenalidomida y dexametasona solos.[33,34]
   • Después de una mediana de seguimiento de 2 años, la mediana de SSP fue de 20,6 en el grupo de ixazomib versus 14,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,47–0,93; P = 0,016).[33][Nivel de evidencia B1]
   • También se observó una mejora de la SSP para los pacientes de riesgo alto (definida a partir de la hibridación fluorescente in situ y las pruebas citogenéticas).[34][Nivel de evidencia B1]
   • No se observaron neuropatías de grados 3 o 4 en los pacientes tratados con ixazomib.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 85 meses, hubo una diferencia mínima en la mediana de SG; para el grupo de ixazomib fue de 53,6 meses y para el de placebo fue de 51,6 meses (CRI, 0,939; P = 0,49).[35][Nivel de evidencia B1 con base en la SSP mencionada antes]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01850524) se incluyeron 705 pacientes con mieloma múltiple, aptos para trasplante, recién diagnosticado. En el estudio se comparó la combinación de ixazomib, lenalidomida y dexametasona con la combinación de un placebo, lenalidomida y dexametasona.[36]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 53,3 a 55,8 meses para cada grupo, la mediana de SSP fue de 35,3 meses en el grupo de ixazomib versus 21,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,830; IC 95 %, 0,676–1,018; P = 0,073).[36][Nivel de evidencia B3] La diferencia en la SSP no fue estadísticamente significativa.

Terapia de células T con receptor quimérico para el antígeno

La terapia de células T con receptor quimérico para el antígeno (CAR) es una terapia celular que se usa para el mieloma resistente al tratamiento o con recaídas múltiples. Esta terapia consiste en la transducción de células T autógenas con un antígeno de maduración de células B (BCMA). Esta terapia ha demostrado una tasa de remisión completa del 50 % al 65 % y una mediana de SSP de 18 a 20 meses en pacientes de series no aleatorizadas muy específicas.[37,38,39,40,41,42,43][Nivel de evidencia C3] A partir de las respuestas duraderas de estas series no aleatorizadas, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el idecabtagén vicleucel y el ciltacabtagén autoleucel (cilta-cel), que son productos de células T con CAR dirigido a BCMA, para usarlos en pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento después de cuatro o más líneas de tratamiento que incluyeran lenalidomida o pomalidomida, bortezomib y anticuerpos monoclonales anti-CD38.[44] En una revisión del abordaje de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico de moderados a graves, se indica la administración urgente de corticosteroides y la atención hospitalaria de apoyo.[45] Se han estado investigando otras dianas moleculares y abordajes clínicos más amplios,[37,46][Nivel de evidencia C3] incluso después de las terapias no celulares anti-BCMA previas.

Evidencia (terapias de células T con CAR):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado se incluyó 419 pacientes con mieloma recidivante después de 1 o 3 líneas de tratamiento previas y que presentaban enfermedad resistente a la lenalidomida. Los pacientes recibieron terapia de células T con CAR y (cilta-cel) o el tratamiento de referencia a discreción de los médicos.[47]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 15,9 meses, la tasa de SSP a 12 meses fue del 75,9 % (IC 95 %, 69,4–81,1%) para el grupo de cilta-cel y del 48,6 % (IC 95 %, 41,5–55,3 %) en el grupo de tratamiento de referencia (CRI, 0,26; IC 95 %, 0,18–0,38; P < 0,001).[47]
   • No se notificaron diferencias en la SG. Se presentó síndrome de liberación de citocinas de grado 3 o más alto en el 1,1 % de los pacientes en el grupo de terapia de células T con CAR, y ninguno de los pacientes presentó neurotoxicidad de grado 3 o más alto.

   La terapia de células T con CAR es una opción razonable para los pacientes con enfermedad resistente a la lenalidomida después de 1 o 3 líneas de tratamiento previas. Sin embargo, la aprobación de la FDA para la terapia de células T con CAR todavía exige cuatro líneas de tratamiento previo.[44]

Terapia con anticuerpos biespecíficos

Los anticuerpos biespecíficos se dirigen tanto a CD3, que está en la superficie de células T, como a BCMA o GPRC5D (miembro D del grupo 5 de la familia C del receptor acoplado a proteína G), que estan ambos concentrados en la superficie de las células de mieloma.[44,48]

Teclistamab

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico de redirección de células T.

Evidencia (teclistamab):

1. En un estudio de fase I/II (NCT03145181 y NCT04557098), se administró teclistamab a 165 pacientes con mieloma en recaída o resistente al tratamiento que habían recibido antes por lo menos 4 tratamientos sistémicos.[49]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento 14,1 meses, la tasa de respuesta general fue del 63,0 %, con una tasa de respuesta completa del 39,4 %. La mediana de SSP fue de 11,3 meses (IC 95 %, 8.8–17.1).[49][Nivel de evidencia C3]
   • Los efectos secundarios incluyeron el síndrome de liberación de citocinas en el 72 % de los pacientes (grado 3 o 4 solo en 1 paciente) y toxicidad hematológica (grado 3 o 4) en el 61 % de los pacientes, que incluyó neutropenia febril (44,8 %).
2. El teclistamab se administró a 157 pacientes con mieloma en recaída o resistente al tratamiento en un estudio de fase I.[50][Nivel de evidencia C3]
   • Un total de 40 pacientes recibió la dosis recomendada de fase II. Al cabo de una mediana de seguimiento de 6,1 meses, la tasa de respuesta general en estos pacientes fue del 65 %, y el 58 % logró una respuesta parcial muy buena o un mejor resultado.
   • Los efectos secundarios incluyeron el síndrome de liberación de citocinas en el 70 % de los pacientes (todos de grado 1 o 2) y toxicidad hematológica (grado 3 o 4) en el 40 % de los pacientes.

Talquetamab

El talquetamab es un anticuerpo biespecífico de redirección de células T que se dirige a GPRC5D, un receptor con expresión alta en las células plasmáticas, y a CD3.

Evidencia (talquetamab):

1. En un estudio de fase II, el talquetamab se administró a 232 pacientes con mieloma en recaída o refractario que habían recibido antes por lo menos cuatro tratamientos sistémicos.[51]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 11,7 meses, la tasa de respuesta general fue del 73,6 % (IC 95 %, 63–82,4 %). Aproximadamente el 85 % de los pacientes que respondieron todavía estaban en remisión al cabo de 9 meses.[51,52][Nivel de evidencia C3]
   • El síndrome de liberación de citocinas se presentó hasta en un 89 % de los pacientes y fue de grado 1 o 2 en todos los casos, excepto 1. Los efectos relacionados con la piel y la disgeusia se presentaron en el 60 % al 70 % de los pacientes.

Elranatamab

El elranatamab es un anticuerpo biespecífico de dirección de células T que tiene afinidad por BCMA y CD3.

Evidencia (elranatamab):

1. El elranatamab se administró a 187 pacientes con mieloma en recaída o resistente al tratamiento que recibieron antes por lo menos cuatro líneas de tratamiento.[53]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento 14,7 meses, la tasa de respuesta objetiva fue del 61 % (IC 95 %, 51,8–69,6 %) y el 35 % de los pacientes alcanzó una respuesta completa. La tasa de SSP a 15 años fue del 50,9 % (IC 95 %, 40,9–60,0 %).[53][Nivel de evidencia C3]

Resumen: Los pacientes con mieloma que han recibido antes por lo menos cuatro líneas de terapia y que están presentando una respuesta lenta suelen derivarse para recibir terapia de células T con CAR porque el retraso en la fabricación del producto es menos problemático y el periodo durante el cual reciben el tratamiento es fijo y a corto plazo, lo que permite un periodo prolongado libre de tratamiento después de obtener la respuesta.[44] Los pacientes que presentan una recaída rápida quizás obtengan beneficio de recibir un anticuerpo biespecífico comercializado que produce tasas de respuesta y durabilidad de respuesta similares, pero este abordaje tiene el inconveniente de que exige terapia continuada.[44] La elección del anticuerpo biespecífico no se puede basar en ningún indicio clínico por la falta de ensayos comparativos. Sin embargo, es lógico usar de manera secuencial productos que se dirijan a diferentes dianas.

Inmunomoduladores

Pomalidomida

La pomalidomida es un inmunomodulador de tercera generación . Se relaciona con mieloinhibición y aumento de la incidencia de episodios tromboembólicos, como lo hace la lenalidomida y la talidomida (lo que exige tromboprofilaxis por lo menos con aspirina), pero produce muy poca neuropatía periférica en comparación con otros fármacos.

Evidencia (pomalidomida):

1. En un ensayo prospectivoELOQUENT-3 [NCT02654132]), participaron 117 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento tras la administración de lenalidomida y un inhibidor del proteasoma. Los pacientes se asignaron al azar a recibir EPd o Pd .[13]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SG fue de 29,8 meses (22,9–45,7) para los pacientes que recibieron EPd, en comparación con 17,4 meses (13,8–27,7) para los pacientes que recibieron Pd (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,37–0,93; P = 0,0217) [13][Nivel de evidencia A1]
2. En un ensayo prospectivo de 559 pacientes con mieloma en recaída o resistente al tratamiento y que se había tratado antes con lenalidomida, los pacientes se asignaron al azar a recibir pomalidomida, bortezomib y dexametasona o Vd.[54]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 15,9 meses, la mediana de SSP fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,7−13,7) para el grupo de la combinación de pomalidomida y de 7,1 meses (IC 95 %, 5,9−8,9) para el grupo de Vd (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,49−0,77; P < 0,001).[54][Nivel de evidencia B1]
3. En 302 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento, se comparó el uso de Pd (40 mg semanal) con un régimen de dosis más altas de dexametasona (40 mg diarios durante 4 días cada 8 días).[55]
   • Después de una mediana de seguimiento de 10,0 meses, la SSP fue superior en el grupo de pomalidomida, de 4,0 versus 1,9 meses (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39–0,60; P > 0,0001).[55][Nivel de evidencia B1]

Lenalidomida

La lenalidomida es un inmunomodulador de segunda generación relacionada con el aumento de la incidencia de episodios tromboembólicos como lo hace la pomalidomida y la talidomida (lo que exige tromboprofilaxis por lo menos con aspirina), mielodepresión (más que la pomalidomida) y neuropatía (menos que la talidomida, pero más que la pomalidomida).[56,57,58,59,60]

En un metanálisis con 3254 pacientes de 7 ensayos aleatorizados, se observó que la lenalidomida se relacionó con aumento del riesgo de segundas neoplasias malignas hematológicas (3,1 % en pacientes que recibieron lenalidomida vs. 1,4 % en aquellos que no recibieron este medicamento; CRI, 3,8; IC 95 %, 1,15–12,62; P = 0,029).[61] Este riesgo se limitó a la combinación de lenalidomida y melfalán (CRI, 4,86; IC 95 %, 2,79–8,46; P = 0,0001) pero no fue mayor que para la lenalidomida con ciclofosfamida ni dexametasona.[61] En una revisión retrospectiva de casi 4000 pacientes con recaída o enfermedad resistente al tratamiento que recibieron lenalidomida en 11 ensayos clínicos, se indicó un aumento de la incidencia de cánceres de piel no melanoma.[62]

Como resultado de una depuración renal predominante, es necesario reducir las dosis de lenalidomida en los pacientes con deterioro del funcionamiento renal (depuración de creatinina, 30–50: 10 mg por día; depuración de creatinina, <30: 15 mg cada dos días y; diálisis, 15 mg el día posterior al de la diálisis).[63] En ensayos no controlados se agregó claritromicina (500 mg 2 veces por día) a la lenalidomida y la dexametasona, y se indicó un aumento de las tasas de respuesta.[64] Se necesitan estudios controlados para establecer el valor de este abordaje.

Evidencia (lenalidomida):

1. En dos estudios prospectivos aleatorizados y controlados con placebo de 351 y 353 pacientes con mieloma en recaída, se comparó la lenalidomida con dosis altas de dexametasona versus dosis altas de dexametasona sola.[65,66]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 16 a 26 meses, la mediana de SG fue de 29,6 meses o más alta (no se alcanzó en un ensayo) versus 20,2 a 20,6 meses en el grupo de control (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,45–0,96; P = 0,03 en un estudio [65] y P < 0,001 en otro estudio).[66][Nivel de evidencia A1]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1623 pacientes con mieloma no aptos para trasplante y sin tratamiento previo, se comparó el uso de lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad con un régimen de inducción de 72 semanas de melfalán, prednisona y talidomida (MPT).[57]
   • Luego de una mediana de seguimiento de 46 meses, mejoró la SG en el grupo de lenalidomida, con una tasa de SG a 4 años del 52 % versus el 38 % (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,54–0,96; P = 0,02).[57][Nivel de evidencia A1]

Talidomida

La talidomida es un inmunomodulador de primera generación que no se usa a menudo porque produce sedación y estreñimiento, neuropatía grave potencialmente debilitante y efectos trombogénicos (que exigen el uso de tromboprofilaxis).[67,68] Este fármaco produce muy poca mieloinhibición.

La talidomida se usa de manera tardía en el curso de la enfermedad, cuando fallaron otras opciones y a veces se logran respuestas duraderas.[69] Es posible evitar la sedación importante, el estreñimiento y la neuropatía al usar dosis bajas (50 mg por vía oral cada día). Se necesita tromboprofilaxis con aspirina, warfarina o una heparina de bajo peso molecular; la elección del tratamiento depende de los factores de riesgo preexistentes.[60]

Evidencia (talidomida):

1. En un metanálisis con 1685 pacientes sin tratamiento previo se analizaron 6 ensayos prospectivos aleatorizados de comparación de talidomida, melfalán y prednisona versus melfalán y prednisona solas.[70]
   • La adición de talidomida mejoró la mediana de SG de 32,7 a 39,3 meses (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,73–0,94; P = 0,004).[70][Nivel de evidencia A1]

Quimioterapia (citotóxicos)

Regímenes:

• Melfalán y prednisona.[71,72]
• Vincristina, doxorrubicina (infusión) y dexametasona (VAD).[73,74]
• Ciclofosfamida (con bortezomib y dexametasona en el régimen CyBorD).[75,76]
• Doxorrubicina liposomal pegilada (en un régimen VAD modificado) [77,78] o combinada con bortezomib y dexametasona.[79]

Evidencia (quimioterapia):

1. En un metanálisis de ensayos prospectivos aleatorizados se comparó el melfalán y la prednisona con las combinaciones de otros citotóxicos. No se observaron diferencias en la SSP o la SG.[72][Nivel de evidencia A1]
2. El régimen VAD demostró eficacia en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes en recaída, con tasas de respuesta que oscilan entre el 60 % y el 80 %.[73,74][Nivel de evidencia C3] Debido a los problemas logísticos de administrar una infusión de 96 horas de doxorrubicina, el cambio a doxorrubicina liposomal pegilada produce tasas de respuesta comparables.[77,78]

La quimioterapia sola se ha usado para obtener remisiones clínicas después de agotar la mayoría de los regímenes nuevos, esto mejora el estado funcional lo que a la larga quizás permita el uso subsiguiente de otras terapias en investigación en ensayos clínicos.

Selinexor

El selinexor es un inhibidor selectivo de compuestos de exportación nuclear que bloquea la exportina 1 (que activa las proteínas supresoras de tumores), inhibe el factor nuclear κB y reduce la traducción del mRNA de la oncoproteína.

Evidencia (selinexor):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado participaron 402 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento. Los pacientes recibieron selinexor con bortezomib y dexametasona (SVd) o Vd.[80]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 13,2 meses (SVd) o 16,5 meses (Vd), la mediana de SSP fue de 13,9 meses (IC 95 %, 11,7–no evaluable) para los pacientes que recibieron SVd y de 9,5 meses (IC 95 %, 8,1–10,8) para los pacientes que recibieron Vd (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,93; P = 0,0075).[80][Nivel de evidencia B1]
   • Los pacientes que recibieron la combinación de selinexor presentaron más trombocitopenia (39 vs. 17 %) y fatiga (13 vs. 1 %).
2. En un estudio multicéntrico de fase IIB, 122 pacientes con mieloma múltiple resistente al tratamiento con un inhibidor del proteasoma, un inmunomodulador y daratumumab, recibieron selinexor oral y dexametasona.[81] Entre los pacientes, el 53 % presentó características citogenéticas de riesgo alto. Los pacientes habían recibido una mediana de 7 regímenes anteriores.
   • Se observó una respuesta parcial o superior en el 26 % (IC 95 %, 19−35 %) de los pacientes, con una mediana de duración de la respuesta de 4,4 meses. La mediana de SSP fue de 3,7 meses y la mediana de SG fue de 8,6 meses.[81][Nivel de evidencia C3]
3. En un estudio de fase II de 42 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento, los pacientes recibieron SVd.[82]
   • Se observó una respuesta parcial o superior en el 63 % de los pacientes, con una mediana de SSP de 9,0 meses.[82][Nivel de evidencia C3]

El selinexor produce efectos adversos significativos, como náuseas, vómitos, fatiga, diarrea, pérdida de peso, disminución del apetito y citopenias. Estos efectos adversos se confirmaron en un estudio retrospectivo de tipo descriptivo con 437 pacientes que participaron en ensayos clínicos enfocados en apoyo médico intensivo.[83]

Venetoclax

El venetoclax es un inhibidor de BCL-2 selectivo que induce la apoptosis de las células de mieloma, en especial, cuando hay t(11;14) con expresión de concentraciones altas de BCL-2.

Evidencia (venetoclax):

1. En un estudio de fase I de 66 pacientes que habían recibido varios tratamientos para un mieloma en recaída o resistente al tratamiento, 30 pacientes albergaban la translocación t(11;14).[84]
   • En los 66 pacientes, la tasa de respuesta general fue del 21 %, y se logró una respuesta parcial muy buena o incluso mejor en el 15 % de los pacientes. En los pacientes con t(11;14), la tasa de respuesta general fue del 40 %, y se logró una respuesta parcial muy buena o incluso mejor en el 27 % de los pacientes.[84][Nivel de evidencia C3]
2. En un ensayo prospectivo (BELLINI [NCT02755597]), 291 pacientes con mieloma en recaída o recidivante fueron asignados al azar a recibir venetoclax y bortezomib con dexametasona versus placebo y bortezomib con dexametasona.[85]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 18,7 meses, la mediana de SSP fue de 22,4 meses en los pacientes en el grupo de venetoclax versus 11,5 meses en los pacientes en el grupo de placebo (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,44–0,90, P = 0,01).
   • La SG favoreció el grupo de placebo debido a la sepsis relacionada con el tratamiento (CRI, 2,03; IC 95 %, 1,04–3,95, P = 0,034).[85][Nivel de evidencia A1]
   • Un análisis predeterminado de 35 pacientes con translocación t(11;14) (20 pacientes que recibieron venetoclax y 15 pacientes que recibieron placebo) se calculó una mediana de SSP como no alcanzada en los pacientes del grupo de venetoclax versus 9,5 meses en los pacientes del grupo de placebo (CRI, 0,11; IC 95 %, 0,02–0,56, P = 0,004).[85][Nivel de evidencia B1]

Inhibidores de BRAF o MEK

Si bien las mutaciones activadoras de BRAF casi nunca se encuentran en pacientes con diagnóstico nuevo de mieloma, estas mutaciones se observan en la enfermedad con recaídas múltiples. Un grupo de 12 pacientes con una mutación BRAF V600E que recibieron encorafenib y binimetinib presentaron una tasa de respuesta general del 83,3 %, una mediana de SSP de 5,6 meses y una tasa de SG del 55 % a los 24 meses.[86][Nivel de evidencia C3]

Corticoesteroides

La dosis de dexametasona se ha evaluado en dos ensayos prospectivos aleatorizados.

1. En un estudio prospectivo aleatorizado (ECOG-E4A03) con 445 pacientes de mieloma sin tratamiento previo, se comparó la lenalidomida y dosis altas de dexametasona (40 mg los días 1–4, 9–12, 17–20, cada 28 días) con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (40 mg los días 1, 8, 15 y 22, cada 28 días).[56]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses, la tasa de SG a 2 años favoreció el grupo de dosis bajas de dexametasona (87 vs. 75 %, P = 0,006), a pesar de que no hubo diferencia en la SSP.[56][Nivel de evidencia A1]
   • El aumento en las defunciones que se presentó en el grupo de dosis altas de dexametasona se atribuyó a la toxicidad cardiopulmonar.
   • Las trombosis venosas profundas (TVP) también fueron más frecuentes en el grupo de dosis altas (25 vs. 9 %). Los pacientes en el grupo de dosis bajas de dexametasona y lenalidomida presentaron menos del 5 % de TVP con aspirina sola.
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado de melfalán y prednisona versus melfalán y dosis altas de dexametasona no se observaron diferencias en la SSP o la SG, pero aumentaron las infecciones en el grupo de dosis altas de dexametasona.[87]

A partir de estos ensayos, en todos los ensayos clínicos en curso y en los regímenes vigentes se usan dosis bajas de dexametasona en combinación con otros fármacos: 40 mg de dexametasona (oral o IV) semanal en pacientes con buen estado de salud o 20 mg (oral o IV) en pacientes con estado de salud deteriorado y con riesgo alto de complicaciones.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Response to first-line chemotherapy and long-term survival in patients with multiple myeloma: results of the MM87 prospective randomised protocol. Eur J Cancer 39 (1): 31-7, 2003.
2. Durie BG, Jacobson J, Barlogie B, et al.: Magnitude of response with myeloma frontline therapy does not predict outcome: importance of time to progression in southwest oncology group chemotherapy trials. J Clin Oncol 22 (10): 1857-63, 2004.
3. Usmani SZ, Nahi H, Mateos MV, et al.: Subcutaneous delivery of daratumumab in relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 134 (8): 668-677, 2019.
4. Sonneveld P, Chanan-Khan A, Weisel K, et al.: Overall Survival With Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol 41 (8): 1600-1609, 2023.
5. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al.: Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 375 (14): 1319-1331, 2016.
6. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al.: Overall Survival With Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (POLLUX): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol 41 (8): 1590-1599, 2023.
7. Usmani SZ, Quach H, Mateos MV, et al.: Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 23 (1): 65-76, 2022.
8. Dimopoulos M, Quach H, Mateos MV, et al.: Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 396 (10245): 186-197, 2020.
9. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, et al.: Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (6): 801-812, 2021.
10. Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, et al.: Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 128 (1): 37-44, 2016.
11. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al.: Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med 373 (13): 1207-19, 2015.
12. Plesner T, Arkenau HT, Gimsing P, et al.: Phase 1/2 study of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Blood 128 (14): 1821-1828, 2016.
13. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al.: Elotuzumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Final Overall Survival Analysis From the Randomized Phase II ELOQUENT-3 Trial. J Clin Oncol 41 (3): 568-578, 2023.
14. Dimopoulos MA, Lonial S, White D, et al.: Elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone in RRMM: final overall survival results from the phase 3 randomized ELOQUENT-2 study. Blood Cancer J 10 (9): 91, 2020.
15. Richardson PG, Perrot A, San-Miguel J, et al.: Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): follow-up analysis of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 23 (3): 416-427, 2022.
16. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al.: Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 397 (10292): 2361-2371, 2021.
17. Bringhen S, Larocca A, Rossi D, et al.: Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood 116 (23): 4745-53, 2010.
18. Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al.: Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial. Lancet Oncol 11 (10): 934-41, 2010.
19. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol 12 (5): 431-40, 2011.
20. San-Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P, et al.: Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from the APEX phase 3 study. Leukemia 22 (4): 842-9, 2008.
21. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al.: Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 28 (33): 4976-84, 2010.
22. Knopf KB, Duh MS, Lafeuille MH, et al.: Meta-analysis of the efficacy and safety of bortezomib re-treatment in patients with multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 14 (5): 380-8, 2014.
23. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al.: Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 110 (10): 3557-60, 2007.
24. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, et al.: Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol 25 (25): 3892-901, 2007.
25. Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al.: GEM2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood 124 (12): 1887-93, 2014.
26. Moreau P, Mateos MV, Berenson JR, et al.: Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 19 (7): 953-964, 2018.
27. Siegel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H, et al.: Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol 36 (8): 728-734, 2018.
28. Avet-Loiseau H, Fonseca R, Siegel D, et al.: Carfilzomib significantly improves the progression-free survival of high-risk patients in multiple myeloma. Blood 128 (9): 1174-80, 2016.
29. Dimopoulos MA, Goldschmidt H, Niesvizky R, et al.: Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (10): 1327-1337, 2017.
30. Cornell RF, Ky B, Weiss BM, et al.: Prospective Study of Cardiac Events During Proteasome Inhibitor Therapy for Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol 37 (22): 1946-1955, 2019.
31. Waxman AJ, Clasen S, Hwang WT, et al.: Carfilzomib-Associated Cardiovascular Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 4 (3): e174519, 2018.
32. Ball S, Behera TR, Anwer F, et al.: Risk of kidney toxicity with carfilzomib in multiple myeloma: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Hematol 99 (6): 1265-1271, 2020.
33. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al.: Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 374 (17): 1621-34, 2016.
34. Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, et al.: Ixazomib significantly prolongs progression-free survival in high-risk relapsed/refractory myeloma patients. Blood 130 (24): 2610-2618, 2017.
35. Richardson PG, Kumar SK, Masszi T, et al.: Final Overall Survival Analysis of the TOURMALINE-MM1 Phase III Trial of Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol 39 (22): 2430-2442, 2021.
36. Facon T, Venner CP, Bahlis NJ, et al.: Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 137 (26): 3616-3628, 2021.
37. Garfall AL, Maus MV, Hwang WT, et al.: Chimeric Antigen Receptor T Cells against CD19 for Multiple Myeloma. N Engl J Med 373 (11): 1040-7, 2015.
38. Ali SA, Shi V, Maric I, et al.: T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma. Blood 128 (13): 1688-700, 2016.
39. Mikkilineni L, Kochenderfer JN: Chimeric antigen receptor T-cell therapies for multiple myeloma. Blood 130 (24): 2594-2602, 2017.
40. Raje N, Berdeja J, Lin Y, et al.: Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 380 (18): 1726-1737, 2019.
41. Brudno JN, Maric I, Hartman SD, et al.: T Cells Genetically Modified to Express an Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor Cause Remissions of Poor-Prognosis Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol 36 (22): 2267-2280, 2018.
42. Wang Y, Cao J, Gu W, et al.: Long-Term Follow-Up of Combination of B-Cell Maturation Antigen and CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Multiple Myeloma. J Clin Oncol 40 (20): 2246-2256, 2022.
43. Munshi NC, Anderson LD, Shah N, et al.: Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 384 (8): 705-716, 2021.
44. Holstein SA, Grant SJ, Wildes TM: Chimeric Antigen Receptor T-Cell and Bispecific Antibody Therapy in Multiple Myeloma: Moving Into the Future. J Clin Oncol 41 (27): 4416-4429, 2023.
45. Santomasso BD, Nastoupil LJ, Adkins S, et al.: Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: ASCO Guideline. J Clin Oncol 39 (35): 3978-3992, 2021.
46. Mailankody S, Devlin SM, Landa J, et al.: GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med 387 (13): 1196-1206, 2022.
47. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al.: Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 389 (4): 335-347, 2023.
48. Moreau P, Touzeau C: T-cell-redirecting bispecific antibodies in multiple myeloma: a revolution? Blood 139 (26): 3681-3687, 2022.
49. Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al.: Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 387 (6): 495-505, 2022.
50. Usmani SZ, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al.: Teclistamab, a B-cell maturation antigen × CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MajesTEC-1): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 study. Lancet 398 (10301): 665-674, 2021.
51. Chari A, Minnema MC, Berdeja JG, et al.: Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. N Engl J Med 387 (24): 2232-2244, 2022.
52. U.S. Food and Drug Administration: FDA grants accelerated approval to talquetamab-tgvs for relapsed or refractory multiple myeloma. U.S. Food and Drug Administration, 2023. Available online. Last accessed June 11, 2024.
53. Lesokhin AM, Tomasson MH, Arnulf B, et al.: Elranatamab in relapsed or refractory multiple myeloma: phase 2 MagnetisMM-3 trial results. Nat Med 29 (9): 2259-2267, 2023.
54. Richardson PG, Oriol A, Beksac M, et al.: Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 20 (6): 781-794, 2019.
55. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al.: Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (11): 1055-66, 2013.
56. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al.: Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 11 (1): 29-37, 2010.
57. Hulin C, Belch A, Shustik C, et al.: Updated Outcomes and Impact of Age With Lenalidomide and Low-Dose Dexamethasone or Melphalan, Prednisone, and Thalidomide in the Randomized, Phase III FIRST Trial. J Clin Oncol 34 (30): 3609-3617, 2016.
58. Zangari M, Tricot G, Polavaram L, et al.: Survival effect of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma treated with lenalidomide and high-dose dexamethasone. J Clin Oncol 28 (1): 132-5, 2010.
59. Larocca A, Cavallo F, Bringhen S, et al.: Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 119 (4): 933-9; quiz 1093, 2012.
60. Bradbury CA, Craig Z, Cook G, et al.: Thrombosis in patients with myeloma treated in the Myeloma IX and Myeloma XI phase 3 randomized controlled trials. Blood 136 (9): 1091-1104, 2020.
61. Palumbo A, Bringhen S, Kumar SK, et al.: Second primary malignancies with lenalidomide therapy for newly diagnosed myeloma: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 15 (3): 333-42, 2014.
62. Dimopoulos MA, Richardson PG, Brandenburg N, et al.: A review of second primary malignancy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 119 (12): 2764-7, 2012.
63. Dimopoulos MA, Christoulas D, Roussou M, et al.: Lenalidomide and dexamethasone for the treatment of refractory/relapsed multiple myeloma: dosing of lenalidomide according to renal function and effect on renal impairment. Eur J Haematol 85 (1): 1-5, 2010.
64. Rossi A, Mark T, Jayabalan D, et al.: BiRd (clarithromycin, lenalidomide, dexamethasone): an update on long-term lenalidomide therapy in previously untreated patients with multiple myeloma. Blood 121 (11): 1982-5, 2013.
65. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al.: Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 357 (21): 2123-32, 2007.
66. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al.: Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 357 (21): 2133-42, 2007.
67. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, et al.: Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 29 (8): 986-93, 2011.
68. Delforge M, Bladé J, Dimopoulos MA, et al.: Treatment-related peripheral neuropathy in multiple myeloma: the challenge continues. Lancet Oncol 11 (11): 1086-95, 2010.
69. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P, et al.: Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood 111 (8): 3968-77, 2008.
70. Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, et al.: Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 118 (5): 1239-47, 2011.
71. Gregory WM, Richards MA, Malpas JS: Combination chemotherapy versus melphalan and prednisolone in the treatment of multiple myeloma: an overview of published trials. J Clin Oncol 10 (2): 334-42, 1992.
72. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol 16 (12): 3832-42, 1998.
73. Segeren CM, Sonneveld P, van der Holt B, et al.: Vincristine, doxorubicin and dexamethasone (VAD) administered as rapid intravenous infusion for first-line treatment in untreated multiple myeloma. Br J Haematol 105 (1): 127-30, 1999.
74. Anderson H, Scarffe JH, Ranson M, et al.: VAD chemotherapy as remission induction for multiple myeloma. Br J Cancer 71 (2): 326-30, 1995.
75. Reece DE, Rodriguez GP, Chen C, et al.: Phase I-II trial of bortezomib plus oral cyclophosphamide and prednisone in relapsed and refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 26 (29): 4777-83, 2008.
76. Knop S, Liebisch H, Wandt H, et al.: Bortezomib, IV cyclophosphamide, and dexamethasone (VelCD) as induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma: results of an interim analysis of the German DSMM Xia trial. [Abstract] J Clin Oncol 27 (Suppl 15): A-8516, 2009.
77. Dimopoulos MA, Pouli A, Zervas K, et al.: Prospective randomized comparison of vincristine, doxorubicin and dexamethasone (VAD) administered as intravenous bolus injection and VAD with liposomal doxorubicin as first-line treatment in multiple myeloma. Ann Oncol 14 (7): 1039-44, 2003.
78. Rifkin RM, Gregory SA, Mohrbacher A, et al.: Pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and dexamethasone provide significant reduction in toxicity compared with doxorubicin, vincristine, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a Phase III multicenter randomized trial. Cancer 106 (4): 848-58, 2006.
79. Jakubowiak AJ, Kendall T, Al-Zoubi A, et al.: Phase II trial of combination therapy with bortezomib, pegylated liposomal doxorubicin, and dexamethasone in patients with newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 27 (30): 5015-22, 2009.
80. Grosicki S, Simonova M, Spicka I, et al.: Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 396 (10262): 1563-1573, 2020.
81. Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M, et al.: Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 381 (8): 727-738, 2019.
82. Bahlis NJ, Sutherland H, White D, et al.: Selinexor plus low-dose bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 132 (24): 2546-2554, 2018.
83. Gavriatopoulou M, Chari A, Chen C, et al.: Integrated safety profile of selinexor in multiple myeloma: experience from 437 patients enrolled in clinical trials. Leukemia 34 (9): 2430-2440, 2020.
84. Kumar S, Kaufman JL, Gasparetto C, et al.: Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 130 (22): 2401-2409, 2017.
85. Kumar SK, Harrison SJ, Cavo M, et al.: Venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (BELLINI): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (12): 1630-1642, 2020.
86. Giesen N, Chatterjee M, Scheid C, et al.: A phase 2 clinical trial of combined BRAF/MEK inhibition for BRAFV600E-mutated multiple myeloma. Blood 141 (14): 1685-1690, 2023.
87. Shustik C, Belch A, Robinson S, et al.: A randomised comparison of melphalan with prednisone or dexamethasone as induction therapy and dexamethasone or observation as maintenance therapy in multiple myeloma: NCIC CTG MY.7. Br J Haematol 136 (2): 203-11, 2007.

Referencias bibliográficas clave para las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple)

Los miembros del Consejo editorial del PDQ® sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas y el mieloma múltiple. Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para las neoplasias de células plasmáticas y el mieloma múltiple. A continuación, se indican las secciones del resumen en las que se citaron las referencias.

• Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al.: Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (11): 1582-1596, 2021.[PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento del mieloma múltiple
• Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al.: Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 374 (17): 1621-34, 2016.[PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento del mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento
• Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al.: First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 376 (9757): 1989-99, 2010.[PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento del mieloma múltiple
• Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al.: Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 33 (26): 2863-9, 2015.[PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Información sobre los estadios de las neoplasias de células plasmáticas
• Sonneveld P, Chanan-Khan A, Weisel K, et al.: Overall Survival With Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol 41 (8): 1600-1609, 2023. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento del mieloma múltiple
  • Tratamiento del mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento
• Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al.: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15 (12): e538-48, 2014.[PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Información general sobre las neoplasias de células plasmáticas
  • Aspectos generales de las opciones de tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas

Actualizaciones más recientes a este resumen (08 / 30 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Información sobre los estadios de las neoplasias de células plasmáticas

Se revisó el Cuadro 3, Grupos de riesgo del mieloma múltiple (se citó a Davies et al. y Khot como referencias 15 y 16, respectivamente).

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas

Se revisó la lista de opciones de tratamiento para los pacientes de mieloma múltiple sintomático para añadir prevención de infecciones, que incluye vacunación, profilaxis antimicrobiana y reemplazo de inmunoglobulinas (en un subgrupo pequeño de pacientes), según las directrices de consenso del International Myeloma Working Group (se citó a Raje et al. como referencia 10).

Tratamiento del mieloma múltiple

Se revisó la subsección Pacientes con buena salud que son candidatos para trasplante.

Se añadió texto para indicar que el perfil genético quizás permita identificar grupos de pacientes que obtendrían beneficio del mantenimiento con lenalidomida. Entre 556 pacientes del ensayo Myeloma XI, aquellos con del(1p), del(17p) y t(4;14) tuvieron una mediana de SSP de 57,3 meses con el mantenimiento con lenalidomida y de 10,9 meses con observación (se citó a Panopoulou et al. como referencia 133).

Tratamiento del mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento

Se revisó texto sobre los resultados del estudio ELOQUENT-2 donde se comparó el elotuzumab y la lenalidomida con lenalidomida y dexametasona en 646 pacientes con melanoma en recaída o resistente al tratamiento (se citó a Dimopoulos et al. como referencia 14).

Se agregó texto para indicar que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el idecabtagén vicleucel y el ciltacabtagén autoleucel, que son productos de células T con receptor quimérico para el antígeno (CAR) dirigido al antígeno de maduración de células B, para usarlos en pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento después de cuatro o más líneas de tratamiento que incluyen lenalidomida o pomalidomida, bortezomib y un anticuerpo monoclonal anti-CD38 (se citó a Holstein et al. como referencia 44).

Se revisó texto para indicar que la terapia de células T con CAR es una opción razonable para los pacientes con enfermedad resistente a la lenalidomida después de 1 o 3 líneas de tratamiento previas. Sin embargo, la aprobación de la FDA para la terapia de células T con CAR todavía exige cuatro líneas de tratamiento previo.

Se añadió la sección nueva Terapia con anticuerpos biespecíficos.

Se añadió la sección nueva Inhibidores de BRAF/MEK.

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este resumen del PDQ

Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple). El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

El revisor principal del sumario sobre Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple) es:

• Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

Permisos para el uso de este resumen

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/mieloma-multiple/pro/tratamiento-mieloma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este resumen se reproducen con autorización del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los resúmenes del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

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Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.

Comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer

Para obtener más información sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la dirección de correo electrónico, el número telefónico o el chat, consultar la página del Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.

Última revisión: 2024-08-30