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Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Tratamiento (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se refiere a cualquier tipo de cáncer de pulmón epitelial con excepción del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Los tipos más comunes de CPCNP son el carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma, pero hay varios tipos adicionales que se presentan con menos frecuencia, y todos los tipos se presentan con variantes histológicas poco comunes. Aunque el CPCNP está relacionado al humo del cigarrillo, los adenocarcinomas se pueden presentar en pacientes que nunca han fumado. La clase denominada CPCNP es insensible a la quimioterapia y la radioterapia en comparación con el CPCP. Los pacientes con enfermedad resecable se pueden curar con cirugía o cirugía y luego quimioterapia. El control local se puede lograr con radioterapia en una gran cantidad de pacientes con enfermedad no resecable, pero solo un pequeño grupo de pacientes logra curarse. Los pacientes con enfermedad local avanzada, irresecable, pueden alcanzar una supervivencia prolongada con la radioterapia combinada con quimioterapia. Los pacientes con enfermedad metastásica avanzada podrían lograr una mejoría en la supervivencia y paliación de los síntomas con quimioterapia, fármacos dirigidos y otras medidas de apoyo.

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por cáncer de pulmón (CPCNP y CPCP combinados) en los Estados Unidos en 2013:[1]

  • Casos nuevos: 228.190.
  • Defunciones: 159.480.

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos.[1] La tasa de supervivencia relativa a 5 años durante el período 1995–2001 para los pacientes de cáncer de pulmón fue de 15,7%. La tasa de supervivencia relativa a 5 años varía notablemente según el estadio en el momento del diagnóstico; es de 49, 16 y 2% para los pacientes con enfermedad en estadio local, regional y a distancia, respectivamente.[2]

Anatomía

El CPCNP surge de las células epiteliales pulmonares del bronquio central al alveolo terminal. El tipo histológico de CPCNP se correlaciona con el sitio de origen, reflejando una variación en el epitelio del tracto respiratorio del bronquio al alveolo. El carcinoma de células escamosas por lo general se inicia cerca del bronquio central. El adenocarcinoma y el carcinoma bronquioalveolar, por lo general se originan en el tejido periférico del pulmón.

Anatomía respiratoria; el dibujo muestra el pulmón derecho con los lóbulos superiores, medios e inferiores; el pulmón izquierdo con los lóbulos superiores e inferiores; y la tráquea, los bronquios, los ganglios linfáticos y el diafragma. El recuadro muestra los bronquiolos, los alvéolos, la arteria y la vena.

Patogenia

La carcinogénesis del pulmón relacionada con el hábito de fumar es un proceso de etapas múltiples. El carcinoma escamoso y el adenocarcinoma han definido las lesiones precursoras premalignas. Antes de convertirse en invasivo, el epitelio del pulmón puede presentar cambios morfológicos que incluyen los siguientes:

  • Hiperplasia.
  • Metaplasia.
  • Displasia.
  • Carcinoma in situ.

La displasia y el carcinoma in situ se consideran las principales lesiones premalignas porque tienen mayores probabilidades de evolucionar hacia un cáncer invasivo y menos factible de remitir espontáneamente.

Además, después de la resección de un cáncer de pulmón, hay entre 1 y 2% de riesgo de un segundo cáncer de pulmón por paciente por año.[3]

Patología

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) constituye un conglomerado heterogéneo de histologías. Las histologías más comunes son las siguientes:

  • Carcinoma de células epidermoide o escamosas.
  • Adenocarcinoma.
  • Carcinoma de células grandes.

Estas histologías a menudo se clasifican juntas porque los métodos de diagnóstico, la estadificación, el pronóstico y el tratamiento son similares.

Factores de riesgo

Varios factores de riesgo contribuyen a la formación de cáncer. Estos factores de riesgo podrían incluir los siguientes:

  • Fumar cigarrillos, pipas o cigarros.
  • La exposición pasiva al humo de tabaco, radón, arsénico, amianto, cromatos, éteres de clorometilo, níquel, hidrocarburos aromáticos policíclicos, progenie de radón, así como la contaminación en el aire.[4]
  • Radioterapia dirigida a la mama o el pecho.

El factor de riesgo más importante para la aparición del cáncer de pulmón es fumar. Para los fumadores, el riesgo de cáncer de pulmón es, en promedio, diez veces más alto de por vida que para los no fumadores (definidos como personas que fumaron <100 cigarrillos en toda su vida). El riesgo aumenta con la cantidad de cigarrillos, la duración y la edad a la que se inició el hábito.

El abandono del hábito de fumar resulta en una disminución de lesiones precancerosas y una reducción del riesgo de presentar cáncer de pulmón. Los ex fumadores siguen teniendo un riesgo elevado de cáncer de pulmón durante años después de dejar de fumar. La exposición a los asbestos puede ejercer un efecto sinérgico con el hábito de fumar cigarrillos con respecto al riesgo de cáncer de pulmón.[4]

Prevención

Un número significativo de pacientes que se curaron de un cáncer de pulmón relacionado con el hábito de fumar pueden presentar una segunda neoplasia maligna. En un ensayo del Lung Cancer Study Group en el que se estudió a un grupo de 907 pacientes con tumores resecados en estadio T1, N0, la tasa anual de segundos cánceres no pulmonares fue de 1,8% y la tasa anual de nuevos cánceres pulmonares fue de 1,6%.[5] Otros han dado cuenta sobre riesgos aún más elevados para segundos tumores en supervivientes a largo plazo, incluyendo tasas de 10% para segundos cánceres de pulmón y de 20% para todos los segundos cánceres.[6]

Debido al riesgo persistente que corren los exfumadores de presentar segundos cánceres de pulmón, se evaluaron diversas estrategias de quimioprevención en ensayos aleatorizados controlados. Ninguno de los ensayos de fase III con beta caroteno, retinol, ácido retinoico 13-cis, [α-tocoferol, N-acetilcisteína o ácido acetilsalicílico mostraron resultados beneficiosos y reproducibles.[7,8,9,10,11][Grado de comprobación: 1iiA] La quimioprevención de segundos cánceres primarios del tracto aerodigestivo superior para los pacientes de cáncer de pulmón en estadios tempranos, está en evaluación clínica para el cáncer de pulmón en etapa inicial.

Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Exámenes de detección del cáncer de pulmón y Fumar durante el tratamiento del cáncer.

Pruebas de detección

En pacientes que se consideran con riesgo alto de presentar cáncer de pulmón, la única modalidad de imaginología para la detección temprana que mostró alterar la mortalidad fue la exploración por TC helicoidal de dosis baja.[12] Los estudios sobre las pruebas de detección de cáncer de pulmón con radiografía de tórax y citología del esputo no lograron mostrar que estas disminuyan la tasa de mortalidad por este tipo de cáncer.

(Para mayor información, consultar la sección sobre Exámenes de detección con tomografía computarizada helicoidal de dosis bajas del sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de pulmón).

Características clínicas

El cáncer de pulmón se puede presentar con síntomas o presentarse de manera incidental en una imaginología del pecho. Los síntomas y signos podrían resultar de la ubicación de la invasión local primaria o por compresión de estructuras torácicas adyacentes, metástasis a distancia o fenómenos paraneoplásicos. Los síntomas más comunes al momento de presentarse son tos o dolor de pecho que tienden a empeorarse. Otros síntomas incluyen los siguientes:

  • Hemoptisis.
  • Malestar.
  • Pérdida de peso.
  • Disnea.
  • Irritación de la garganta.

Los síntomas pueden surgir a partir de la invasión local o compresión de las estructuras torácicas adyacentes como las compresiones que comprometen el esófago y causan disfagia, compresiones que comprometen los nervios de la laringe ocasionando irritación de la garganta o compresiones que comprometen la vena cava superior y causan edema facial y distención de las venas superficiales de la cabeza y el cuello. Puede haber síntomas por metástasis a distancia y estos incluyen defectos neurológicos y cambios en la personalidad debido a metástasis cerebral o dolor debido a metástasis ósea. Muy pocas veces, los pacientes podrían manifestar síntomas y señales de enfermedades paraneoplásicas tales como osteoartropatía con clubbing digital o hipercalcemia a partir de proteína relacionada con la hormona paratiroidea. Un examen físico podría identificar una linfadenopatía supraclavicular agrandada, efusión pleural o colapso lobar, neumonía no resuelta o signos relacionados con enfermedades tales como enfermedad pulmonar crónica obstructiva o fibrosis pulmonar.

Diagnóstico

Las opciones de tratamiento para los pacientes la determina la histología, estadio y la salud general y comorbilidades del paciente. La investigación de pacientes que presuntamente presentan CPCNP se enfoca en la confirmación del diagnóstico y en determinar la extensión de la enfermedad.

Entre los procedimientos que se usan para determinar la presencia de cáncer están los siguientes:

  • Antecedentes.
  • Reconocimiento físico.
  • Evaluación rutinaria de laboratorio.
  • Radiografía del pecho.
  • TC del pecho con infusión de material de contraste.
  • Biopsia.

Antes de que el paciente empiece su tratamiento de cáncer, un patólogo experimentado sobre el cáncer de pulmón, debe revisar el material patológico. Esto es de suma importancia debido a que el CPCP, el cual responde bien ante la quimioterapia y al que por lo general no se le aplica cirugía, se podría confundir durante el examen microscópico con un CPCNP.[13] La inmunohistoquímica y el uso del microscopio electrónico resultan técnicas invaluables para el diagnóstico y subclasificación, pero la mayoría de los tumores cancerígenos se pueden clasificar mediante criterios microscópicos sencillos.

(Para mayor información sobre las pruebas y procedimientos que se usan en la estadificación, consultar la sección de este sumario titulada Evaluación de la estadificación).

Características moleculares

La identificación de las mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a crear la terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia en subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[14] En particular, los subgrupos de adenocarcinoma se pueden definir ahora por mutaciones específicas en los componentes de codificación de los genes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las vías de transducción de señales hacia las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y fosfatidilinositol 3-cinasa (FI3Q). Estas mutaciones pueden definir los mecanismos de sensibilidad a los fármacos y la resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa.

Otras anomalías genéticas de posible importancia para las decisiones con respecto al tratamiento incluyen traslocaciones que involucran la cinasa del linfoma anaplásico (ALK)- receptor de la tirosina cinasa, que son sensibles a los inhibidores ALK y una amplificación del MET (factor de transición epitelio-mesenquimal), que codifica el receptor del factor de crecimiento hepatocitario. La amplificación del MET se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR.

Factores pronósticos

En estudios múltiples se intentó identificar la importancia pronóstica de una variedad de factores clinicopatológicos.[6,15,16,17,18] Los factores que se correlacionaron con un pronóstico adverso incluyen los siguientes:

  • Presencia de síntomas pulmonares.
  • Tumor de tamaño grande (>3 cm).
  • Histología no escamosa.
  • Metástasis a múltiples ganglios linfáticos con estación ganglional definida mediante TNM.[19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29] (Consultar la sección de este sumario titulada Evaluación de la metástasis al ganglio linfático del mediastino).
  • Invasión vascular.[16,30,31,32]

Para los pacientes con enfermedad inoperable, el pronóstico se ve adversamente afectado por un estado general precario y una pérdida de peso corporal de más de 10%. Estos pacientes se excluyeron de los estudios o ensayos clínicos que evaluaron intervenciones multimodales enérgicas.

En análisis retrospectivos múltiples de los datos obtenidos en ensayos clínicos, la edad avanzada no mostró influir en la respuesta al tratamiento o la supervivencia.[33]

Para mayor información sobre el pronóstico, consultar las secciones separadas sobre el tratamiento para cada estadio del CPCNP en este sumario.

Debido a que en casi todos los pacientes de CPCNP el tratamiento no es satisfactorio, los pacientes que llenen los requisitos se deben tomar en cuenta para participar en ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de pulmón son los siguientes:

  • Prevención del cáncer de pulmón
  • Exámenes de detección del cáncer de pulmón
  • Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas
  • Fumar durante el tratamiento de cáncer

Referencias:

1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2013. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2013. Available online. Last accessed March 13, 2013.
2. Ries L, Eisner M, Kosary C, et al., eds.: Cancer Statistics Review, 1975-2002. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2005. Available online. Last accessed August 13, 2010.
3. Johnson BE: Second lung cancers in patients after treatment for an initial lung cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1335-45, 1998.
4. Wingo PA, Ries LA, Giovino GA, et al.: Annual report to the nation on the status of cancer, 1973-1996, with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 91 (8): 675-90, 1999.
5. Thomas P, Rubinstein L: Cancer recurrence after resection: T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 49 (2): 242-6; discussion 246-7, 1990.
6. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995.
7. van Boxem AJ, Westerga J, Venmans BJ, et al.: Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 31 (1): 31-6, 2001.
8. Blumberg J, Block G: The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study in Finland. Nutr Rev 52 (7): 242-5, 1994.
9. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al.: Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 334 (18): 1150-5, 1996.
10. Lippman SM, Lee JJ, Karp DD, et al.: Randomized phase III intergroup trial of isotretinoin to prevent second primary tumors in stage I non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 93 (8): 605-18, 2001.
11. van Zandwijk N, Dalesio O, Pastorino U, et al.: EUROSCAN, a randomized trial of vitamin A and N-acetylcysteine in patients with head and neck cancer or lung cancer. For the EUropean Organization for Research and Treatment of Cancer Head and Neck and Lung Cancer Cooperative Groups. J Natl Cancer Inst 92 (12): 977-86, 2000.
12. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al.: Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 365 (5): 395-409, 2011.
13. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
14. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011.
15. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, et al.: Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 9 (9): 1618-26, 1991.
16. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al.: Blood vessel invasion by tumor cells predicts recurrence in completely resected T1 N0 M0 non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 106 (1): 80-9, 1993.
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30. Thomas P, Doddoli C, Thirion X, et al.: Stage I non-small cell lung cancer: a pragmatic approach to prognosis after complete resection. Ann Thorac Surg 73 (4): 1065-70, 2002.
31. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al.: Relation of neovascularisation to metastasis of non-small-cell lung cancer. Lancet 340 (8812): 145-6, 1992.
32. Khan OA, Fitzgerald JJ, Field ML, et al.: Histological determinants of survival in completely resected T1-2N1M0 nonsmall cell cancer of the lung. Ann Thorac Surg 77 (4): 1173-8, 2004.
33. Earle CC, Tsai JS, Gelber RD, et al.: Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly: instrumental variable and propensity analysis. J Clin Oncol 19 (4): 1064-70, 2001.

Clasificación celular del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Los tumores malignos epiteliales de células no pequeñas del pulmón, están clasificados por La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (AISCP) de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Existen tres subtipos principales de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que incluyen los siguientes:

  • Carcinoma de células escamosas (25% de los cánceres de pulmón).
  • Adenocarcinoma (40% de los cánceres de pulmón).
  • Carcinoma de células grandes (10% de los cánceres de pulmón).

Hay numerosos subtipos adicionales que disminuyen en cuanto a frecuencia.[1]

Clasificación histológica del cáncer de pulmón de células no pequeñas por la OMS/AISCP

1.Carcinoma de células escamosas.
1.Papilar.
2.Célula clara.
3.Célula pequeña.
4.Basaloide.
2.Adenocarcinoma.
1.Acinar.
2.Papilar.
3.Carcinoma bronquioloalveolar.
1.No mucinoso.
2.Mucinoso.
3.Mucinoso y no mucinoso mixto o de tipo celular indeterminado.
4.Adenocarcinoma sólido con mucina.
5.Adenocarcinoma con subtipos mixtos.
6.Variantes.
1.Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
2.Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
3.Cistoadenocarcinoma mucinoso.
4.Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
5.Adenocarcinoma de células claras.
3.Carcinoma de células grandes.
1.Variantes.
1.Carcinoma neuroendocrino de células grandes (CCNEG).
2.CCNEG combinado.
3.Carcinoma basaloide.
4.Carcinoma de tipo linfoepitelioma.
5.Carcinoma de células claras.
6.Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoideo.
4.Carcinoma adenoescamoso.
5.Carcinoma con elementos pleomórficos, sarcomatoideos o sarcomatosos.
1.Carcinoma de células fusiformes o gigantes.
2.Carcinoma fusiforme.
3.Carcinoma de células gigantes.
4.Carcinosarcoma.
5.Blastoma pulmonar.
6.Tumor carcinoide.
1.Carcinoide típico.
2.Carcinoide atípico.
7.Carcinoma del tipo de glándulas salivales.
1.Carcinoide atípico.
2.Carcinoma quístico adenoideo.
3.Carcinoma quístico adenoideo.
8.Carcinoma no clasificado.

Carcinoma de células escamosas

La mayoría de los carcinomas de células escamosas de pulmón se ubican de manera central, en el bronquio mayor del pulmón. Los carcinomas de células escamosas están más fuertemente relacionados con el fumar que otras formas de CPCNP. La incidencia del carcinoma de células escamosas de pulmón ha ido descendiendo en años recientes.

Adenocarcinoma

El adenocarcinoma es ahora el subtipo histológico predominante en muchos países, y los asuntos relacionados con la subclasificación del adenocarcinoma son muy importantes. Uno de los problemas mayores con los adenocarcinomas de pulmón es la frecuente heterogeneidad histológica. De hecho, es más común la mezcla de subtipos histológicos de adenocarcinoma que los tumores que consisten puramente en un solo patrón de acinar, papilar, bronquioloalveolar, y el adenocarcinoma sólido con formación mucinosa.

Los criterios para el diagnóstico del carcinoma bronquioloalveolar han variado bastante en el pasado. La definición actual de la OMS/AIECP es mucho más restringida que la usada previamente por muchos patólogos porque se limita solo a los tumores no invasivos.

Si se identifican invasiones estromales, vasculares o pleurales en un adenocarcinoma que tiene un componente extenso de carcinoma bronquioloalveolar, la clasificación sería un adenocarcinoma de subtipo mixto con predominio de una estructura bronquioloalveolar, ya sea de estructura acinar focal, sólida o papilar, según la estructura que se observe en el componente invasivo. Sin embargo, no está claro el futuro del carcinoma bronquioalveolar como una entidad clínica bien diferenciada, un panel multidisciplinario de expertos representantes de la IASLC, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society propusieron una revisión a fondo de la clasificación de los adenocarcinomas en 2011, que implica la reclasificación de lo que solía denominarse carcinoma bronquioalveolar en subgrupos histológicos definidos de forma reciente.

En la clasificación, OMS/AIECP se reconocen variantes del adenocarcinoma, como las siguientes:

  • Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
  • Adenocarcinoma mucinoso (coloideo).
  • Cistoadenocarcinoma mucinoso.
  • Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
  • Adenocarcinoma de células claras.

Carcinoma de células grandes

Además de la categoría general de carcinoma de células grandes, se reconocen algunas variantes poco comunes en la OMS/AIECP como las siguientes:

  • CNECG.
  • Carcinoma basaloideo.
  • Carcinoma semejante al linfoepitelioma.
  • Carcinoma de células claras.
  • Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoideo.

El carcinoma basaloideo también se reconoce como una variante del carcinoma de células escamosas y, raras veces, los adenocarcinomas pueden presentar una estructura basaloidea; sin embargo, se considera que los tumores sin ninguna de estas características son variantes del carcinoma de células grandes.

Tumores neuroendocrinos

El LCNEC se reconoce histológicamente como un carcinoma de células no pequeñas de grado alto. Presenta un pronóstico muy precario similar al del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Al carcinoide atípico se le reconoce como un tumor neuroendocrino de grado intermedio cuyo pronóstico se encuentra entre el carcinoide típico y el CPCP de grado alto y el CNECG.

La diferenciación neuroendocrina se puede mostrar mediante análisis inmunohistoquímico o microscopía electrónica en 10 a 20% de los CPCNP comunes que no tienen morfología neuroendocrina. Estos tumores no se reconocen formalmente dentro del esquema de clasificación de la OMS/IASLC, ya que no se ha establecido firmemente la importancia clínica y terapéutica de la diferenciación neuroendocrina del CPCNP. Estos tumores son conocidos colectivamente como CPCNP con diferenciación neuroendocrina.

Carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos

Este es un grupo de tumores poco frecuentes. Los carcinomas fusiformes y de células gigantes y los carcinosarcomas comprenden solo 0,4% y los adenocarcinomas comprenden solo el 0,1% de todas las neoplasias malignas de pulmón. Además, este grupo de tumores refleja un continuo de heterogeneidad histológica, así como diferenciación mesenquimal y epitelial. Con base en los datos moleculares, se considera que el blastoma pulmonar bifásico forma parte del espectro de carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoideos o sarcomatosos.

Características moleculares

La identificación de las mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a crear a terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia en subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[2] En particular, los subgrupos de adenocarcinoma se pueden definir ahora por mutaciones específicas en los componentes de codificación de los genes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las vías de transducción de señales hacia las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y fosfatidilinositol 3-cinasa (FI3C). Estas mutaciones pueden definir los mecanismos de sensibilidad a los fármacos y la resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa. Otras mutaciones de posible importancia con respecto a las decisiones del tratamiento incluyen:

  • Oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS).
  • Receptor de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).
  • Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2).
  • V-raf oncogén viral del sarcoma murino homólogo B1 (BRAF).
  • PIK3 proteína catalítica α (PI3KCA).
  • AKT1.
  • MAPK cinasa 1 (MAP2K1 o MEK1).
  • MET, que codifica el receptor del factor de crecimiento hepatocitario. (HGFR).

Estas mutaciones son mutuamente excluyentes, excepto por aquellas en PIK3CA y EGFR y traslocaciones ALK.[3]

Las mutaciones de EGFR y ALK predominan en los adenocarcinomas que se presentan en los no fumadores, y las mutaciones KRAS y BRAF son más comunes en fumadores y aquellos que dejaron de fumar. Las mutaciones EGFR predicen considerablemente la tasa de respuesta mejorada y la supervivencia sin evolución de los inhibidores de EGFR. En un conjunto de 2.142 especímenes de adenocarcinoma de pulmón de pacientes tratados en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, se encontraron eliminaciones del exón 19 de EGFR y L858R en 15% de los tumores de aquellos que dejaron de fumar (181 de 1.218; IC 95% 13-17), 6% de los fumadores actuales (20 de 344; IC 95%, 4-9), y 52% de aquellos que nunca fumaron (302 de 580; IC 95%, 48-56; P< 0,001 para los que alguna vez fumaron contra los que nunca fumaron).[4]

Las fusiones de los genes ALK con EML4 forman productos de las traslocaciones que oscilan entre 3 y 7% en CPCNP no seleccionado y responden a inhibición farmacológica de ALK por sustancias como crizotinib. Otras mutaciones que se presentan en menos de 5% de los tumores de CPCNP incluyen:

  • HER2, presente en 2% de los tumores.
  • PI3KCA, presente en 2% de los tumores.
  • AKT1, presente en 1% de los tumores.
  • Mutaciones BRAF, presentes en 1 a 3% de los tumores.

Las mutaciones BRAF son mutuamente excluyentes de las mutaciones EGFR y KRAS. Las mutaciones somáticas en MAP2K1 (también conocidas como MEK) se identificaron en 1% de los CPCNP. El oncogén MET codifica el receptor del factor de crecimiento hepatocítico. La amplificación de este gen se relacionó con una resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa de EFGR.

Referencias:

1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
2. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011.
3. Tiseo M, Gelsomino F, Boggiani D, et al.: EGFR and EML4-ALK gene mutations in NSCLC: a case report of erlotinib-resistant patient with both concomitant mutations. Lung Cancer 71 (2): 241-3, 2011.
4. D'Angelo SP, Pietanza MC, Johnson ML, et al.: Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 29 (15): 2066-70, 2011.

Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Antecedentes

En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la determinación del estadio es importante en términos de las consecuencias terapéuticas y pronósticas. Es fundamental una evaluación diagnóstica cuidadosa inicial para definir la localización y determinar el grado del tumor primario y metastásico para proporcionar la atención adecuada a los pacientes.

En general, los síntomas, señales físicas, hallazgos de laboratorio o la percepción de riesgo de metástasis a distancia conducen a una evaluación para determinar la presencia de enfermedad metastásica a distancia. Las pruebas adicionales como las exploraciones óseas y las tomografías computarizadas (TC) e imaginología por resonancia magnética (IRM) del cerebro se pueden llevar a cabo si las evaluaciones iniciales indican metástasis o si los pacientes con enfermedad en estadio III se están tomando en cuenta para tratamientos enérgicos de modalidad local y combinada.

El estadio desempeña una función decisiva en la selección del tratamiento. El estadio de la enfermedad se basa en una combinación de factores clínicos y patológicos.[1] Al evaluar los informes de resultados de supervivencia se deberá considerar la distinción entre estadio clínico y estadio patológico.

Entre los procedimientos que se utilizan para determinar el estadio están los siguientes:

  • Anamnesis.
  • Examen físico.
  • Evaluaciones rutinarias de laboratorio.
  • Radiografías de tórax.
  • Exploración por TC del tórax con infusión de material de contraste.
  • Tomografía por emisión de positrones de fluorodeoxiglucosa (TEP-FDG).

Entre los procedimientos que se usan para obtener las muestras tenemos la broncoscopia, mediastinoscopia o mediastinotomía anterior. La estadificación patológica del CPCNP requiere de lo siguiente:

  • Examen del tumor.
  • Resección de los márgenes.
  • Ganglios linfáticos.

El pronóstico y las decisiones de tratamiento se fundamentan en algunos de los siguientes factores:

  • Conocimiento del tipo histológico.
  • Tamaño y localización del tumor.
  • Compromiso de la pleura.
  • Márgenes quirúrgicos.
  • Estado y localización de los ganglios linfáticos por plano.
  • Grado del tumor.
  • Invasión linfovascular.

En el momento del diagnóstico los pacientes con CPCNP se pueden dividir en los siguientes tres grupos que refleja tanto la extensión de la enfermedad y el enfoque de tratamiento:

1.La enfermedad quirúrgicamente resecable (generalmente estadio l, estadio ll y algunos tumores del estadio lll).
  • Cuenta con el mejor pronóstico, que depende de una variedad de factores relacionados con el tumor y su anfitrión.
  • Los pacientes con enfermedad resecable que tienen contraindicaciones médicas para la cirugía son aptos para radioterapia curativa.
  • La quimioterapia combinada adyuvante con base en el cisplatino puede ofrecer una ventaja en cuanto a la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II o IIIA.
2.Enfermedad avanzada local (T3–T4) o regional (N2–N3).
  • Cuenta con una evolución natural diversa.
  • Determinados pacientes con tumores locales avanzados se pueden beneficiar de los tratamientos de modalidad combinada.
  • Los pacientes con enfermedad no resecable o N2–N3 se tratan con radioterapia en combinación con quimioterapia.
  • Algunos pacientes con enfermedad T3 o N2 se pueden tratar eficazmente con resección quirúrgica y quimioterapia preoperatoria o posoperatoria o con quimiorradiación.
3.La enfermedad con metástasis a distancia (incluye metástasis a distancia [M1] presente en el momento del diagnóstico).
  • Se puede tratar con radioterapia o quimioterapia para aliviar los síntomas del tumor primario.
  • Los pacientes con buen estado general, las mujeres y los pacientes con metástasis a distancia confinada a un solo sitio viven por más tiempo que otros.[2]
  • La quimioterapia con base en platino se relacionó con el alivio de los síntomas a corto plazo y con una ventaja en la supervivencia.
  • En la actualidad, no hay ningún régimen de quimioterapia sola que se pueda recomendar para uso rutinario.
  • Los pacientes tratados previamente con quimioterapia combinada con base en platino pueden obtener un control de los síntomas y un beneficio para la supervivencia con docetaxel, pemetrexed o un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Evaluación de la estadificación

Evaluación de la metástasis al ganglio linfático del mediastino

Evaluación quirúrgica

La estadificación quirúrgica del mediastino se considera estándar si se necesita una evaluación precisa del estado nodal para determinar el tratamiento.

La estadificación precisa de los ganglios linfáticos mediastínicos proporciona información pronóstica importante.

Datos probatorios (estado nodal):

1.La relación entre la supervivencia y el número de ganglios linfáticos que se examinan durante la cirugía de pacientes de CPCNP en estadio I tratados con resección quirúrgica definitiva se evaluó a partir de una base de datos basada en la población de Surveillance, Epidemiology and End Results durante el período 1990–2000.[3] En el estudio se incluyó un total de 16.800 pacientes.
  • El análisis de la supervivencia general (SG) para los pacientes que no recibieron radioterapia mostró que, en comparación con el grupo de referencia (uno a cuatro ganglios linfáticos), los pacientes con cinco a ocho ganglios linfáticos examinados durante la cirugía presentaron un aumento modesto, pero estadísticamente significativo de la supervivencia, con un coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) proporcional de 0,90 (IC 95%, 0,84–0,97). Para los pacientes con 9 a 12 ganglios linfáticos y 13 a 16 ganglios linfáticos examinados, los CRI fueron de 0,86 (IC 95%, 0,79–0,95) y 0,78 (IC 95%, 0,68–0,90), respectivamente. No pareció haber una mejoría gradual después de la evaluación de más de 16 ganglios linfáticos. Los resultados correspondientes a una mortalidad específica por cáncer de pulmón y en pacientes que recibieron radioterapia no fueron sustancialmente diferentes.
  • Estos resultados indican que la supervivencia de los pacientes después de la resección del CPCNP se relaciona con el número de ganglios linfáticos evaluados durante la cirugía. Debido a que este es muy probablemente el resultado de una reducción en el error de estadificación, es decir, una disminución de la probabilidad de pasar por alto los ganglios linfáticos positivos con un número cada vez mayor de muestras de ganglios linfáticos, se indica que una evaluación del estado ganglionar debe incluir entre 11 a 16 ganglios linfáticos.

Imaginología por TC

La exploración por TC se usa primordialmente para determinar el tamaño del tumor. Se debería extender hacia la parte inferior para incluir el hígado y las glándulas suprarrenales. Las IRM del tórax y el abdomen superior no parecen ofrecer ventajas sobre las exploraciones por TC.[4]

Datos probatorios (exploración por TC):

1.Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía médica en relación con la precisión de la exploración por TC para la estadificación no invasiva del mediastino en pacientes de cáncer de pulmón. En los 35 estudios publicados desde 1991 hasta junio de 2006, se identificaron 5.111 pacientes evaluables. Casi todos los estudios especificaron que la exploración por TC se realizó después de la administración IV del material de contraste y que un resultado positivo se definió como la presencia de uno o más ganglios linfáticos que midieran más de 1 cm de diámetro en el eje corto.[5]
  • La mediana de prevalencia de la metástasis mediastínica fue 28% (intervalo, 18–56%).
  • La sensibilidad y especificidad conjuntas de la exploración por TC para identificar una metástasis mediastínica de ganglios linfáticos fueron 51% (IC 95%, 47–54%) y 86% (IC 95%, 84–88%), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad positivos y negativos fueron de 3,4 y 0,6, respectivamente.
2.Estos resultados son similares a aquellos de un metanálisis amplio que dio cuenta de que la mediana de sensibilidad y especificidad de la exploración por TC para identificar los nódulos mediastínicos malignos fue de 61 y 79%, respectivamente.[6]
3.Un metanálisis anterior informó que el promedio de sensibilidad y especificidad fue de 64 y 74%, respectivamente.[7]

Exploración TEP-FDG

La extensa disponibilidad y uso de las exploraciones TEP-FDG para la estadificación ha modificado el enfoque de estadificación de los ganglios linfáticos mediastínicos de la metástasis a distancia.

Los ensayos aleatorizados que evalúan la utilidad de las exploraciones TEP-FDG en los CPCNP potencialmente resecables dan cuenta de resultados contradictorios en términos de reducción en el número de toracotomías no curativas.

Aunque los resultados actuales resultan contradictorios, las exploraciones TEP-FDG podrían mejorar los resultados en los cánceres de pulmón en estadio temprano mediante la identificación de pacientes que presentan pruebas obvias de enfermedad metastásica que van más allá del rango de la resección quirúrgica que no resultan evidentes mediante los procedimientos de estadificación preoperatoria estándar.

Datos probatorios (Exploración PET-FDG):

1.Una revisión sistemática, que constituyó una ampliación de una evaluación de tecnologías de la salud realizada en 2001 por el Institute for Clinical and Evaluative Sciences, evaluó el grado de precisión y utilidad de la exploración por TEP-FDG para el diagnóstico y estadificación del cáncer de pulmón.[8] Mediante una búsqueda sistemática de la bibliografía, se identificaron 12 resúmenes de datos probatorios y 15 estudios prospectivos sobre la precisión diagnóstica de la exploración por TEP-FDG. La exploración TEP-FDG parece tener superioridad sobre la imaginología por TC para la estadificación mediastínica del CPCNP. La exploración por TEP-FDG también parece mostrar una sensibilidad alta y una especificidad razonable para diferenciar las lesiones benignas de las malignas en casos tan pequeños como 1 cm.
2.En una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la precisión de la exploración TEP-FDG para la estadificación de pacientes de cáncer de pulmón que no invade el mediastino, se identificaron 44 estudios publicados entre 1994 y 2006, con 2.865 pacientes evaluables.[5] La mediana de prevalencia de metástasis mediastínicas fue de 29% (rango, 5–64%). Los cálculos conjuntos de sensibilidad y especificidad para identificar una metástasis mediastínica fueron de 74% (IC 95%, 69–79%) y 85% (IC 95%, 82–88%), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad positivos y negativos correspondientes para la estadificación mediastínica mediante exploración por TEP-FDG fueron de 4,9 y 0,3, respectivamente. Estos hallazgos demuestran que la exploración por TEP-FDG consta de una mayor precisión que la exploración por TC para la estadificación mediastínica de los pacientes de cáncer de pulmón.

Rentabilidad de la exploración TEP-FDG

Los análisis de decisión muestran que la TEP-FDG puede reducir el costo global de la atención médica al identificar a los pacientes con exploraciones por TC falsamente negativas del mediastino o sitios de metástasis no detectados de otra manera.[9,10,11] Los estudios concluyeron que el dinero ahorrado para obviar la mediastinoscopia en las lesiones mediastínicas positivas al TEP-FDG no se justificaba debido al número inaceptablemente alto de resultados falsamente positivos.[9,10,11] En un estudio aleatorizado, se encontró que la adición de TEP-FDG a la estadificación convencional se relacionó con un número significativamente menor de toracotomías.[12] En un segundo ensayo aleatorizado que evaluó el efecto de la exploración por TEP-FDG en el manejo clínico, encontró que la exploración TEP-FDG proveyó información adicional en relación con el estadio correcto, pero no condujo a un número significativamente menor de toracotomías.[13]

Combinación de las exploraciones de imaginología por TC y TEP-FDG

La combinación de exploraciones por TC y TEP tiene mayor sensibilidad y especificidad que la exploración por TC sola.[14]

Datos probatorios (exploraciones por TC y TEP-FDG):

1.Si no hay prueba de enfermedad con metástasis a distancia en la exploración por TC, la exploración TEP-FDG complementa la estadificación por TC del mediastino. Numerosos estudios no aleatorizados de exploraciones por TEP-FDG evaluaron los ganglios linfáticos del mediastino utilizando cirugía (es decir, mediastinoscopia o toracotomía con disección de los ganglios linfáticos mediastínicos) como el tratamiento de referencia con fines de comparación.
2.Un metanálisis realizado para evaluar el rendimiento condicional de las pruebas de TEP-FDG y de exploración por TC, dio cuenta de que las medianas de sensibilidad y especificidad de las exploraciones por TEP fueron de 100 y 78%, respectivamente, en los pacientes con ganglios linfáticos agrandados.[6] La exploración por FDG-PET se considera muy precisa para identificar un compromiso ganglionar maligno cuando los ganglios linfáticos están agrandados. Sin embargo, la exploración por FDG-PET identificará de forma errónea una neoplasia maligna en aproximadamente un cuarto de los pacientes con ganglios que se agrandan por otras razones, generalmente como resultado de una inflamación o infección.[15,16]
3.Las medianas de sensibilidad y especificidad de las exploraciones por FDG-PET de pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos de tamaño normal fueron de 82 y 93%, respectivamente.[6] Estos datos indican que casi 20% de pacientes con ganglios de tamaño normal, pero con compromiso maligno, presentaron hallazgos negativos falsos en la exploración por TEP-FDG.

Para los pacientes con CPCNP clínicamente operable, la recomendación es una biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos que medían más de 1 cm en el eje transverso más corto mediante exploración por la tomografía computarizada o que resultaron ser positivos en la exploración por TEP-FDG. El resultado negativo de la exploración por TEP-FDG no excluye biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos agrandados detectados radiográficamente. La mediastinoscopia es necesaria para detectar el cáncer en los ganglios linfáticos mediastínicos cuando los resultados de las exploraciones por TC y TEP-FDG no concuerdan entre sí.

Evaluación de la metástasis cerebral

Los pacientes con riesgo de metástasis cerebrales se pueden estadificar mediante exploraciones por TC o IRM. En un estudio, se agrupó de forma aleatorizada a 332 pacientes de CPCNP potencialmente operable, pero sin síntomas neurológicos, para someterlos a una exploración por TC del cerebro o a la exploración por IRM para detectar metástasis cerebrales ocultas antes de la cirugía del pulmón. Las IRM mostraron una tendencia hacia una tasa de detección preoperatoria más alta que la exploración por TC (P = 0,069), con una tasa global de detección de aproximadamente 7% desde el pretratamiento hasta 12 meses después de la cirugía.[17] Los pacientes con enfermedad en estadios I y II tuvieron una tasa de detección de 4% (es decir, 8 detecciones en 200 pacientes); sin embargo, para las personas con enfermedad en estadio III, la tasa de detección fue de 11,4% (es decir, 15 detecciones en 132 pacientes). La mediana del diámetro máximo de la metástasis cerebral fue significativamente menor en el grupo de la IRM. Se desconoce si esta mejoría en la tasa de detección con IRM se traduce en mejores resultados. No todos los pacientes son capaces de tolerar una prueba de IRM; en estos pacientes, el uso de una exploración por TC de contraste mejorada constituye un sustituto razonable.

Evaluación de la metástasis a distancia no cerebral

Numerosos estudios no aleatorizados prospectivos y retrospectivos mostraron que la TEP-FDG parece ofrecer ventajas diagnósticas sobre la imaginología convencional para estadificar la enfermedad metastásica a distancia; sin embargo, las exploraciones por TEP-FDG estándar presentan limitaciones. Las exploraciones por TEP-FDG no se deberían extender por debajo de la pelvis y podrían no detectar las metástasis óseas en los huesos largos de las extremidades inferiores. Debido a que el marcador metabólico utilizado en la TEP-FDG se acumula en el cerebro y las vías urinarias, la TEP-FDG no es confiable para localizar metástasis en estos sitios.[17]

Revisión del sistema internacional para la estadificación del cáncer de pulmón

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union Internationale Contre le Cancer adoptaron en 2010 el Sistema Internacional de Estadificación para el Cáncer de Pulmón Revisado.[18,19] Estas revisiones proveen una mayor especificidad pronóstica para los grupos de pacientes; sin embargo, la correlación entre estadio y pronóstico es anterior a la amplia disponibilidad de imágenes por TEP.

Resumen de cambios

Ahora se recomienda este sistema de estadificación para la clasificación tanto para los CPCNP como para los de células pequeñas y para los tumores carcinoides de pulmón.[19]

Las clasificaciones T (tumor primario) se han redefinido de la siguiente forma:[19]

  • T1 se ha subclasificado en T1a (≤2 cm de tamaño) y T1b (>2–3 cm de tamaño).
  • T2 se ha subclasificado en T2a (>3-5 cm de tamaño) y T2b (>5–7 cm de tamaño).
  • T2 (>7 cm de tamaño) ha sido reclasificado como T3.
  • Ganglios tumorales múltiples en el mismo lóbulo se han reclasificados de T4 a T3.
  • Ganglios tumorales múltiples en el mismo pulmón pero en diferente lóbulo se han reclasificado de M1 a T4.

No se han realizado cambios en la clasificación N (nódulos linfáticos regionales). Sin embargo, acaba de realizarse una cartografía internacional nueva de los ganglios linfáticos que define los límites anatómicos de las estaciones ganglionares.

Las clasificaciones M (metástasis a distancia) han sido redefinidas de la siguiente forma:

  • M1 ha sido subdividido en M1a y M1b.
  • Las efusiones pleurales y pericárdicas malignas han sido reclasificadas de T4 a M1a.
  • Los nódulos tumorales separados en el pulmón contralateral se consideran M1a.
  • M1b se usa para designar las metástasis a distancia.

Cuadro 1. Comparaciones de la agrupación por estadios: Descriptores de la 6ta. edición con la 7ma. edición, categorías T y M, y agrupación por estadiosa,b

Sexta edición descriptor T/M (cm) 7ma Edición T/M N0 N1 N2 N3
T = tumor primario; M = metástasis a distancia; N0 = No metástasis en ganglio linfático regional; N1 = Metástasis en ganglios linfáticos ipsolaterales peribronquiales o ipsolaterales hiliar y nódulos intrapulmonares incluyendo compromiso por extensión directa; N2 = Metástasis en los ganglios linfáticos ipsolaterales mediastínicos o subcarinos; N3 = Metástasis en los ganglios linfáticos contralaterales mediastínicos, contralaterales hiliares, ipsolaterales o contralaterales escalenos, o supraclavicularares.
a Las celdas en negrita indican cambio realizado en la 6ta edición en una categoría TNM en particular.
b Reproducido con permiso de Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals para la revisión de los grupos de estadificación TNM en la próxima (séptima) edición de la clasificación TNM para los tumores malignos.J. Thorac Oncol 2:706-14, 2007.
T1 (≤2) T1a IA IIA IIIA IIIB
T1 (>2–3) T1b IA IIA IIIA IIIB
T2 (≤5) T2a IB IIA IIIA IIIB
T2 (>5–7) T2b IIA IIB IIIA IIIB
T2 (>7) T3 IIB IIIA IIIA IIIB
Invasión T3 T3 IIB IIIA IIIA IIIB
T4 (nódulos del mismo lóbulo) T3 IIB IIIA IIIA IIIB
T4 (extensión) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB
M1 (pulmón ipsolateral) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB
T4 (efusión pleural) M1a IV IV IV IV
M1 (pulmón contralateral) M1a IV IV IV IV
M1 (a distancia) M1b IV IV IV IV

Grupos de estadificación de la AJCC y definiciones por TNM

El AJCC designó los estadios mediante la clasificación TNM para definir el CPCNP.[19]

Cuadro 2. Definiciones del carcinoma oculto TNMa

Estadio TNM Descripción
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
Carcinoma oculto TX, N0, M0 TX = No se puede evaluar el tumor primario, o el tumor se prueba mediante la presencia de células malignas en el esputo o lavados bronquiales pero sin visualización mediante imaginología o broncoscopia.
N0 = No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
M0 = No hay metástasis a distancia.

Cuadro 3. Definiciones del estadio TNM 0a

Estadio TNM Descripción
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
0 Tis, N0, M0 Tis = Carcinoma in situ.
N0 = No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
M0 = No hay metástasis a distancia.

Cuadro 4. Definiciones del estadio TNM lAa

Estadio TNM Descripción Ilustración
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
b La diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IA
T1a, N0, M0
T1a = Tumor ≤2 en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b

Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I. El primer panel muestra el estadio IA con cáncer (3 cm o menos) en el pulmón derecho; también muestra el bronquio principal derecho, la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra el estadio IB con cáncer (más de 3 cm, pero no más de 5 cm) en el pulmón izquierdo y el bronquio principal izquierdo; también muestra la carina. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T1b, N0, M0 T1b = Tumor >2 pero ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b
N0 = No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = M0 = No hay metástasis a distancia.

Cuadro 5. Definiciones del estadio TNM lBa

Estadio TNM Descripción Ilustración
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
b La diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IB
T2a, N0, M0
T2a = Tumor >3 pero ≤5 cm en su dimensión mayor,o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.

Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I. El primer panel muestra el estadio IA con cáncer (3 cm o menos) en el pulmón derecho; también muestra el bronquio principal derecho, la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra el estadio IB con cáncer (más de 3 cm, pero no más de 5 cm) en el pulmón izquierdo y el bronquio principal izquierdo; también muestra la carina. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = M0 = No hay metástasis a distancia.

Cuadro 6. Definiciones del estadio TNM llAa

Estadio TNM Descripción Ilustración
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
b La diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIA
T2b, N0, M0
T2b = Tumor >5 pero ≤7 cm o menos en su mayor dimensión,o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.

Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIA. El primer panel muestra cáncer (5 cm o menos), y cáncer en el bronquio principal derecho y los ganglios linfáticos; también se muestran la tráquea, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra cáncer (más de 5 cm, pero no más de 7 cm), y cáncer en el bronquio principal izquierdo; también se muestran la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. Un recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T1a, N1, M0 T1a= Tumor ≤ 2 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b
N1 = Metástasis a en los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsolaterales o hiliares ipsolaterales, incluso compromiso por extensión directa.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T1b, N1, M0 T1b = Tumor >2 pero ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b
N1 = Metástasis en los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsolaterales o hiliares ipsolaterales, incluso compromiso por extensión directa.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2a, N1, M0 T2a = Tumor >3 pero ≤5 cm en su dimensión mayor,o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N1 = Metástasis a en los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsolaterales o hiliares ipsolaterales, incluso compromiso por extensión directa.
M0 = No hay metástasis a distancia.

Cuadro 7. Definiciones del estadio TNM lIBa

Estadio TNM Descripción Ilustración
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
b La diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIB
T2b, N1, M0
T2b = Tumor >5 pero ≤7 cm en su dimensión mayor,o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.

Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIB. El primer panel muestra un cáncer (más de 5 cm, pero no más de 7 cm) y cáncer en el bronquio principal derecho y los ganglios linfáticos; también muestra la tráquea, los bronquiolos y el diafragma. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla. El segundo panel muestra cáncer (más de 7 cm) y el cáncer en el bronquio principal izquierdo, también se muestran la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El recuadro superior muestra cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra el corazón y cáncer que se diseminó desde el pulmón hacia la membrana que rodea el corazón.
N1 = Metástasis en los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsolaterales o hiliares ipsolaterales, incluso compromiso por extensión directa.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T3, N0, M0 T3 = Tumor >7 cmo tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes: pared del tórax pleural parietal pleural (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal,o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina)o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo.b
N0 = No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = No hay metástasis a distancia.

Cuadro 8. Definiciones del Estadio TNM IIIAa

Estadio TNM Descripción Ilustración
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
b La diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIIA
T1a, N2, M0
T1a = Tumor ≤2 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA (1). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos, el bronquio principal izquierdo y el diafragma; puede haber tumores separados en el mismo pulmón; también se muestra la tráquea. El recuadro superior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. En ambos recuadros se muestran el corazón y cáncer que se diseminó desde el pulmón hacia la membrana que rodea el corazón.

Cáncer del pulmón en estadio IIIA (2). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos, la tráquea, la carina, el bronquio principal izquierdo, el esófago, el esternón, el diafragma y los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo; puede haber tumores separados en el mismo pulmón. El recuadro superior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA (3). El dibujo muestra cáncer en el corazón, los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo, la tráquea, el esófago, el esternón y la carina; también se muestra el diafragma. El recuadro muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
N2 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsolateral(es) o subcarinal(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T1b, N2, M0 T1b = Tumor >2 pero ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b
N2 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsolateral(es) o subcarinal(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2a, N2, M0 T2a = Tumor >3 pero ≤5 cm en su dimensión mayor,o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N2 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsolateral(es) o subcarinal(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2b, N2, M0 T2b = Tumor >5 pero ≤7 cm en su dimensión mayor,o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N2 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsolateral(es) o subcarinal(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T3, N1, M0 T3 = Tumor >7 cmo tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes: pared del tórax pleural parietal pleural (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal,o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina)o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulob.
N1 = Metástasis a en los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsolaterales o hiliares ipsolaterales, incluso compromiso por extensión directa.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T3, N2, M0 T3 = Tumor >7 cmo tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes: pared torácica pleural parietal pleural (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal,o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina)o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo.b
N2 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsolaterales o subcarinales.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T4, N0, M0 T4 = Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsolateral diferente.
N0 = No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = No hay metástasis a distancia.
T4, N1, M0 T4 = Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsolateral diferente.
N1 = Metástasis a los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsolaterales o hiliares ipsolaterales, incluso compromiso por extensión directa.
M0 = No hay metástasis a distancia.

Cuadro 9. Definiciones del Estadio TNM IIIBa

Estadio TNM Descripción Ilustración
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
b La diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIIB
T1a, N3, M0
T1a = Tumor ≤2 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB (1). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos, encima de la clavícula en el lado opuesto del pecho en el que está el tumor primario y en la tráquea, la carina, el bronquio principal izquierdo, el esófago, el esternón, el diafragma y los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo; puede haber tumores separados en el mismo pulmón. El recuadro superior muestra cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB (2). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos del mismo lado del pecho en el que está el tumor primario, en el corazón, los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo, la tráquea, el esófago, el esternón, la carina y en tumores separados en diferentes lóbulos del mismo pulmón; también se muestra el diafragma. El recuadro muestra cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
N3 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsolateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T1b, N3, M0 T1b = Tumor >2 pero ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b
N3 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsolateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2a, N3, M0 T2a = Tumor >3 pero ≤5 cm o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N3 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsolateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2b, N3, M0 T2b = Tumor >5 pero ≤7 cmo tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N3 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsolateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T3, N3, M0 T3 = Tumor >7 cmo que invade cualquiera de los siguientes: pared torácica pleural parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica o pericardio parietalo tumores en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina),o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N3 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsolateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T4, N2, M0 T4 = Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumorales separados en un lóbulo ipsolateral separado.
N2 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfáticos mediastínico(s) ipsolateral(es) o subcarinal(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T4, N3, M0 T4 = Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsolateral diferente.
N3 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsolateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.

Cuadro 10. Definiciones del Estadio TNM IVa

Estadio TNM Descripción Ilustración
a Reproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
b La diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
c La mayoría de las derrames pleurales (y pericárdicas) con cáncer de pulmón se deben a un tumor. En algunos pacientes, sin embargo, los exámenes citopatológicos múltiples de los líquidos pleurales o (pericárdicos) son tumoralmente negativos, y los líquidos no contienen sangre y no es un exudado. Si bien estos elementos y juicios clínicos dictan que las efusiones no se relacionan con el tumor, las efusiones se deben excluir como elemento de estadificación, y el paciente se debe clasificar como MO.
IV
Cualquier T, cualquier N, M1aO cualquier T, cualquier N, M1b
TX = No se puede evaluar el tumor primario, o se confirmó el tumor por la presencia de células malignas en el esputo o en un lavado bronquial, pero no se observó mediante imaginología o broncoscopia.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV. El dibujo muestra otras partes del cuerpo donde el cáncer de pulmón se pudiera diseminar, como el otro pulmón, el cerebro, los ganglios linfáticos, la glándula suprarrenal, el riñón, el hígado y el hueso. El recuadro muestra el cáncer que se disemina a través de la sangre y los ganglios linfáticos hasta otras partes del cuerpo.
T0 = No hay prueba de tumor primario.
Tis = Carcinomain situ.
T1 = Tumor ≤3 cm in su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (por ejemplo, no el bronquio principal).b
T2 = Tumor >3 cm pero ≤7 cm en su dimensión mayor,o tumor con cualquiera de las características siguientes (tumores T2 con estas características se clasifican en T2a si son ≤5 cm): compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2),o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
T3 = Tumor >7 cmo que invade cualquiera de los siguientes: pared torácica pleural parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica o pericardio parietal,o tumor en el bronquio principal ( ≥2 cm distal de la carinab, pero no compromete la carina)o invade la pleura visceral (PL1 o PL2);o se relaciona con atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo.
T4 = Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsolateral diferente.
NX = No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0 = No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
N1 = Metástasis en los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsolaterales o hiliares ipsolaterales, incluso compromiso por extensión directa.
N2 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfáticos mediastínico(s) ipsolateral(es) o subcarinal(es).
N3 = Metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsolateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
M1 = Metástasis a distancia.
M1a = Nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un tumor lobular contralateral con nódulos pleurales o derrame pleural (o pericardíaco) neoplásicoc.
M1b = Metástasis a distancia (en órganos extratorácicos).

Referencias:

1. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al.: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22 (2): 330-53, 2004.
2. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, et al.: Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 9 (9): 1618-26, 1991.
3. Ludwig MS, Goodman M, Miller DL, et al.: Postoperative survival and the number of lymph nodes sampled during resection of node-negative non-small cell lung cancer. Chest 128 (3): 1545-50, 2005.
4. Webb WR, Gatsonis C, Zerhouni EA, et al.: CT and MR imaging in staging non-small cell bronchogenic carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group. Radiology 178 (3): 705-13, 1991.
5. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC: Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 123 (1 Suppl): 137S-146S, 2003.
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8. Ung YC, Maziak DE, Vanderveen JA, et al.: 18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systematic review. J Natl Cancer Inst 99 (23): 1753-67, 2007.
9. Dietlein M, Weber K, Gandjour A, et al.: Cost-effectiveness of FDG-PET for the management of potentially operable non-small cell lung cancer: priority for a PET-based strategy after nodal-negative CT results. Eur J Nucl Med 27 (11): 1598-609, 2000.
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14. Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, et al.: Lymph node staging in non-small-cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients. J Clin Oncol 16 (6): 2142-9, 1998.
15. Roberts PF, Follette DM, von Haag D, et al.: Factors associated with false-positive staging of lung cancer by positron emission tomography. Ann Thorac Surg 70 (4): 1154-9; discussion 1159-60, 2000.
16. Liewald F, Grosse S, Storck M, et al.: How useful is positron emission tomography for lymphnode staging in non-small-cell lung cancer? Thorac Cardiovasc Surg 48 (2): 93-6, 2000.
17. Yokoi K, Kamiya N, Matsuguma H, et al.: Detection of brain metastasis in potentially operable non-small cell lung cancer: a comparison of CT and MRI. Chest 115 (3): 714-9, 1999.
18. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 111 (6): 1710-7, 1997.
19. Lung. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el cáncer de pulmón de células no pequeñas

En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los resultados del tratamiento estándar son precarios, excepto para los cánceres más localizados. Todos los pacientes recién diagnosticados con CPCNP se pueden considerar potencialmente aptos para participar en estudios que evalúan nuevas formas de tratamiento.

La cirugía es la principal opción terapéutica potencialmente curativa para esta enfermedad. La quimioterapia adyuvante puede proporcionar un beneficio adicional para los pacientes de CPCNP resecado. La radioterapia combinada con quimioterapia puede producir curación en un pequeño número de pacientes y puede proveer alivio en la mayoría de ellos. La irradiación craneal profiláctica (ICP) puede reducir la incidencia de metástasis cerebrales, pero no hay indicios de un beneficio en cuanto a la supervivencia y no se conoce el efecto de la ICP en la calidad de vida.[1,2] En los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, la quimioterapia o los inhibidores de la cinasa de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ofrecen mejorías modestas en la mediana de supervivencia, aunque la supervivencia general es precaria.[3,4]

La quimioterapia ha producido una mejoría a corto plazo en los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes de CPCNP avanzado. En varios ensayos clínicos se intentó evaluar el efecto de la quimioterapia sobre los síntomas relacionados con el tumor y la calidad de vida. En total, estos estudios indican que los síntomas relacionados con el tumor se pueden controlar con quimioterapia sin afectar de manera adversa la calidad de vida en general;[5,6] sin embargo, el efecto de la quimioterapia sobre la calidad de vida exige más estudio. En general, los pacientes de edad avanzada en buena forma física y con buen estado general desde el punto de vista médico obtienen los mismos beneficios del tratamiento que los pacientes más jóvenes.

La identificación de las mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a la creación de una terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia en grupos de pacientes con enfermedad metastásica.[7] En particular, las anomalías genéticas en vías de transducción de señales de EGFR, MAPK, PI3K en subgrupos de CPCNP pueden definir mecanismos de sensibilidad a fármacos y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa. Las mutaciones de EGFR predicen de forma considerable la tasa de respuesta mejorada y la supervivencia sin evolución de los inhibidores de EFGR. Las fusiones de los genes ALK con EML4 forman productos de las traslocaciones que oscilan entre 3 a 7% en CPCNP no seleccionados y responden a inhibición farmacológica de ALK por sustancias como crizotinib. El oncogén MET codifica el receptor del factor de crecimiento hepatocítico. La amplificación de este gen se relacionó con la resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR.

Las opciones de tratamiento estándar para cada estadio del CPCNP se presentan en el Cuadro 11.

Cuadro 11. Opciones de tratamiento estándar para el CPCNP

Estadio (Información sobre los estadios del CPCNP) Opciones de tratamiento estándar
CPCNP oculto Cirugía
CPCNP en estadio 0 Cirugía
Terapias endobronquiales
CPCNP en estadios IA y IB Cirugía
Radioterapia
CPCNP en estadios IIA y IIB Cirugía
Quimioterapia neoadyuvante
Quimioterapia adyuvante
Radioterapia
CPCNP en estadio IIIA Enfermedad resecada o resecable Cirugía
Terapia neoadyuvante
Terapia adyuvante
Enfermedad irresecable Radioterapia
Quimiorradioterapia
Tumores del surco superior Radioterapia sola
Radioterapia y cirugía
Quimioterapia concurrente con radioterapia y cirugía
Cirugíasola (para determinados pacientes)
Tumores que invaden la pared torácica Cirugía
Cirugía y radioterapia
Radioterapia sola
Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía
CPCNP en estadio IIIB Quimioterapia y radioterapia secuenciales o simultáneas
Quimioterapia seguida de cirugía (para determinados pacientes)
Radioterapiasola
CPCNP en estadio IV Quimioterapia combinada citotóxica (primera línea)
Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab
Receptor del factor de crecimiento epidérmico inhibidor de la tirosina cinasa(para pacientes con mutacionesEGFR)
Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con traslocaciones EML-ALK.
Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea
Terapia láser endobronquial o braquiterapia(para lesiones obstructivas)
Radioterapia de haz externo o braquiterapia(para lesiones con obstrucción).
CPCNP recidivante Radioterapia(paliativa)
Quimioterapia o inhibidores de la cinasasolos
Inhibidores de EGFR en pacientes con mutaciones EGFR o sin estas
Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con traslocaciones EML-ALK
Cirugía(para metástasis cerebral aislada en pacientes altamente seleccionados)
Terapia láser o radioterapia intersticial(para lesiones endobronquiales)
Radiocirugía estereotáctica(para pacientes altamente seleccionados)

Además de las opciones de tratamiento estándar que se presentan en el cuadro 11, las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

  • Combinación de tratamientos locales (cirugía).
  • Tratamiento regional (radioterapia).
  • Tratamientos sistémicos (quimioterapia inmunoterapia y fármacos dirigidos).
  • Formulación de terapias sistémicas más eficaces.

Seguimiento

En varias series pequeñas se informó que una reducción de fluorodeoxiglucosa en la tomografía por emisión de positrones (TEP-FDG) después de la quimioterapia, la radioterapia o la quimiorradioterapia se correlaciona con una respuesta patológica completa y pronóstico favorable.[8,9,10,11,12,13,14,15] Los estudios han usado diferentes tiempos para las evaluaciones, parámetros FDG-PET y valores de referencia para definir la respuesta FDG-PET. La reducción máxima del valor estandarizado de captación (VEC) de más de 80% predijo una respuesta patológica completa, con 90% de sensibilidad, 100% de especificidad y 96% de precisión.[16] La mediana de supervivencia después de la resección fue mayor para los pacientes con valores tumorales VEC de menos de 4 (56 meses contra 19 meses).[15] Se informó que los pacientes con respuesta metabólica completa después de la radioterapia tuvieron medianas de supervivencia de 31 meses contra 11 meses.[17]

La FDG-TEP puede ser más sensible y específica que la tomografía computarizada para evaluar la respuesta al tratamiento de inducción. Queda por definir la sincronización óptima de la imaginología; sin embargo, un estudio indica que se logra mayor sensibilidad y especificidad en la FDG-TEP si la repetición de las pruebas de imaginología se demora por 30 días después de la radioterapia.[16]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Lester JF, MacBeth FR, Coles B: Prophylactic cranial irradiation for preventing brain metastases in patients undergoing radical treatment for non-small-cell lung cancer: a Cochrane Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63 (3): 690-4, 2005.
2. Pöttgen C, Eberhardt W, Grannass A, et al.: Prophylactic cranial irradiation in operable stage IIIA non small-cell lung cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy: results from a German multicenter randomized trial. J Clin Oncol 25 (31): 4987-92, 2007.
3. Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002139, 2000.
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13. Pöttgen C, Levegrün S, Theegarten D, et al.: Value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in non-small-cell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse after neoadjuvant chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 12 (1): 97-106, 2006.
14. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al.: 18F-FDG PET for assessment of therapy response and preoperative re-evaluation after neoadjuvant radio-chemotherapy in stage III non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34 (4): 463-71, 2007.
15. Hellwig D, Graeter TP, Ukena D, et al.: Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 128 (6): 892-9, 2004.
16. Cerfolio RJ, Bryant AS: When is it best to repeat a 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan on patients with non-small cell lung cancer who have received neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann Thorac Surg 84 (4): 1092-7, 2007.
17. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al.: Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21 (7): 1285-92, 2003.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

En el cáncer oculto de pulmón un examen de diagnóstico incluye con frecuencia radiografías de tórax y broncoscopia selectiva con un seguimiento cuidadoso (por ejemplo, con exploración por tomografía computarizada), cuando sea necesario, para definir el sitio y la naturaleza del tumor primario; los tumores que se descubren en esta forma generalmente están en estadio temprano y se pueden curar mediante cirugía.

Después de descubrir el tumor primario, el tratamiento involucra establecer el estadio del tumor. El tratamiento es idéntico al que se recomienda para otros pacientes de CPCNP con enfermedad en estadio similar.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

La opción de tratamiento estándar para el Cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto es la siguiente:

1.Cirugía.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés occult non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

El cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0 es un carcinoma de pulmón in situ. El carcinoma in situ con frecuencia evoluciona hacia un cáncer invasivo.[1,2,3] Se puede ofrecer a los pacientes broncoscopias de vigilancia y, si se detectan lesiones, tratamientos potencialmente curativos.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio 0, incluye las siguientes:

1.Cirugía
2.Terapias endobronquial es se incluye el tratamiento fotodinámico, electrocauterización, crioterapia y terapia láser con Nd-YAG.

Cirugía

La segmentectomía o resección en cuña se usa para preservar el máximo el tejido pulmonar normal, ya que los pacientes con CPCNP en estadio 0 tienen un riesgo alto de presentar segundos cánceres de pulmón. Debido a que estos tumores son, por definición, no invasivos e incapaces de producir metástasis, su curación debería ser posible con resección quirúrgica. No obstante, cuando se identifican tales lesiones generalmente se localizan en el centro y se requiere de una lobectomía.

Terapias endobronquiales

Los pacientes con lesiones centrales pueden ser aptos para tratamientos endobronquiales curativos. Los tratamientos endobronquiales que preservan la función pulmonar incluyen la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con Nd-YAG.[3,4,5,6]

Datos probatorios (terapias endobronquiales):

1.En series de casos pequeñas se informó de tasas altas de respuesta completa y supervivencia a largo plazo en ciertos pacientes.[7,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

La eficacia de estas modalidades de tratamiento para el manejo de pacientes de CPCNP en estadio temprano aún no se comprobó en ensayos aleatorizados controlados definitivos.

Hay una incidencia alta de presentación de segundos cánceres primarios.[1,2]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Woolner LB, Fontana RS, Cortese DA, et al.: Roentgenographically occult lung cancer: pathologic findings and frequency of multicentricity during a 10-year period. Mayo Clin Proc 59 (7): 453-66, 1984.
2. Venmans BJ, van Boxem TJ, Smit EF, et al.: Outcome of bronchial carcinoma in situ. Chest 117 (6): 1572-6, 2000.
3. Jeremy George P, Banerjee AK, Read CA, et al.: Surveillance for the detection of early lung cancer in patients with bronchial dysplasia. Thorax 62 (1): 43-50, 2007.
4. Kennedy TC, McWilliams A, Edell E, et al.: Bronchial intraepithelial neoplasia/early central airways lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132 (3 Suppl): 221S-233S, 2007.
5. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007.
6. Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, et al.: Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 120 (1): 26-31, 2001.
7. van Boxem TJ, Venmans BJ, Schramel FM, et al.: Radiographically occult lung cancer treated with fibreoptic bronchoscopic electrocautery: a pilot study of a simple and inexpensive technique. Eur Respir J 11 (1): 169-72, 1998.
8. van Boxem AJ, Westerga J, Venmans BJ, et al.: Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 31 (1): 31-6, 2001.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lA y cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IB incluyen las siguientes:

1.Cirugía
2.Radioterapia.

La quimioterapia y la radioterapia no mostraron mejorar los resultados en CPCNP en estadio I de CPCNP que se resecó por completo.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido en aquellos pacientes de CPCNP en estadio I. Se puede llevar a cabo una lobectomía o segmentación o resecado en cuña o en manga según resulte apropiado. Los pacientes con insuficiencia de la función pulmonar se consideran idóneos para un resecado segmentado o de cuña del tumor primario. Se debe hacer una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado general del paciente, sobre todo de la reserva pulmonar del paciente, lo cual es de suma importancia considerando los beneficios de la cirugía. La tasa de mortalidad posoperatoria inmediata está relacionada con la edad, pero se puede esperar una tasa de mortalidad de 3 a 5% con la lobectomía.[1]

Datos probatorios (cirugía):

1.El Lung Cancer Study Group realizó un estudio aleatorizado (LCSG-821) para comparar la lobectomía con la resección limitada en pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. Los resultados de este estudio mostraron lo siguiente:[2]
  • Una reducción de la recidiva local en los pacientes tratados con lobectomía en comparación con los que se trataron con escisión limitada.
  • El resultado no mostró una diferencia significativa en la supervivencia general (SG).
2.Se notificaron resultados similares de una comparación no aleatorizada de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3]
  • Se notó una ventaja en la supervivencia con lobectomía para pacientes con tumores de más de 3 cm pero no en aquellos con tumores menores de 3 cm.
  • La tasa de recidiva locorregional fue significativamente menor luego de la lobectomía, independientemente del tamaño del tumor.
3.En un estudio de pacientes en estadio I se observó lo siguiente:[4]
  • Aquellos tratados con resecciones en cuña o segmentarias tuvieron una tasa local de recidiva de 50% (es decir, 31 recidivas entre 62 pacientes) a pesar de haberse sometido a resecciones completas.[4]
4. El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[5] Un análisis conjunto de tres ensayos informó sobre lo siguiente:
  • La supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II, o IIIA sometidos a resección y disección ipsolateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) fue de 0,78 (intervalo de confianza (IC) 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Hubo una reducción significativa de cualquier recidiva de cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95%, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recurrencias a distancia (RR = 0,78; IC 95%, 0,61–1,00; P = 0,05).
  • No hubo diferencia en la mortalidad operatoria.
  • Una fuga de aire con más de 5 días de duración fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95%, 1,01–8,54; P = 0,05).
5.Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con una mejoría de pequeña a moderada de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[5][Grado de comprobación: 1iiA]
6.En un estudio grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030), se evaluó la DCGLM contra la toma de muestras de ganglio linfático. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[6]
  • Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[6]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia Adyuvante

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[7] Dichos pacientes son aptos para ingresar en ensayos clínicos que evalúen el tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia después de la cirugía. Actualmente, se ha encontrado que ni la quimioterapia ni la radioterapia mejorarían el resultado para los pacientes de CPCNP en estadio I completamente resecado.

Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO) y no se encontró que mejore el desenlace de pacientes de CPCNP con tumor resecado por completo en estadio I.[8]

Datos probatorios: (radioterapia adyuvante):

1.El metanálisis, con base en los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2.232 individuos, informó sobre lo siguiente:[8]
  • Un aumento relativo de 18% del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6% a los 2 años (IC 95%, 2–9%) y reduce la SG de 58 a 52%. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso.
  • Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y general (CRI, 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[8][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos resultados se pueden modificar potencialmente con mejorías técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Quimioterapia adyuvante

Sobre la base de un metaanálisis, la quimioterapia posoperatoria no es recomendable fuera del entorno de un ensayo clínico para pacientes con CPCNP en estadio l.[9,10][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio I):

1.En el mayor metanálisis con base en los datos de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco ensayos más amplios de quimioterapia con base en el cisplatino administrada para CPCNP completamente resecados conducidos después de 1995 (4.584 pacientes).[11]
1.Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general de muerte fue de 0,89 (IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de la quimioterapia de 5,4%.
2.El beneficio varió con el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95%, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95%, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95%, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94).
3.El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) con los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI, 0,92; 95% IC, 0,80–1,07) u otros medicamentos (CRI, 0,97; IC 95%, 0,84–1,13).
4.El beneficio aparentemente grande que se observa con la vinorelbina, se debe interpretar con cautela ya que la vinorelbina y las combinaciones de cisplatino que generalmente exigen que se administre una dosis más alta de cisplatino. El efecto de la quimioterapia parece mayor en los pacientes con un mejor estado general de desempeño.
5.No ha habido interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:
  • Género.
  • Edad.
  • Histología.
  • Tipo de cirugía.
  • Radioterapia planificada.
  • Dosis total de cisplatino planificada.
2.En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[11,12,13,14,15,16,17]

Aunque existen suficientes pruebas sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante en pacientes de CPCNP en estadio II o IIIA, su uso en pacientes con enfermedad en estadio IB es menos claro.

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio IB ):

1. El estudio del Cancer and Leukemia Group B, CALGB-9633 abordó los resultados del carboplatino adyuvante y el paclitaxel en oposición a la SG en 344 pacientes de CPCNP en estadio IB resecado (es decir, T2, NO patológico). En un plazo de 4 a 8 semanas del resecado, los pacientes se asignaron de manera aleatorizada a quimioterapia posoperatoria u observación.[18]
  • La supervivencia no fue significativamente diferente (CRI, 0,83; IC, 0,64–1,08; P = 0,12) en una mediana de seguimiento de 74 meses.
  • El efecto tóxico predominante fue la neutropenia en grado 3 a 4, no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
  • Un análisis exploratorio post-hoc mostró una diferencia significativa en cuanto a la supervivencia a favor de la quimioterapia adyuvante en pacientes con tumores de cuatro centímetros o más de diámetro (CRI, 0,69; IC, 0,48–0,99; P = 0,043).

Dada la magnitud de las diferencias observadas, CALGB-9633 pudo estar subpotenciado como para detectar mejorías pequeñas pero clínicamente significativas en cuanto a la supervivencia. Además, el uso de carboplatino en oposición a una combinación con cisplatino, podría haber afectado los resultados. En estos momentos, no hay pruebas fiables de que la quimioterapia adyuvante mejore la supervivencia en los pacientes de CPCNP en estadio IB.[18][Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables en quienes la cirugía está médicamente contraindicada o aquellos con enfermedad en estadio l inoperable y aquellos con reserva pulmonar suficiente podrían considerarse aptos para radioterapia con intención curativa. La radioterapia primaria frecuentemente consiste de aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen conocido del tumor empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo al campo de cono invertido del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento con definición precisa del volumen diana y evitar en lo posible las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador.

Pronóstico:

En las dos series retrospectivas más amplias de radioterapia, los pacientes con enfermedad inoperable tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a 5 años de 10 y 27%.[19,20] En ambas series se encontró que los pacientes con tumores T1, N0 tuvieron mejores resultados y las tasas de supervivencia a 5 años de 60 y 32% en este subgrupo.

Datos probatorios (radioterapia):

1.En un informe de pacientes mayores de 70 años que tenían lesiones resecables de menos de 4 cm, pero que eran inoperables desde el punto de vista médico o que se rehusaron a la cirugía, se informó lo siguiente:[21]
  • La supervivencia a cinco años después de la radioterapia con intención curativa fue comparable a un grupo tradicional de control de pacientes de edad similar sometidos a cirugía con intención curativa.
2.Una serie de casos pequeños en los que se usó controles pareados se informó lo siguiente:[4]
  • El añadir braquiterapia endobronquial mejoró el control de la enfermedad local comparado con la radioterapia de haz externo.[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento estándar incluyen las siguientes:

1.Participación en ensayos clínicos de quimioprevención preventiva (según se puede ver, por ejemplo, en el ensayo ECOG-5597).
2.Terapia endobronquiales que incluye terapia fotodinámica para pacientes muy selectos con tumores T1, N0, M0.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Ginsberg RJ, Hill LD, Eagan RT, et al.: Modern thirty-day operative mortality for surgical resections in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 86 (5): 654-8, 1983.
2. Ginsberg RJ, Rubinstein LV: Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 60 (3): 615-22; discussion 622-3, 1995.
3. Warren WH, Faber LP: Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 107 (4): 1087-93; discussion 1093-4, 1994.
4. Mantz CA, Dosoretz DE, Rubenstein JH, et al.: Endobronchial brachytherapy and optimization of local disease control in medically inoperable non-small cell lung carcinoma: a matched-pair analysis. Brachytherapy 3 (4): 183-90, 2004.
5. Manser R, Wright G, Hart D, et al.: Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004699, 2005.
6. Allen MS, Darling GE, Pechet TT, et al.: Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81 (3): 1013-9; discussion 1019-20, 2006.
7. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995.
8. PORT Meta-analysis Trialists Group.: Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002142, 2005.
9. Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, et al.: Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 120 (1): 26-31, 2001.
10. van Boxem TJ, Venmans BJ, Schramel FM, et al.: Radiographically occult lung cancer treated with fibreoptic bronchoscopic electrocautery: a pilot study of a simple and inexpensive technique. Eur Respir J 11 (1): 169-72, 1998.
11. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008.
12. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352 (25): 2589-97, 2005.
13. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350 (4): 351-60, 2004.
14. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1453-61, 2003.
15. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22 (19): 3860-7, 2004.
16. Edell ES, Cortese DA: Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection. Chest 102 (5): 1319-22, 1992.
17. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007.
18. Strauss GM, Herndon JE 2nd, Maddaus MA, et al.: Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 26 (31): 5043-51, 2008.
19. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al.: Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (1): 3-9, 1992.
20. Gauden S, Ramsay J, Tripcony L: The curative treatment by radiotherapy alone of stage I non-small cell carcinoma of the lung. Chest 108 (5): 1278-82, 1995.
21. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al.: Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 13 (2): 83-9, 1988.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios llA y IIB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios llA y IIB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio llA y cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIB incluyen las siguientes:

1.Cirugía.
2.Quimioterapia neoadyuvante.
3.Quimioterapia adyuvante.
4.Radioterapia.

La radioterapia adyuvante no mostró mejorar los resultados en los pacientes de CPCNP en estadio II.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes de CPCNP en estadio II. Se puede llevar a cabo una lobectomía, neumonectomía o resección segmentaria, en cuña o en manguito, según resulte apropiado. Es fundamental realizar una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado médico general del paciente, especialmente de su reserva pulmonar tomando en cuenta los beneficios de la cirugía. A pesar de la tasa de mortalidad postoperatoria inmediata y la relacionada con la edad, se puede esperar una tasa de mortalidad de 5 a 8% con neumonectomía o una tasa de mortalidad de 3 a 5% con lobectomía.

Datos probatorios (cirugía):

1.El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] Un análisis conjunto de tres ensayos informó lo siguiente:
  • La supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadio I, ll o IIIA sometidos a resección y disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales (DCGLM), en comparación con los sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Hubo una reducción significativa de cualquier recidiva de cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95%, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recurrencias a distancia (RR = 0,78; IC 95%, 0,61–1,00; P = 0,05).
  • No hubo diferencia en cuanto a la mortalidad operatoria.
  • Una fuga de aire con más de 5 días de duración fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95%, 1,01–8,54; P = 0,05).
2.Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con una mejoría de pequeña a moderada de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I, ll y IIIA.[1][Grado de comprobación: 1iiA]
3.En un estudio grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030), se evaluó la DCGLM contra la toma de muestras de ganglio linfático.[2]
  • Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[2]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Quimioterapia neoadyuvante

La función de la quimioterapia antes de la cirugía se probó en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria incluyen los siguientes:

  • Una reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
  • La erradicación temprana de micrometástasis.
  • Mejor tolerancia.

La quimioterapia preoperatoria puede, sin embargo, retrasar una cirugía potencialmente curativa.

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):

1.El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación del agregado de la quimioterapia preoperatoria a la cirugía frente a la cirugía sola. Estos ensayos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[3]
  • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6% en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20% a 5 años (CRI, 0,82; IC 95%, 0,69–0,97; P = 0,022).[3][Grado de comprobación: 1iiA]
  • En este análisis no se pudieron abordar preguntas como el tipo particular de pacientes que más o menos se pueden beneficiar con la quimioterapia preoperatoria.
2.En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignaron de forma aleatorizada a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía. La mayoría de los pacientes (61%) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31% tenían la enfermedad en estadio II y 7% tenían la enfermedad en estadio III.[4]
  • No se observó ventaja alguna.[4]
  • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deficiencia en la calidad de vida.
  • No hubo indicios de beneficio en términos de SG (CRI, 1,02; IC 95%, 0,80–1,31; P = 0,86).
  • La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12% con el agregado de quimioterapia adyuvante (preoperatoria) (1.507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95%, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5%.

Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[5]

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

1.El metanálisis, con base en los resultados de diez ensayos controlados aleatorizados y 2.232 individuos, informó sobre lo siguiente:[5]
  • Un aumento relativo de 18% del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6% a 2 años (IC 95%, 2–9%) y reduce la SG de 58 a 52%. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso.
  • Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y general (CRI, 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[5][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos resultados se pueden modificar potencialmente con mejorías técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Quimioterapia adyuvante

La preponderancia de pruebas indica que la quimioterapia adyuvante en combinación con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II. La quimioterapia preoperatoria también puede proporcionar un beneficio para la supervivencia. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia ni los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[6] En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[7,8,9,10,11,12,13]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

1.En el mayor metanálisis con base en los resultados de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco ensayos más amplios de quimioterapia con base en el cisplatino administrada para CPCNP completamente resecados conducidos después de 1995 (4.584 pacientes).[9]
1.Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general de muerte fue de 0,89 (95% IC , 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de la quimioterapia de 5,4%.
2.El beneficio varió con el estadio (prueba para la tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95%, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95%, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95%, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94).
3.El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI, 0,92; 95% IC, 0,80–1,07) u otro (CRI, 0,97; IC 95%, 0,84–1,13).
4.El mayor beneficio que aparentemente se observa en el duplo de cisplatino más vinorelbina, comparado con otros regímenes, se debe interpretar cautelosamente, ya que las dosis de cisplatino recibida fue significativamente más alta en pacientes tratados con vinorelbina.
2.Tanto el metanálisis como los estudios individuales [7,14] apoyan la administración de quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino en combinación con vinorelbina.
1.Para estos estudios, el análisis conjunto de LACE (NCT00576914), ANITA y NCIC-CTG JBR.10 (NCT00002583) todos dieron cuenta de una SG superior para la población del ensayo así como para los pacientes con enfermedad en estadio II (CRI conjunto = 0,83, IC 95%, 0,73–0,95; CRI, 0,71, IC 95%, 0,49–1,03; CRI, 0,59, IC 95%, 0,42–0,85), respectivamente.
2.El efecto de la quimioterapia fue mayor en los pacientes con mejor GF.
3.No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:
  • Sexo.
  • Edad.
  • Histología.
  • Tipo de cirugía.
  • Radioterapia planificada.
  • Dosis total de cisplatino planificada.
3.En un análisis retrospectivo de un ensayo de fase III de cisplatino adyuvante y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[15]
  • La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; CI 95%, 0,38–0,98; P = 0,04).
  • No hubo diferencias significativas con respecto a los efectos tóxicos, la hospitalización o las muertes por grupo de edad relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad avanzada recibieron menos tratamiento.[15]
4.Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[7,8,9,10,11,12,13]

Con base en estos datos, los pacientes de cáncer de pulmón completamente resecado en estadio II se pueden beneficiar de la quimioterapia posoperatoria con base en el cisplatino.[15][Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables en quienes la cirugía está médicamente contraindicada o aquellos con enfermedad en estadio ll inoperable y aquellos con reserva pulmonar suficiente podrían considerarse aptos para radioterapia con intención curativa.[16] La radioterapia primaria deberá ser de aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen del tumor conocido, empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo dirigida al campo del cono inferior del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento, con definición precisa del volumen proyectado y, dentro de lo posible, sin perturbar las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador.

Pronóstico:

Entre los pacientes con estado general (EG) excelente, se puede esperar una tasa de supervivencia a tres años de 20% si se administra un ciclo completo de irradiación con intención curativa.

Datos probatorios (radioterapia):

1.En la mayor serie retrospectiva de que se tiene informe hasta hoy, 152 pacientes con CPCNP inoperable se trataron con radioterapia definitiva. El estudio indicó lo siguiente:[17]
  • Una tasa de SG a cinco años de 10%.
  • Cuarenta y cuatro pacientes con tumores T1 lograron una tasa actual de supervivencia sin enfermedad (SSE) de 60%.
  • Este estudio retrospectivo también indicó que la mejoría en la SSE se obtiene con radioterapia en dosis mayores de 60 GY.[17]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen lo siguiente:

1.Ensayos clínicos con radioterapia luego de una cirugía curativa.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Manser R, Wright G, Hart D, et al.: Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004699, 2005.
2. Allen MS, Darling GE, Pechet TT, et al.: Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81 (3): 1013-9; discussion 1019-20, 2006.
3. Burdett SS, Stewart LA, Rydzewska L: Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD006157, 2007.
4. Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al.: Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. Lancet 369 (9577): 1929-37, 2007.
5. PORT Meta-analysis Trialists Group.: Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002142, 2005.
6. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995.
7. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352 (25): 2589-97, 2005.
8. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350 (4): 351-60, 2004.
9. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008.
10. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1453-61, 2003.
11. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22 (19): 3860-7, 2004.
12. Edell ES, Cortese DA: Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection. Chest 102 (5): 1319-22, 1992.
13. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007.
14. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al.: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7 (9): 719-27, 2006.
15. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al.: Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 25 (12): 1553-61, 2007.
16. Komaki R, Cox JD, Hartz AJ, et al.: Characteristics of long-term survivors after treatment for inoperable carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 8 (5): 362-70, 1985.
17. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al.: Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (1): 3-9, 1992.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA

Los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA constituyen un grupo heterogéneo. Los pacientes pueden tener metástasis en los ganglios mediastínicos ipsolaterales o tumores T3 potencialmente resecables que invaden la pared torácica, o compromiso mediastínico con metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares (N1). Las presentaciones de la enfermedad comprenden desde tumores resecables con metástasis microscópicas en los ganglios linfáticos, hasta enfermedades irresecables, voluminosas, que incluyen múltiples planos ganglionares.

Pronóstico:

Los pacientes en estadio IIIA con enfermedad N2 tienen una tasa de supervivencia general a 5 años de 10 a 15%; sin embargo, los pacientes con compromiso mediastínico voluminoso (por ejemplo, visible mediante radiografía de tórax) tienen una tasa de supervivencia a 5 años de 2 a 5%. Dependiendo de las circunstancias clínicas, las formas principales de tratamiento que se consideran para pacientes con CPCNP en estadio IIIA son la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía y combinaciones de estas modalidades.

Las opciones de tratamiento varían de acuerdo a la ubicación del tumor y si este es resecable.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIIA N2 resecado o resecable

A pesar de una estadificación preoperatoria cuidadosa, se encontrará que al realizarse una toracotomía, algunos pacientes tienen metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos N2.

Las opciones de tratamiento estándar para la enfermedad resecada o resecable incluyen las siguientes:

1.Cirugía.
2.Terapia neoadyuvante.
  • Quimioterapia neoadyuvante.
3.Terapia adyuvante.
  • Quimioterapia adyuvante.
  • Quimiorradioterapia adyuvante.
  • Radioterapia adyuvante.

La preponderancia de datos probatorios indica que la quimioterapia adyuvante combinada con cisplatino proporciona una ventaja significativa de supervivencia para los pacientes de CPCNP con enfermedad oculta N2 descubierta durante la cirugía. Todavía se debe determinar la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia, así como los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Cirugía

Si la resección completa del tumor y los ganglios linfáticos es posible, tales pacientes se pueden beneficiar de la cirugía seguida de quimioterapia posoperatoria. Las pruebas actuales indican que el resecado de cáncer de pulmón combinado con disección completa del ganglio linfático mediastínico ipsolateral (DGLMI) está relacionado con mejoría en cuanto a la supervivencia que va de pequeña a moderada en comparación con el resecado de cáncer pulmonar combinado con un muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes con CPCNP en estadio l, ll y lllA.[1][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (cirugía):

1.El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] De un análisis conjunto de tres ensayos, se informó lo siguiente:
  • La supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II, o IIIA sometidos a resección y disección ipsolateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) fue de 0,78 (intervalo de confianza (IC) 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]
2.En un estudio grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030), se evaluó la DCGLM contra la toma de muestras de ganglio linfático. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[2]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia neoadyuvante

Quimioterapia neoadyuvante

La función de la quimioterapia administrada antes de la cirugía en pacientes de CPCNP en estadio III-N2 se estudió extensamente en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria son los siguientes:

  • Reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
  • Erradicación temprana de la micrometástasis.
  • Mejor tolerancia.

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):

1.El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación del agregado de la quimioterapia preoperatoria a la cirugía frente a la cirugía sola.[3] Los ensayos incluidos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.
  • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6% en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20% a 5 años (CRI, 0,82; IC 95%, 0,69–0,97; P = 0,022).[3][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Este análisis no pudieron abordar preguntas tales como el tipo particular de pacientes que más o menos se pueden beneficiar con la quimioterapia preoperatoria.[4]
2.En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignaron de forma aleatorizada a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía.[5] La mayoría de los pacientes (61%) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31% tenían la enfermedad en estadio II y 7% tenían la enfermedad en estadio III.
  • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deficiencia en la calidad de vida.
  • No hubo indicios de beneficio en la SG (CRI, 1,02; IC 95%, 0,80–1,31; P = 0,86).
  • La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12% con el agregado de quimioterapia adyuvante (1.507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95%, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5%.[5]

Terapia adyuvante

Quimioterapia adyuvante

Los pacientes de CPCNP completamente resecados en estadio lllA, se pueden beneficiar la quimioterapia posoperatoria con base en el cisplatino.[6][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

Los datos probatorios de los ensayos clínicos aleatorizados controlados indican que cuando el CPCNP en estadio IIIA se encuentran inesperadamente durante la cirugía, la quimioterapia que se administra después de una resección completa mejora la supervivencia.

Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[6,7,8,9,10,11,12]

1.Con base en los resultados en cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los 5 ensayos más amplios de quimioterapia con base en el cisplatino administrada para CPCNP completamente resecados conducidos después de 1995 (4.584 pacientes).[6]
1.Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general de muerte fue de 0,89 (95% IC , 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de la quimioterapia de 5,4%.
2.El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI, 0,92; 95% IC, 0,80–1,07) u otro (CRI, 0,97; IC 95%, 0,84–1,13).
3.El beneficio varió con el estadio (CRI para el estadio IllA = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94).
4.El mayor efecto observado sobre la supervivencia con la dupla de cisplatino más vinorelbina comparada con otros regímenes se debe interpretar cautelosamente porque la dosis de cisplatino administrada fue significativamente más alta para los pacientes tratados con vinorelbina.
2.Dos ensayos (FRE-IALT y ANITA) muestran beneficios significativos para la supervivencia general (SG) relacionados con la quimioterapia adyuvante para el estadio IIIA de la enfermedad.[4,8]
1.Para los subgrupos de pacientes en estadio IIIA en ANITA (n = 325), el CRI fue de 0,69 (IC 95%, 0,53–0,90) y el resultado del ensayo IALT (n = 728) fue CRI, 0,79 (IC 95%, 0,66–0,95).
2.El efecto de la quimioterapia fue más alto para los pacientes con mejor GF.
3.No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y los siguientes factores:
  • Género.
  • Edad.
  • Histología.
  • Tipo de cirugía.
  • Radioterapia planeada.
  • Dosis total de cisplatino planeada.
3.En una análisis retrospectivo de un ensayo en fase III de cisplatino posoperatorio y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[13]
1. La quimioterapia prolongó significativamente la SG en los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; IC 95%, 0,38–0,98; P = 0,04).
2.No hubo diferencias significativas por grupo de edad con respecto a los efectos tóxicos, hospitalización o muertes relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad más avanzada recibieron menos tratamiento.

Quimiorradioterapia adyuvante

La quimioterapia combinada y la radiación administrada antes o después de la cirugía se deben considerar en proceso de investigación, y es necesario evaluarlas en ensayos clínicos futuros.

Datos probatorios (quimiorradioterapia adyuvante):

1.En cinco estudios aleatorizados se estimó el valor de la quimiorradiación adyuvante combinada en comparación con la radiación después de la resección quirúrgica.[3,5,14,15,16][Grado de comprobación: 1iiA]
1.Se informó de supervivencia sin enfermedad (SSE) solamente en un ensayo y no se dio cuenta de mejoría alguna en cuanto a la SG en ninguno de los ensayos.
2.En tres ensayos se comparó la quimioterapia combinada con base en el platino seguida de cirugía con la quimiorradioterapia combinada con platino (60–69,6 Gy) sola para determinar la modalidad de tratamiento local más eficaz (cirugía o radioterapia).[16,17,18] Aunque los estudios fueron pequeños —se inscribieron 73, 107 y 333 pacientes con enfermedad en estadio IIIA-N2, respectivamente— no se informó de una diferencia en el control local o la supervivencia en ninguno de los ensayos.[16,17,18][Grado de comprobación: 1iiA]
1.En la mayor de las series (EORTC-08941), se administraron tres ciclos de quimioterapia de inducción con base en el platino a 579 pacientes de CPCNP en estadio IIIA probado mediante citología o histología.[18] A continuación, los 333 pacientes que respondieron se asignaron de forma aleatorizada a someterse a resección quirúrgica o radioterapia. De los 154 pacientes sometidos a cirugía (92%) 50% tuvieron una resección radical, 42% tuvieron un descenso de estadio patológico y 5% tuvieron una respuesta patológica completa; 4% murieron después de la cirugía. Se administró RTPO a 62 pacientes (40%) en el grupo de cirugía. Entre los 154 pacientes (93%) que recibieron radioterapia, el cumplimiento terapéutico general con la radiación prescrita fue de 55% y se presentaron efectos tóxicos esofágicos y pulmonares de grado 3–4 y tardíos en 4 y 7% de los pacientes; un paciente murió de neumonitis por radiación.
  • Las medianas de SG a 5 años en los pacientes asignados de forma aleatorizada a resección o a radioterapia fueron de 16,4 contra 17,5 meses y de 15,7 contra 14%, respectivamente (CRI, 1,06; IC 95%, 0,84–1,35).[18]
  • Las tasas de supervivencia sin evolución también fueron similares en ambos grupos. En vista de estos valores bajos de morbilidad y mortalidad, se concluyó que se debe considerar la radioterapia como el tratamiento locorregional preferido para estos pacientes.[18]

Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[14] Aunque algunos estudios indican que la RTPO puede mejorar el control local en los pacientes con ganglios positivos cuyos tumores se resecaron, sigue siendo polémica su capacidad de mejorar la supervivencia. La mayoría de los estudios citaron el uso de dosis que oscilaron entre 30 y 60 Gy, administradas normalmente en fracciones de 2 a 2,5 Gy.[14]

Según se hace referencia en el estudio del National Cancer Institute of Canada y el Intergroup Study JBR.10 (NCT00002583), se puede considerar la RTPO en determinados pacientes para reducir el riesgo de recidiva local si se cumplen las siguientes condiciones:[13]

  • Compromiso de múltiples planos ganglionares.
  • Diseminación extracapsular del tumor.
  • Márgenes de resección cercanos o microscópicamente positivos.

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

Los datos probatorios provenientes de un metaanálisis numeroso, análisis de subconjuntos de ensayos aleatorizados y un estudio numeroso de población, indicaron que el PORT podría reducir la recurrencia local. Los resultados de estos estudios sobre los efectos del PORT en la SG resultan contradictorios.

1.En un metanálisis de diez ensayos aleatorizados que evaluaron la RTPO frente a la cirugía sola mostró lo siguiente:
  • No hubo ninguna diferencia en cuanto a la SG en todo el grupo de RTPO o en el subconjunto de pacientes N2.[8][Grado de comprobación: 1iiA]
2.Los resultados de un subanálisis no aleatorizado del ensayo ANITA en el que se comparó la SG a 5 años en pacientes N2 que recibieron o no RTPO, encontró lo siguiente:[4]
  • Tasas de supervivencia más altas en los pacientes que recibieron radioterapia, tanto en el grupo de observación como en el de quimioterapia (21 contra 17% y 47 contra 34%, respectivamente; [no se realizaron pruebas estadísticas de comparación]).[4]
3.Los resultados del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) [15] indicó lo siguiente:
  • Un estudio retrospectivo amplio de SEER (n = 7.465) encontró tasas de supervivencia superiores relacionadas con la radioterapia en la enfermedad N2 (CRI, 0,855; IC 95%, 0,762–0,959).

Hay un beneficio en el uso de PORT en el estadio lllA-N2 de la enfermedad, y de la función de PORT en los estadios iniciales de CPCNP que debe clarificarse en un ensayo en fase en curso. Se necesitan análisis adicionales para determinar si estos resultados se pueden modificar con mejorías técnicas, mejores definiciones de volúmenes diana y la limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.[8]

Opciones de tratamiento estándar para tumores no resecables de cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA N2

Las opciones de tratamiento estándar para los estadios no resecables de CPCNP incluyen las siguientes:

1.Radioterapia.
  • Para el tratamiento del tumor no resecable con avance local en pacientes no aptos para la quimiorradiación.
  • Para pacientes que requieren tratamiento paliativo.
2.Quimiorradioterapia.

Radioterapia

Para el tratamiento de un tumor no resecable localmente avanzado

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III avanzado localmente e inoperable.

Pronóstico:

La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10% de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[19]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento de un tumor no resecable localmente avanzado):

1.En un estudio clínico prospectivo aleatorizado se observó lo siguiente:[20]
  • La radioterapia administrada continuamente (incluso los fines de semana) en tres fracciones diarias (CHART) mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[20][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Los tipos de fallas terapéuticas en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fallas locorregionales como a distancias.

Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio IIIA se pueden beneficiar de la radioterapia, los resultados a largo plazo han sido en general desalentadores debido a la recaída local y sistémica.

Como tratamiento paliativo

La radioterapia puede ser eficaz para paliar el compromiso local sintomático del CPCNP como las siguientes:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de vena cava superior.

En algunos casos, se ha usado la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar las lesiones obstructivas proximales.[21]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento paliativo):

1.En un análisis sistemático, se identificaron seis ensayos de braquiterapia con alta tasa de dosis (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[22]
  • Se necesitó un mejor alivio general de los síntomas y menos repetición de tratamientos mediante el uso de RHE para pacientes sin tratamiento anterior.[22][Grado de comprobación: 1iiC]
  • Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el momento en que se debe usar un esquema de fraccionamiento.
  • Para la RHE, hay regímenes de multifraccionados que parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[23,24,25,26,27,28] sin embargo, la radiación fraccionada simple puede resultar insuficiente para el alivio de los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo NCT00003685 del NCIC Clinical Trials' Group.[25][Grado de comprobación: 1iiC]
  • Hay datos probatorios disponibles de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor GF a los que se administró RHE de dosis altas.[23,24][Grado de comprobación: 1iiA]
  • La BATD sí proporcionó alivio para pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE, cuando fue técnicamente posible.

Quimiorradioterapia

La adición de quimioterapia administrada secuencial o simultáneamente con radioterapia ha sido evaluada en ensayos prospectivos aleatorizados y metaanálisis en general, el tratamiento simultáneamente proporciona un beneficio mayor de supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

La quimiorradioterapia con base en el platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el tamaño de dicho beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo para la quimioterapia.[29]

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

1.En un metanálisis de datos de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó lo siguiente:[30]
  • Las combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron como resultado una reducción del 10% en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[30][Grado de comprobación: 1iiA]
2.El metanálisis de 13 ensayos (con base en 2.214 pacientes evaluables) mostró lo siguiente:[31]
  • Añadir quimioterapia simultánea a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (RR = 0,93; IC 95%, 0,88–0,98, P = 0,01).
  • En los 11 ensayos de quimioterapia con base en el platino, el RR fue de 0,93 (IC 95%, 0,87–0,99, P = 0,02).[31]
3.En un metanálisis de los datos individuales de 1.764 pacientes, con base en 9 ensayos mostró lo siguiente:[29]
  • El CRI de muerte entre los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparada con la de radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95%, 0,81–0,98; P = 0,02) que correspondió a un beneficio absoluto de la quimioterapia de 4% a los 2 años.
  • La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo.

Terapia de quimiorradiación simultánea contra secuencial

Los resultados sobre dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410) y un metanálisis indican que la quimioterapia y la radioterapia simultáneas proporcionan un beneficio superior de supervivencia que la quimioterapia y la radioterapia consecutivas, aunque más efectos tóxicos.[32,33,34][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (terapia de quimiorradiación simultánea contra secuencial):

1.En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con 56 Gy de radioterapia diaria de ciclo dividido en comparación con quimioterapia seguida de 56 Gy de radioterapia diaria continua.[32]
  • El tratamiento simultáneo favoreció la SG a cinco años (27 contra 9%).
  • La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de menos de 1% en ambos grupos.[32]
2.En el segundo ensayo, se asignaron de forma aleatorizada a 610 pacientes para recibir quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, quimioterapia simultánea o quimioterapia con cisplatino y vinblastina simultáneamente con radioterapia administrada dos veces por día.[33]
  • La mediana de supervivencia y la supervivencia a 4 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 meses contra 14,6 meses y 21 contra 12% para el régimen consecutivo [P = 0,046]).[33]
3.Dos estudios más pequeños también informaron resultados de SG que favorecieron la quimioterapia simultánea con la radiación contra la quimioterapia y la radiación consecutiva, aunque los resultados no alcanzaron significación estadística.[34,35][Grado de comparación: 1iiA]
4.En un metanálisis de tres ensayos de tratamiento simultáneo opuesto al secuencial (711 pacientes).[31]
  • El análisis indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo sobre el secuencial (RR = 0,86; IC 95%, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los ensayos se usaron regímenes con base en el cisplatino y radioterapia una vez por día.[31]
  • Se registraron más muertes (3% en total) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó importancia estadística (RR = 1,60; IC 95%, 0,75–3,44; P = 0,2).
  • Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o peor) con el tratamiento simultáneo (variación de 17 a 26%) en comparación con el tratamiento secuencial [variación de 0 a 4%]; RR = 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.

Opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior incluyen las siguientes:

1.Radioterapia sola.
2.Radioterapia y cirugía.
3.Quimioterapia simultánea con radioterapia y cirugía.
4.Cirugía sola (en determinados pacientes).

Los CPCNP del surco superior, a los que frecuentemente se denomina tumores de Pancoast, se presentan en menos de 5% de los pacientes.[36,37] Los tumores del surco superior (TSS) habitualmente surgen del vértice del pulmón y presentan un reto al tratamiento debido a su proximidad a las estructuras del pasaje que conduce al tórax. En esta localización, los tumores pueden invadir la pleura parietal, la pared torácica, los plexos braquiales, los vasos subclavios, el ganglio estrellado y los cuerpos vertebrales adyacentes. Sin embargo, los tumores de Pancoast son susceptibles de tratamiento curativo especialmente para pacientes con enfermedad T3, N0.

Los factores pronósticos adversos incluyen la presencia de metástasis ganglionares mediastínicas (enfermedad N2), compromiso de la columna vertebral o del vaso subclavio (enfermedad T4) y resección limitada (R1 o R2).

Radioterapia sola

Si bien la radioterapia es una parte integral del tratamiento de los tumores de Pancoast, las variaciones en la dosis, la técnica de tratamiento y la estadificación usadas en diversas series publicadas hacen difícil determinar su eficacia.[36,37]

Pronóstico:

En series retrospectivas pequeñas de radioterapia administrada a los pacientes que solo se estadificaron clínicamente, se informó sobre tasas de supervivencia a 5 años de 0 a 40% según el estadio T, la dosis total de radiación y otros factores pronósticos. La radioterapia de inducción y la resección en bloque mostró ser potencialmente curativa.

Datos probatorios (radioterapia):

1.En el entorno preoperatorio, en general se recomienda una dosis de 45 Gy sobre un período de 5 semanas, mientras que se necesita una dosis de aproximadamente 61 Gy cuando se usa radioterapia definitiva como modalidad primaria.[36,37]

Cirugía

Datos probatorios (cirugía):

1.En series retrospectivas de casos se registró que la resección completa se logró en solo 64% de estadio tumoral T3, estadio ganglionar N0 y en 39% de tumores T4, N0.[38]

Quimiorradioterapia

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

1.Dos ensayos multicéntrico grandes en fase II evaluaron la quimiorradioterapia de inducción seguida de resección.[39,40]
1.En el primer ensayo (NCT00002642), se inscribieron 110 pacientes aptos con mediastinoscopia negativa y tumores clínicos T3–4 N0-1 del surco superior.[40] El tratamiento de inducción consistió en dos ciclos de etopósido y cisplatino con 45 Gy de radioterapia simultánea.
  • El régimen de inducción fue bien tolerado y solo cinco participantes sufrieron efectos tóxicos de grado 3 o más altos.
  • El tratamiento de inducción se completó en 104 pacientes (95%). De 95 pacientes aptos para cirugía, 88 (80%) se sometieron a toracotomía, dos (1,8%) murieron después de la cirugía y 83 (76%) se sometieron a resecciones completas.
  • Se observó una respuesta patológica completa o una enfermedad microscópica mínima en 61 muestras de especímenes resecados (56%). La respuesta patológica completa condujo a una supervivencia mejor que cuando estuvo presente alguna enfermedad residual (P = 0,02).
  • La supervivencia a cinco años fue de 44% para todos los pacientes y de 54% después de la resección completa, sin diferencia entre tumores T3 y T4. La evolución de la enfermedad se presentó principalmente en los sitios distantes.
2.En el segundo ensayo, se inscribió a 75 pacientes y se los trató con terapia de inducción con mitomicina C, vindesina y cisplatino combinada con 45 Gy de radioterapia.[39] Cincuenta y siete pacientes (76%) se sometieron a resección quirúrgica y se logró la resección completa en 51 pacientes (68%).
  • Hubo 12 pacientes con respuesta patológica completa.
  • La morbilidad posoperatoria principal incluyó quilotórax, enfisema, neumonitis y síndrome de dificultad respiratoria del adulto; se observó hemorragia en ocho pacientes. Hubo tres muertes relacionadas con el tratamiento.
  • Las tasas de supervivencia sin enfermedad y de SG a 3 años fueron de 49 y 61%, respectivamente; a 5 años, fueron de 45 y 56%, respectivamente.[39][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores que invaden la pared torácica (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores que invaden la pared torácica incluyen las siguientes:

1.Cirugía.
2.Cirugía y radioterapia.
3.Radioterapia sola.
4.Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía.

Determinados pacientes con tumores primarios voluminosos que invaden directamente la pared torácica pueden lograr una supervivencia a largo plazo con manejo quirúrgico, siempre que la resección de sus tumores sea completa. La cirugía radical incluyendo el resecado de la pared torácica, podría resultar en una tasa de supervivencia a 5 años de hasta 50%.

Datos probatorios (cirugía radical):

1.En dos ensayos pequeños de 97 y 104 pacientes, respectivamente, las tasas de supervivencia a 5 años de pacientes con enfermedad T3, N0, M0 resecada por completo fueron 44,2 % y 67,3%; para la enfermedad T3, N1, M0, 40,0%; y para la enfermedad N2, M0, 6,2 y 17,9%.[41,42][Grado de comprobación: 3iiiDi]
2.En una serie de casos de 309 pacientes que se trataron en tres centro, los pacientes que se sometieron a un resecado en bloque tuvieron resultados superiores a los pacientes que se sometieron a resecados pleurales (60,3% vs. 39,1%; P = 0,03).[43][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Se recomienda quimioterapia adyuvante y se reserva la radioterapia para los casos en que el resecado de los márgenes no resulta claro. Las tasas de supervivencia fueron menores en los pacientes sometidos a resecado incompleto y que tenían compromiso mediastínico de ganglio linfático. Los enfoques de modalidad combinada han sido evaluados a fin de mejorar la capacidad de lograr un resecado completo.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

1.Tratamiento de modalidad combinada, como quimioterapia, radioterapia y cirugía en varias combinaciones.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIA non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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3. Burdett SS, Stewart LA, Rydzewska L: Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD006157, 2007.
4. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al.: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7 (9): 719-27, 2006.
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6. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008.
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Tratamiento para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lllB

De acuerdo con el Surveillance, Epidemiology, and End Registry, la incidencia que se calcula para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB es de 17,6%.[1] La supervivencia a 5 años que se anticipa para la mayoría de los pacientes de CPCNP en estadio clínico IIIB es de 3 a 7%.[2] En series pequeñas de casos, se dio cuenta de que determinados pacientes con T4, N0-1 exclusivamente debido a un nódulo o nódulos tumorales satélites dentro del lóbulo primario tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de 20%.[3,4][Grado de comprobación: 3iiiA]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lllB

Las opciones de tratamiento para el CPCNP en estadio IIIB incluyen las siguientes:

1.Quimioterapia y radioterapia secuenciales o simultáneas.
2.Quimioterapia seguida de cirugía (para determinados pacientes).
3.Radioterapia sola.
  • Para el tratamiento localmente avanzado para tumores no resecables en pacientes que no son aptos para quimioterapia.
  • Para los pacientes que requieren cuidados paliativos.

En general, los pacientes de CPCNP en estadio IIIB no se benefician de la cirugía sola y se tratan mejor con quimioterapia inicial, quimioterapia más radioterapia o radioterapia sola, dependiendo de lo siguiente:

  • Sitios de compromiso tumoral.
  • Estado general del paciente (EG).

La mayoría de los pacientes que tienen un GF excelente son aptos para quimioterapia y radioterapia de modalidad combinada con las siguientes excepciones:

  • Hay determinados pacientes con enfermedad T4, N0 que se pueden tratar con terapia de modalidad combinada y cirugía, de modo similar a los pacientes con tumores del surco superior.

Quimioterapia y radioterapia secuenciales o simultáneas

Muchos estudios aleatorizados con pacientes de CPCNP con enfermedad no resecable en estadio lll, muestran que el tratamiento preoperatorio o simultáneo de quimiorradioterapia con base en el cisplatino dirigido al pecho, se relaciona con una mejoría en la supervivencia en comparación con los tratamientos que usan radioterapia sola. Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio lllB se pueden beneficiar con la radioterapia, los resultados a largo plazo han sido por lo general precarios, con frecuencia el resultado de recaída local o sistémica. El añadir quimioterapia de forma secuencial o simultáneamente a la radioterapia, ha sido evaluado en ensayos aleatorizados prospectivos.

Datos probatorios (quimioterapia secuencial o simultánea, y radioterapia):

1. En un metanálisis de datos con pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó lo siguiente:[5]
1.Combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron lugar a una reducción de 10% del riesgo de muerte comparadas con la radioterapia sola.[5][Grado de comprobación: 1iiA]
2.Un metanálisis de 13 ensayos (con base en 2.214 pacientes evaluables) mostró lo siguiente:[6]
1.El agregado de quimioterapia simultáneo a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (riesgo relativo [RR] = 0,93; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,88–0,98, P = 0,01).
2.Para los 11 ensayos de quimioterapia con base en platino, el RR fue de 0,93 (IC 95%, 0,87–0,99, P = 0,02).[6]
3.En un metanálisis de los datos individuales de 1.764 pacientes, evaluó nueve ensayos.[7]
1.El coeficiente de riesgo instantáneo de muerte entre pacientes tratados con quimioterapia de radiación en comparación con radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95%, 0,81–0,98; P = 0,02).
2. La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo. La quimiorradiación con base en platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el alcance de tal beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo de quimioterapia.[7]
4.Los resultados de dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410) y un metanálisis indicaron que la administración simultánea de quimioterapia y radioterapia proporciona mayor beneficio de supervivencia, aunque con efectos más tóxicos, que la administración consecutiva de quimioterapia y radioterapia.[8,9,10][Grado de comprobación: 1iiA]
1.En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con radioterapia diaria de un ciclo desdoblado de 56 Gy y se la comparó con quimioterapia seguida de radioterapia continua diaria de 56 Gy.[8]
  • El tratamiento simultáneo favoreció la SG a 5 años (27 contra 9%).
  • La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo, pero la mortalidad relacionada con tratamiento fue menos de 1% en ambos grupos.[8]
2.En el segundo ensayo, se asignaron de forma aleatorizada a 610 pacientes a la administración consecutiva de quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, o a quimioterapia simultánea con cisplatino y vinblastina y radioterapia dos veces por día.[10]
  • La medianas de supervivencia a 4 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 meses contra 14,6 meses y 21 contra 12% para el régimen consecutivo [P = 0,046]).
3.En dos estudios más pequeños también se informó de resultados en cuanto a la SG que favorecían la quimioterapia con radiación simultáneas sobre su administración consecutiva, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.[10][Grado de comprobación: 1iiA][11]
5.Un metanálisis de tres ensayos en los que se comparó el tratamiento consecutivo con el tratamiento simultáneo (711 pacientes).[6]
1.El análisis indicó un beneficio significativo un beneficio significativo del tratamiento simultáneo sobre el consecutivo (RR = 0,86; IC 95%, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los estudios se usaron regímenes con base en cisplatino y radioterapia administrada una vez por día.[6]
2.Se informó de más muertes (3% en general) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95%, 0,75–3,44; P = 0,2).
3.Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o más precaria aún) con el tratamiento simultáneo (amplitud = 17–26%) en comparación con el tratamiento consecutivo (amplitud = 0–4%; RR= 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.

Radioterapia sola

Para el tratamiento del tumor irresecable con avance local

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III avanzado localmente e inoperable. Sin embargo, la quimiorradioterapia combinada aplicada simultáneamente proporciona el mayor beneficio para la supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

Pronóstico:

La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10% de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[12]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento del tumor irresecable con avance local):

1.Un estudio clínico aleatorizado prospectivo mostró lo siguiente:
  • La radioterapia administrada en tres fracciones diarias mejoró la SG, en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[13][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Los patrones de fracaso terapéutico en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos a distancias.

Para el tratamiento paliativo

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local, de CPCNP como los siguientes:

  • Tráquea, esófago o compresión bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o braquiterapia se usa para el alivio proximal obstruyendo las lesiones.[14]

Datos probatorios (radiación para el tratamiento paliativo):

1.En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de braquiterapia con alta tasa de dosis (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE), o terapia láser.[15]
  • Se necesitó mejor paliación general de los síntomas y menos repeticiones de tratamientos para los pacientes no tratados previamente mediante RHE sola.[15][Grado de comprobación: 1iiC]
  • La BATD sí proporcionó paliación a pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE cuando fue posible técnicamente.
  • Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el cronograma de fraccionamiento que se debe utilizar.
  • Aunque los diferentes regímenes de multifraccionamiento parecen ofrecer un alivio de los síntomas similar,[16,17,18,19,20,21] la radiación de dosis simples puede ser suficiente para aliviar los síntomas si se la compara con regímenes hiperfraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo del NCT00003685 del NCIC Clinical Trials' Group.[18][Grado de comprobación: 1iiC]
  • Se dispone de datos probatorios de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor GF a los que se les administró radioterapia de dosis altas.[16,17][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB con GF precario son aptos para radioterapia del tórax para aliviar los síntomas pulmonares (por ejemplo, tos, falta de aliento, hemoptisis o dolor).[12][Grado de comprobación: 3iiiC] (Para mayor información sobre la tos y el dolor, consultar los sumarios del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares y Dolor).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Debido a los resultados globales desalentadores, estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que conllevarían mejorías en el control de la enfermedad.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

1.Nuevos cronogramas de fraccionamiento.
2.Radiosensibilizadores.
3.Abordajes de modalidad combinada.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIB non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Wisnivesky JP, Yankelevitz D, Henschke CI: Stage of lung cancer in relation to its size: part 2. Evidence. Chest 127 (4): 1136-9, 2005.
2. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 111 (6): 1710-7, 1997.
3. Deslauriers J, Brisson J, Cartier R, et al.: Carcinoma of the lung. Evaluation of satellite nodules as a factor influencing prognosis after resection. J Thorac Cardiovasc Surg 97 (4): 504-12, 1989.
4. Urschel JD, Urschel DM, Anderson TM, et al.: Prognostic implications of pulmonary satellite nodules: are the 1997 staging revisions appropriate? Lung Cancer 21 (2): 83-7; discussion 89-91, 1998.
5. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995.
6. Rowell NP, O'rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002140, 2004.
7. Aupérin A, Le Péchoux C, Pignon JP, et al.: Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 17 (3): 473-83, 2006.
8. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al.: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17 (9): 2692-9, 1999.
9. Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al.: Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III nsclc: RTOG 9410. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 22: A-2499, 2003.
10. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005.
11. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al.: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46 (1): 87-98, 2004.
12. Langendijk JA, ten Velde GP, Aaronson NK, et al.: Quality of life after palliative radiotherapy in non-small cell lung cancer: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47 (1): 149-55, 2000.
13. Komaki R, Cox JD, Hartz AJ, et al.: Characteristics of long-term survivors after treatment for inoperable carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 8 (5): 362-70, 1985.
14. Miller JI Jr, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990.
15. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep.
16. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004.
17. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002143, 2006.
18. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002.
19. Erridge SC, Gaze MN, Price A, et al.: Symptom control and quality of life in people with lung cancer: a randomised trial of two palliative radiotherapy fractionation schedules. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17 (1): 61-7, 2005.
20. Kramer GW, Wanders SL, Noordijk EM, et al.: Results of the Dutch National study of the palliative effect of irradiation using two different treatment schemes for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23 (13): 2962-70, 2005.
21. Senkus-Konefka E, Dziadziuszko R, Bednaruk-Młyński E, et al.: A prospective, randomised study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 92 (6): 1038-45, 2005.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

Cuarenta por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recién diagnosticado tiene enfermedad en estadio IV. En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y enfermedad en estadio IIIB con derrames pleurales malignos y buen estado general (EG) se mostró que la quimioterapia con base en cisplatino mejora la supervivencia y proporciona paliación de los síntomas relacionados con la enfermedad.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV incluyen las siguientes:

1.Quimioterapia combinada citotóxica con platino (cisplatino o carboplatino) y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecan y pemetrexed.
1.Factores que influyen en el tratamiento.
  • Histología.
  • Edad contra comorbilidad.
  • EG.
2.Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab.
3.Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) inhibidores de la tirosina cinasa (para pacientes con mutaciones EGFR).
4.Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con traslocaciones EML-ALK.
5.Mantenimiento de pemetrexed (para pacientes con enfermedad estable o que responden luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con platino no-pemetrexed).
6.Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas).[1]
7.Radioterapia de haz externo (RHE) (principalmente para paliación de tumor sintomático local).[2,3,4]

Los ensayos controlados, aleatorizados en pacientes los pacientes que tienen enfermedad en estadio IV y buen EG han mostrado que la quimioterapia con base en el cisplatino mejora la supervivencia sirve de paliativo a los síntomas relacionados con la enfermedad.[5][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con histología de células no escamosas, buen GF, sin antecedentes de hemoptisis ni hemorragia o antecedentes recientes de episodios cardiovasculares se puede beneficiar del agregado de bevacizumab al carboplatino y paclitaxel. Los pacientes con presentación de tumores con mutación EGFR, particularmente aquellos pertenecientes al este de Asia, que nunca han fumado y aquellos con adenocarcinoma se pueden beneficiar de los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. La quimioterapia de segunda línea con docetaxel, pemetrexed o erlotinib también mejora la supervivencia de los pacientes con buen GF.[5][Grado de comprobación: 1iiA] La función de la quimioterapia en pacientes con un EG precario fue más incierta.

Quimioterapia combinada citotóxica (primera línea)

En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis quimioterapéuticos, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos para el tratamiento de pacientes de CPCNP.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintos medicamentos combinados con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado no tratados anteriormente. Con base en los metanálisis de los ensayos, se pueden sacar las siguientes conclusiones:

  • Ciertas combinaciones de tres fármacos que añaden las llamadas substancias dirigidas, podrían dar un resultado superior.
  • Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones EGFR.
  • La terapia de mantenimiento luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con platino podría mejorar la supervivencia sin avance (SSA).
  • Las combinaciones de platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán y pemetrexed producen mejorías similares en la supervivencia. Los tipos y frecuencia de los efectos tóxicos difieren y estos pueden determinar el régimen preferido para un paciente en particular. Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed.
  • El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los resultados con diferentes manifestaciones tóxicas. Algunos ensayos y metanálisis de los ensayos, pero no todos, indican que los resultados con cisplatino pueden ser superiores, aunque con un riesgo mayor de ciertos efectos secundarios como náuseas y vómitos.
  • Las combinaciones sin platino no ofrecen ventaja alguna sobre la quimioterapia con base en el platino y algunos estudios demuestran inferioridad.
  • Las combinaciones de tres fármacos de los que generalmente se usan en quimioterapia no dan lugar a una supervivencia superior y son más tóxicas que las combinaciones de dos medicamentos.

Datos probatorios (quimioterapia combinada):

1. En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis quimioterapéuticos, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos para el tratamiento de pacientes de CPCNP. El grupo Cochrane Collaboration examinó los datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006, comparando un régimen doble con un régimen de fármaco único o comparando un régimen triple con un régimen doble para pacientes de CPCNP avanzado.[6] Se identificaron 65 ensayos (13.601 pacientes).
1.En los ensayos que comparaban un régimen doble con un régimen de un solo fármaco, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (OR = 0,42; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,37–0,47, P > 0,001) y la supervivencia a un año (oportunidad relativa [OR] = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91, P > 0,001) a favor del régimen doble. El beneficio absoluto para la supervivencia a un año fue de 5%, que corresponde con un aumento a un año de la supervivencia de 30% con un régimen de un solo fármaco a 35% con un régimen doble. Las tasas de grados 3 y 4 de efectos tóxicos a causa de los regímenes dobles aumentaron estadísticamente en comparación con las tasas posteriores al tratamiento con un fármaco único, con OR que oscilaron entre 1,2 y 6,2. No se produjo aumento en las tasas de infección con los regímenes dobles.
2.No hubo aumento de la supervivencia a un año (OR = 1,01; IC 95%, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes triples frente a los regímenes dobles. La mediana del coeficiente de supervivencia fue de 1,00 (IC 95%, 0,94–1,06, P = 0,97).
2.En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino son superiores y los resultados fueron variados.[7,8,9] En un metanálisis se dieron a conocer los datos individuales de 2.968 pacientes que participaron en ensayos aleatorizados.[7]
1.La tasa de respuesta objetiva fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino que para los pacientes tratados con carboplatino (30 contra 24%, respectivamente; OR = 1,37; IC 95%, 1,16–1,61; P < 0,001).
2.El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad no estadísticamente significativo en relación con el tratamiento con cisplatino (CRI, 1,07; IC 95%, 0,99–1,15; P = 0,100).
3.En los pacientes con tumores no escamosos y aquellos tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con base en el carboplatino se relacionó con un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad (CRI, 1,12; IC 95%, 1,01–1,23 y CRI, 1,11; IC 95%, 1,01–1,21, respectivamente).
4.También se evaluaron en el metanálisis los efectos tóxicos relacionados con tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que con el cisplatino (12 contra 6%; OR = 2,27; IC 95%, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 contra 18%; OR = 0,42; IC 95%, 0,33–0,53; P < 0,001) y efectos tóxicos renales (0,5 contra 1,5%; OR = 0,37; IC 95%, 0,15–0,88; P = 0,018).
5.Los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento sustancial del riesgo general de efectos tóxicos graves. Este metanálisis integral de pacientes en particular es compatible con las conclusiones de otros metanálisis que se fundamentaron esencialmente en los mismos ensayos clínicos, pero que usaron solo datos publicados.
3.En tres metanálisis con base en la bibliografía se compararon las combinaciones con platino o sin este.[10,11,12]
1.En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables que incluyeron a 7.633 pacientes.[10]
  • Un aumento de 62% en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con base en el platino (OR = 1,62; IC 95%,1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a un año aumentó en 5% con los regímenes con base en el platino (34 contra 29%; OR = 1,21; IC 95%, 1,09–1,35; P = 0,003).
  • No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a un año cuando se compararon los tratamientos con platino con los regímenes combinada de tercera generación (OR = 1,11; IC 95%, 0,96–1,28; P = 0,17).
  • Los efectos tóxicos de los regímenes con base en el platino fueron significativamente más altos con respecto a los efectos tóxicos hematológicos, los efectos nefrotóxicos, y las náuseas y vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis con base en la bibliografía.
2.El segundo metanálisis con base en la bibliografía identificó 17 ensayos que incluyeron a 4.920 pacientes.[11]
  • El uso de regímenes dobles con base en el platino se relacionó con una supervivencia a un año ligeramente más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95%, 1,01–1,16, P = 0,03), mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95%, 1,02–1,21; P = 0,02), con un riesgo más alto de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos.
  • En subanálisis, los regímenes dobles con base en el cisplatino mejoraron la supervivencia a un año (RR = 1,16; IC 95%, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95%, 1,08–4,88; P = 0,03), la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95%, 1,07–1,32; P = 0,002) con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.
  • A la inversa, los regímenes dobles con base en el carboplatino no aumentaron la supervivencia a un año (RR = 0,95; IC 95%, 0,85–1,07; P = 0,43).
3.El tercer metanálisis de ensayos de fase III que aleatorizaron combinaciones con platino frente a combinaciones sin platino como quimioterapia de primera línea identificó 14 ensayos.[12] Los grupos experimentales recibieron gemcitabina y vinorelbina (n = 4), gemcitabina y taxano (n = 7), gemcitabina y epirubicina (n = 1), paclitaxel y vinorelbina (n = 1) y gemcitabina e ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III que usaron regímenes dobles con base en el platino (2.298 y 2.304 pacientes en los grupos con base en el platino y sin platino, respectivamente).
  • Los pacientes tratados con un régimen con base en el platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a un año (OR = 0,88; IC 95%, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de ser resistentes a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99; P = 0,049).
  • Se informó de 44 (1,9%) y 29 (1,3%) muertes por toxicidad en los regímenes con base en el platino y los regímenes sin platino, respectivamente (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se mostró estadísticamente un aumento del riesgo de grados 3 y 4 de efectos tóxicos digestivos y hematológicos para los pacientes que recibieron quimioterapia con base en el platino. No hubo un aumento estadísticamente significativo de riesgo de neutropenia febril (OR =1,23; IC, 0,94–1,60; P = 0,063).

Entre las combinaciones activas, las recomendaciones definitivas en cuanto a las dosis de medicamentos y cronograma no se pueden hacer con la excepción del pemetrexed para pacientes con adenocarcinoma.

Datos probatorios (programación de fármacos y dosis):

1.Ha habido un metanálisis de siete ensayos que incluyeron a 2.867 pacientes para evaluar el beneficio del docetaxel frente a la vinorelbina.[13] El docetaxel se administró con un fármaco de platino en tres ensayos, con gemcitabina en dos ensayos o como monoterapia en dos ensayos. El alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) se administró con cisplatino en seis ensayos o solo en un ensayo.
  • El cálculo conjunto para la (SG) mostró una mejoría de 11% a favor del docetaxel (CRI, 0,89; IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,004). Los análisis de sensibilidad que consideraban solo la vinorelbina como comparador o solo los regímenes dobles mostraron mejorías similares.
  • La neutropenia de grado 3–4 y los fenómenos adversos graves de grado 3–4 fueron menos frecuentes con los regímenes con base en el docetaxel que en los regímenes con base en el alcaloide de vinca (OR = 0,59; IC 95%, 0,38–0,89; P = 0,013 y OR = 0,68; IC 95%, 0,55–0,84; P < 0,001, respectivamente).
2.Hubo dos ensayos aleatorizados que compararon la dosificación semanal frente a la dosificación cada tres semanas de carboplatino de paclitaxel, que no mostraron ninguna diferencia significativa en eficacia y mejor tolerancia para la administración semanal.[14,15] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino pueden ser superiores al carboplatino o las combinaciones sin platino, se debe equilibrar la importancia clínica de las diferencias de eficacia con la tolerancia prevista, la logística de la administración y la familiaridad del personal médico con las decisiones de tratamiento para cada paciente.
3.En un estudio amplio aleatorizado con ausencia de inferioridad de fase III se comparó la SG de 1.725 pacientes de CPCNP en estadios IIIB o IV y GF de 0 a 1 que no habían recibido tratamiento de quimioterapia.[16] Los pacientes recibieron 75 mg/m2 de cisplatino el día 1 y 1.250 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 (n = 863) o 75 mg/m2 de cisplatino y 500 mg/m2 de pemetrexed el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta seis ciclos.
  • La SG para el cisplatino y pemetrexed no fue inferior al cisplatino y gemcitabina (mediana de supervivencia, 10,3 meses contra 10,3 meses, respectivamente; CRI, 0,94; IC 95%, 0,84–1,05).
  • La SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y pemetrexed frente al cisplatino y gemcitabina en los pacientes con adenocarcinoma (n = 847; 12,6 meses contra 10,9 meses, respectivamente) y carcinoma de histología de células grandes (n = 153; 10,4 meses contra 6,7 meses, respectivamente).
  • En contraste, los pacientes con examen histológico de células escamosas tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia con cisplatino y gemcitabina contra cisplatino y pemetrexed (n = 473; 10,8 meses contra 9,4 meses, respectivamente). Para el cisplatino y pemetrexed, las tasas de grado 3 o 4 de neutropenia, anemia y trombocitopenia (P ≤ 0,001); neutropenia febril (P = 0,002); y alopecia (P < 0,001) fueron significativamente más bajas, mientras las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.
  • Este estudio indica que el cisplatino y el pemetrexed es otro régimen doble alternativo para la quimioterapia de primera línea para el CPCNP avanzado y también indica que puede haber diferencias en el resultado según la histología.

Factores que influyen en el tratamiento

Histología

Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed,[16] inhibidores del EGFR y bevacizumab.

Edad contra comorbilidad

Las pruebas indican que los pacientes que envejecen con un buen EG y comorbilidad limitada se pueden beneficiar con quimioterapia combinada. La edad por sí sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en caso de CPCNP. Los pacientes que envejecen con un buen EG disfrutan de una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida cuando se les trata con quimioterapia en comparación con los cuidados de apoyo solamente. Se debe actuar con cautela cuando se extrapolan los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) con pacientes de 80 años o más porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años de edad participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[17,18]

Datos probatorios (edad contra comorbilidad):

1.Los regímenes de quimioterapia combinada que contienen cisplatino proporcionan beneficios clínicos cuando se los compara con los cuidados de apoyo o con un tratamiento de un solo fármaco; sin embargo, dicho tratamiento puede estar contraindicado en algunos pacientes de edad avanzada debido a la reducción de la reserva funcional de muchos órganos o afecciones comórbidas relacionados con la edad avanzada. Aproximadamente dos tercios de los pacientes de CPCNP tienen 65 años o más y aproximadamente 40% tienen 70 años o más.[19] La base de los datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indican que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años se acerca a 50%.
2.En una revisión de los datos de SEER Medicare de 1994 a 1999, se encontró una tasa mucho más baja de uso de la quimioterapia que la que se espera para la población general.[20] También indicó que las personas de edad avanzada pueden presentar de más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional que podría dificultar la participación en un estudio, si no contraindicarla, y que la falta de datos de ensayos clínicos puede influir en las decisiones de tratar a cada pacientes con quimioterapia estándar.
3.La quimioterapia de fármaco único y la quimioterapia combinada claramente pueden beneficiar a, por lo menos, algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[21]
  • Los pacientes tratados con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a un año de 32%, en comparación con 14% para los tratados solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptables.
4.En un ensayo más reciente realizado en el Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina como fármacos únicos en 180 pacientes de edad avanzada con buen GF.[22]
  • Las tasas de respuesta y la supervivencia sin evolución fueron significativamente mejores con el docetaxel (22 contra 10%; 5,4 meses contra 3,1 meses, respectivamente), mientras que la mediana y las tasas de supervivencia a un año no alcanzaron significación estadística (14,3 meses contra 9,9 meses; 59% contra 37%, respectivamente).
5.Los datos retrospectivos que analizaron y compararon pacientes más jóvenes (< 70 años de edad) con pacientes de edad más avanzada (≥ 70 años) que participaron en ensayos aleatorizados amplios de combinaciones dobles también mostraron que los pacientes de edad avanzada pueden obtener el mismo beneficio de supervivencia, aunque con un riesgo mayor de efectos tóxicos en la médula ósea.[17,18,23,24,25,26]

Estado general

El estado general (EG) es uno de los factores pronósticos de supervivencia más importantes en los pacientes de CPCNP.[27] El beneficio del tratamiento para este grupo se evaluó mediante análisis retrospectivos y ensayos clínicos.

Los resultados respaldan evaluaciones adicionales de los enfoques quimioterapéuticos, tanto para el CPCNP metastásico como para el localmente avanzado, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con base en platino es tal que ningún régimen específico se puede considerar como tratamiento estándar. Fuera de un entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EG y lesiones tumorales que se puedan evaluar, y que deseen dicho tratamiento después de habérseles informado completamente de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios (estado general):

1.El ensayo (CLB-9730), del Cancer and Leukemia Group comparó carboplatino y paclitaxel con paclitaxel como fármaco único e inscribió a 99 pacientes con un EG de 2 (18% de la población del estudio).[25]
  • Cuando se los comparó con los pacientes con un EG de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a un año de 38%, las cifras correspondientes a los pacientes con un estado general (EG) de 2 fueron 3,0 meses y 14%, respectivamente; esto demuestra un pronóstico precario que confiere un EG más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
  • Cuando se analizaron pacientes con un EG de 2 por grupo de tratamiento, los que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 contra 10%), una mediana de supervivencia más prolongada (4,7 meses contra 2,4 meses) y una supervivencia a un año superior (18 contra 10%) en comparación con aquellos tratados con paclitaxel como fármaco único.[25]
2.Se publicó un análisis de un subconjunto con 68 pacientes con un EG de 2 de un ensayo que asignó de forma aleatorizada a más de 1.200 pacientes a cuatro regímenes con base en el platino.
  • A pesar de una elevada incidencia de fenómenos adversos, incluso cinco muertes, el análisis final mostró que los efectos tóxicos generales confrontados por los pacientes con un EG de 2 no fueron significativamente diferentes de los que confrontaron los pacientes con un EG de 0 a 1.
  • El análisis de eficacia mostró una tasa de respuesta general de 14%, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19%; todas las cifras fueron sustancialmente inferiores a las de los pacientes con EG de 0 a 1.
3.Un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599) de dosis atenuadas de cisplatino y gemcitabina, y carboplatino con paclitaxel incluyó a 102 pacientes con un EG de 2.[28]
  • Las tasas de respuesta fueron de 25 y 16%, la mediana de supervivencia fueron 6,8 meses y 6,1 meses, y las tasas de supervivencia a un año fueron de 25 y 19%, respectivamente. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero las cifras de supervivencia fueron más grandes que las previstas sobre la base de controles tradicionales.
4.Los resultados de dos ensayos indican que los pacientes con un EG de 2 pueden experimentar una mejoría de los síntomas.[29,30]

Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab

Datos probatorios (quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab):

1.Dos ensayos aleatorizados han evaluado la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea.
1.Dos ensayos aleatorizados han evaluado la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP recidivante o avanzado en estadio IIIB o estadio IV, 444 recibieron paclitaxel y carboplatino solos, y 434 pacientes recibieron paclitaxel y carboplatino más bevacizumab.[31] Se administraron seis ciclos de quimioterapia cada tres semanas y se administró bevacizumab cada tres semanas hasta que la evolución de la enfermedad fue evidente o los efectos tóxicos fueron intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis cerebrales, hemoptisis clínicamente significativa, o función orgánica o PS inadecuada, (ECOG PS >1).
  • La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab fue de 12,3 meses, comparada con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de muerte, 0,79; P = 0,003).
  • La mediana de SSA en los dos grupos fue de 6,2 meses y 4,5 meses, respectivamente (CRI de evolución de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) con tasas de respuesta correspondientes de 35 y 15% respectivamente (P < .001).
  • Las tasas de la hemorragia clínicamente significativa fueron de 4,4 y 0,7%, respectivamente (P < 0,001). Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia más bevacizumab, que incluye cinco por hemorragia pulmonar.
  • Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, el añadir bevacizumab al paclitaxel y el carboplatino puede proporcionar beneficio en cuanto a la supervivencia.[31][Grado de comprobación: 1iiA]
2.Otro ensayo aleatorizado en fase III investigó la eficacia e inocuidad del cisplatino, gemcitabina (CG) más bevacizumab.[32] A los pacientes se les asignó de forma aleatorizada a recibir cisplatino (80 mg/m2) y gemcitabina (1.250 mg/m2) por una duración de hasta seis cursos, más bevacizumab de dosis baja (7,5 mg/kg), bevacizumab de dosis alta (15 mg/kg), o placebo cada tres semanas hasta que la enfermedad evolucione. El criterio de valoración primaria fue enmendado de supervivencia general (SG) a SSA durante el transcurso del estudio. Se asignó al azar a un total de 1.043 pacientes (grupo placebo, n = 347; grupo de dosis baja, n = 345; grupo de dosis alta, n = 351).
  • La SSA fue significativamente prolongada; los CRI para la SSA fue de 0,75 (mediana de SSA, 6,7 meses contra 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis baja y 0,82 (mediana de SSA, 6,5 meses contra 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo placebo.[32][Grado de comprobación: 1iiB]
  • Las tasas de respuesta objetiva también mejoraron con la adición de bevacizumab y estas fueron 20,1%, 34,1% y 30,4% para el placebo, bevacizumab de dosis baja y bevacizumab de dosis alta más CG respectivamente.
  • La incidencia de efectos adversos de grado 3 o más fue similar en todos los grupos.
  • Las tasas de hemorragias pulmonares fueron de grado 3 o más fue de 1,5% o menos en todos los grupos a pesar que 9% de los pacientes recibieron anticoagulantes terapéuticos.
  • Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia que contiene platino, pero los resultados son mucho menos impresionantes que cuando se usó la combinación de carboplatino y paclitaxel.
  • Aún más, en este estudio no se observó diferencia significativa alguna en cuanto a la supervivencia, según se informó en forma de compendio.
  • En resumen, estos hallazgos indican que lo esencial de la quimioterapia puede ser importante cuando se añade bevacizumab.
2.Dos ensayos han evaluado la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[33,34]
1.En el primer ensayo, 676 pacientes sin quimioterapia previa, en estadio IIIB (efusión pleural) o CPCNP en estadio IV sin restricciones por histología o expresión del EGFR, recibieron cetuximab con taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[33]
  • La adición de cetuximab no resultó en una mejoría estadísticamente significativa en cuanto a la SSA, el criterio de valoración primario de este estudio, o la SG.
  • La mediana de SSA fue de 4,40 meses con quimioterapia o cetuximab en oposición a 4,24 meses con TC (CRI, 0,902; IC 95%, 0,761–1,069; P = 0,236).
  • La mediana de SG fue 9,69 meses con quimioterapia o cetuximab contra 8,38 meses con quimioterapia (CRI, 0,890; IC 95%, 0,754–1,051; P = 0,169).
  • No se encontró una relación significativa entre la expresión EGFR, mutación EGFR, número de copias del EGFR o las mutaciones del KRAS y la SSA, SG y la respuesta en los análisis específicos al tratamiento.[35]
2.El segundo ensayo se compuso de 1.125 pacientes sin tratamiento quimioterapéutico previo, con expresión del EGFR avanzada en estadio IIIB o CPCNP en estadio IV, quimioterapia de cisplatino o vinolrebina más cetuximab, o quimioterapia sola.[34]
  • El criterio de valoración primario del estudio, la SG, fue más prolongada en pacientes a los que se le administró quimioterapia de cetuximab (mediana de 11,3 meses contra 10,1 meses; CRI de defunción = 0,871; IC 95%, 0,762–0,996]; P = 0,044).
  • En todos los subgrupos histológicos se vio un beneficio en cuanto a la supervivencia. Sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes asiáticos o no blancos. Solo la interacción entre el tratamiento y el origen étnico fue significativa (P = 0,011).
  • El principal efecto adverso que se observó en relación con el cetuximab fue una irritación parecida al acné (10%, grado 3).
3.No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor en la expresión EGFR o regímenes quimioterapéuticos.

Inhibidores de la tirosina cinasa (primera línea)

Determinados pacientes podrían beneficiarse de los inhibidores de la tirosina cinasa (EGFR) de un solo fármaco. Ensayos controlados aleatorizados con pacientes de CPCNP, a los que no se les administró quimioterapia y que las mutaciones EGFR mostraron que los inhibidores de EGFR mejoraron la SSA, mas no la SG y tienen perfiles de toxicidad favorables en comparación con la quimioterapia combinada.

Datos probatorios (inhibidores de la tirosina cinasa EGFR):

1.Un ensayo aleatorizado multicéntrico en fase III comparó gefitinib con carboplatino más paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados clínicamente en el este asiático que presentaron adenocarcinoma pulmonar avanzado y no habían fumado nunca o no eran anteriormente fumadores consuetudinarios.[36]
1.El estudio alcanzó su objetivo principal consistente en demostrar la superioridad del gefitinib en comparación con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSA (criterio de riesgo de evolución o defunción) = 0,74; IC 95%, 0,65—0,85; P < 0,001).
2.La mediana de SSA fue 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo carboplatino–paclitaxel.[36][Grado de comprobación: 1iDiii].
3.Después de descontinuarse la quimioterapia, mientras se continuaba con el gefitinib, las curvas de la SSA se separaron de forma clara y favorecieron al gefitinib.
  • Las tasas de SSA a 12 meses fueron de 24,9% con el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo carboplatino–paclitaxel.
4.Más de 90% de los pacientes en el ensayo que presentaban mutaciones tenían ya sea mutaciones del19 o exón 21 L858R las cuales han mostrado sensibilidad a los inhibidores EGFR. En el subgrupo de pacientes con una mutación, SSA fue significativamente más prolongada entre los que recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95%, 0,36—0,64; P < 0,001), mientras que en el subgrupo de pacientes que fueron negativos a una mutación, la SSA fue significativamente más prolongada en aquellos que recibieron la combinación carboplatino paclitaxel (CRI con gefitinib = 2,85; IC 95%, 2,05—3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación EGFR con respecto a la SSA (P < 0,001).[36]
5.La SG fue similar para el gefitinib y la combinación de carboplatino/paclitaxel, sin diferencia significativa entre los tratamientos en general (CRI, 0,90; IC 95%, 0,79–1,02; P = 0,109), o en los subgrupos con mutación EGFR positiva (CRI, 1,00; IC 95%, 0,76– 1,33; P = 0,990), o con mutación EGFR negativa (CRI, 1,18; IC 95%, 0,86–1,63; P = 0,309; tratamiento por la interacción de la mutación EGFR P = 0,480). Una proporción alta (64,3%) de pacientes con mutación EGFR positiva asignados de forma aleatorizada a la combinación de carboplatino/paclitaxel recibieron inhibidores de la tirosina cinasa EGFR subsecuentes. La SSA fue mucho más larga con el gefitinib para los pacientes cuyos tumores presentaban tanto un número alto de genes EGFR complementarios y mutación EGFR (CRI, 0,48; IC 95%, 0,34–0,67), pero bastante corto cuando un número alto de genes EGFR complementarios no se acompañaba de mutación EGFR (CRI, 3,85; IC 95%, 2,09–7,09).
2.Dos ensayos japoneses de fase III confirmaron de forma prospectiva que los pacientes de CPCNP y mutaciones EGFR mejoraron la SSA, mas no la SG cuando se trataron con gefitinib.[37,38]
1.En el primer ensayo, 230 pacientes a los que no se les administró quimioterapia con CPCNP metastásico y mutaciones EGFR se asignaron de forma aleatorizada para recibir gefitinib o una combinación de carboplatino-paclitaxel.[37]
  • En el análisis provisional planeado de información sobre los primeros 200 pacientes, la SSA fue significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de quimioterapia estándar (cocientes de riesgos instantáneos para muerte o progresión de la enfermedad con gefitinib, 0,36; P< 0,001), teniendo como resultado la terminación temprana del estudio.
  • El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SSA significativamente más alta (10,8 contra 5,4 en el grupo de quimioterapia; CRI, 0,30; IC, 0,22–0,41 P < 0,001).[37][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de SG fue de 30,5 meses para el grupo de gefitinib y de 23,6 meses para el grupo de quimioterapia (P = 0,31).
2.En el segundo ensayo, el West Japanese Oncology Group llevó a cabo un estudio de fase 3 (WJTOG3405) con 177 pacientes de 75 años o menos a los que no se les administró quimioterapia y que se diagnosticaron con CPCNP en estadio IIIB/IV o recidiva posoperatoria que albergaba mutaciones EGFR (con eliminación del exón 19 o mutación puntual en L858R).[38]
  • Los pacientes se asignaron de forma aleatorizada para recibir gefitinib o una combinación de cisplatino y docetaxel (administrados cada 21 días por tres a seis ciclos). El criterio de valoración primaria fue la SSA.
  • El grupo de gefitinib tuvo una SSA significativamente más larga, comparado con el grupo de combinación de cisplatino y docetaxel, con una mediana de tiempo de SSA de 9,2 meses (IC 95%, 8,0–13,9) contra 6,3 meses (5,8–7.8; CRI, 0,489; IC 95%, 0,336–0,710, orden logarítmico, P < 0,0001).[38][Grado de comprobación: 1iiDiii]
3.Se pueden alcanzar beneficios similares con erlotinib.
1.En un ensayo chino, abierto aleatorizado de fase III (NCT00874419) 165 pacientes mayores de 18 años con CPCNP en estadio IIIB o IV confirmado histológicamente y mutación EGFR activa confirmada (mutación puntual L858R con eliminación del exón 19 o exón 21) recibieron erlotinib oral (150 mg/día) hasta que presentaran una evolución de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, o hasta cuatro ciclos de gemcitabina más carboplatino.[39]
  • La mediana de SSA fue significativamente más larga para los pacientes tratados con erlotinib, que para aquellos tratados con quimioterapia (13,1 [ IC 95%, 10,58–16,53] contra 4,6 [4,21–5,42] meses; CRI, 0,16; IC 95%, 0,10–0,26; P < 0,0001).[39][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Los ensayos anteriores mostraron que los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR como el gefitinib o el erlotinib son superiores a la quimioterapia con base en platino combinada como tratamiento inicial para el adenocarcinoma pulmonar para los no fumadores o aquellos que fumaron de forma moderada en el este de Asia. Es probable que estos resultados se puedan aplicar a las poblaciones no asiáticas.

1.En un estudio europeo (EURTAC), 1.227 pacientes con CPCNP avanzado se sometieron a exámenes para detectar mutaciones EGFR. De estos, 174 pacientes con mutaciones EGFR se asignaron de forma aleatorizada para recibir erlotinib o quimioterapia con base en platino.[40] El criterio de valoración primaria fue la SSA.
  • En un análisis provisional de los primeros 153 pacientes, la SSA en el grupo de quimioterapia fue de 5,2 meses (IC 95%, 4,5–5,8), comparado con 9,7 meses (IC 95%, 8,4–12,3) en el grupo del erlotinib (CRI, 0,37; P < 0,0001). La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses para el grupo de quimioterapia y de 19,5 meses para el grupo de erlotinib (CRI, 0,80; P = 0,42).[41][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea

Una estrategia de tratamiento que ha sido ampliamente investigada en el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Entre las opciones de terapias de mantenimiento investigadas están:

  • Continuar con el régimen quimioterapéutico combinado inicial.
  • Continuar con la quimioterapia de un solo fármaco.
  • Introducción de un fármaco nuevo o inmunoterapia.

Múltiples ensayos aleatorizados evaluaron la eficacia de continuar con la combinación de primera línea de quimioterapia citotóxica más allá de tres o cuatro ciclos.

Datos probatorios (terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea):

1.Ninguno de los ensayos mostró ventaja en cuanto a una supervivencia general (SG) significativa con duración adicional o más prolongada más allá de cuatro ciclos.
2.Tres ensayos encontraron una mejoría en la supervivencia sin avance (SSA) o del tiempo hasta la evolución, estadísticamente significativa con quimioterapia adicional.[42,43,44]
3.No se informó de una mejoría sostenida de la calidad de vida.[43,45,46]
4.Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron mayores cuando se prolongó la quimioterapia.[45,46]

Estos datos indican que la SSA y no la SG, podría mejorarse ya sea continuando con una quimioterapia eficaz más allá de cuatro ciclos o mediante iniciación inmediata de quimioterapia alterna. La mejoría en la SSA, sin embargo, se ve afectada por un aumento en los efectos secundarios provenientes de la quimioterapia citotóxicas adicional y falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, las pruebas no sustentan la continuación de una quimioterapia citotóxica hasta que la enfermedad evolucione o se inicie una nueva quimioterapia. De forma colectiva, estos ensayos indican que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea debe suspenderse en el momento en que la enfermedad evolucione o luego de cuatro ciclos en aquellos pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y debe administrarse durante no más de seis ciclos.[42,43,45,46]

Datos probatorios (quimioterapia con base en platino combinada de primera línea seguida por pemetrexed):

1.Los hallazgos de dos ensayos aleatorizados (NCT00102804 y NCT00789373) mostraron resultados con adición de pemetrexed, seguido de quimioterapia combinada estándar con base en platino de primera línea.[44,47]
1.En el primer ensayo, 663 pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IV que no evolucionó en cuatro ciclos sin pemetrexed se asignó quimioterapia con base en platino de forma aleatorizada (cociente 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta la evolución de la enfermedad.[47]
  • Tanto el criterio de valoración primario de SSA y el criterio de valoración secundario de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa al añadírsele pemetrexed como mantenimiento (mediana SSA, 4,3 meses contra 2,6 meses; CRI, 0,50; IC 95%, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG = 13,4 meses contra 10,6 meses; CRI, 0,79; 0,65–0,95, P = 0,012).
  • No se observó beneficio alguno en los pacientes con histología escamosa.
  • Un grado mayor de tres para la toxicidad y descontinuación del tratamiento como resultado de los efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más altos en el grupo bajo pemetrexed que en el grupo bajo placebo.
  • No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.
  • Relativamente, menos pacientes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51%] contra 149 [67%]; P = 0,0001).
  • La calidad de vida durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed fue similar a la del placebo, salvo por un aumento leve en la pérdida de apetito, un aumento del dolor significativamente demorado y hemoptisis, tal como se evaluó haciendo uso de la Lung Cancer Symptom Scale.[48] Los resultados sobre la calidad de vida se deben evaluar con precaución, ya que hubo un grado alto de censura (> 50%) para el criterio de valoración primaria de la calidad de vida para el empeoramiento de los síntomas.
  • Los ensayos no evaluaron pemetrexed de mantenimiento contra pemetrexed en la evolución.
2.En el segundo ensayo, 539 pacientes con CPCNP sin evolución que seguían un tratamiento con pemetrexed y cisplatino se asignaron de forma aleatorizada a pemetrexed o placebo continuados.[44]
  • Hubo una mejoría estadísticamente significativa en el criterio de valoración primaria de la SSA (4,1 contra 2,8 meses (CRI, 0,62; IC 95%, 0,49–0,79), mas no hubo mejoría en la SG.[44]

Datos probatorios (erlotinib de mantenimiento seguido de quimioterapia doble con base en platino).

1.Un ensayo (NCT00556712) informó sobre resultados favorables con erlotinib de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia doble con base en platino en pacientes con enfermedad estable.[49]
1.En este ensayo, 889 pacientes con CPCNP, pero sin enfermedad en evolución, se asignaron de forma aleatorizada para recibir erlotinib )150 mg/día) o placebo hasta que presentaran evolución en la enfermedad o toxicidad inaceptable.[49]
  • La mediana de SSA fue significativamente más larga con erlotinib que con placebo: 12,3 semanas para pacientes del grupo de erlotinib, contra 11,1 semanas para aquellos en el grupo de placebo. (CRI, 0,71; IC 95%, 0,62–0,82; P < 0,0001).
  • En la población general, los pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones EGFR activas, obtuvieron el beneficio más grande en cuanto a la SSA de erlotinib de mantenimiento (n = 49; CRI, 0,10; P < 0,0001).
  • Aquellos pacientes con tumores EGFR de tipo natural también obtuvieron mejorías significativas en la SSA y la SG (CRI, 0,78 y 0,77, respectivamente).
  • En el subgrupo de pacientes con enfermedad estable, cuyos tumores no presentaban mutaciones EGFR activas (n = 217), la SSA y la SG se prolongaron significativamente con erlotinib (CRI, 0,72; IC 95%, 0,54–0,96; P = 0,0231 y CRI, 0,65; IC 95%, 0,48–0,87; P = 0,0041, respectivamente).
  • En aquellos pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones activantes EGFR (n = 30), la SG también mejoró con erlotinib (CRI, 0,48; IC 95%, 0,14–1,62), pero no fue estadísticamente significativa en este análisis.[50]
  • La IHC (inmunohistoquímica) de EGFR, HFIS (hibridación fluorescente in situ) de EGFR, la mutación KRAS y el estado de la repetición de la duración de CA-RSS1 (repeticiones de secuencias simples 1) no fueron predecibles para la eficacia del erlotinib.[51] El estado de la mutación KRAS fue un factor de pronóstico significativo para la SSA.[51][Grado de comprobación: 1iDiii]

Radioterapia

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local, del CPCNP con cualquiera de lo siguiente:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos se usaron la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar lesiones obstructivas proximales.[1]

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Aunque diferentes regímenes multifraccionados parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[52,53,54,55,56,57] la radiación de fracción simple puede resultar insuficiente para aliviar los síntomas comparada con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685.[2][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de datos probatorios sobre un aumento modesto en la supervivencia en pacientes con un buen EG a quienes se les administra radioterapia de dosis altas.[4,58][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos observados muy de cerca, a menudo se puede diferir apropiadamente el tratamiento hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor evolutivo.

Datos probatorios (radioterapia):

1. En una revisión sistemática se identificaron siete ensayos aleatorizados de braquiterapia con alta tasa de dosis (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[59]
  • Para los pacientes sin tratamiento previo, se logró una mejor paliación general de los síntomas y se necesitaron menos tratamientos mediante RHE sola.[59][Grado de comparación: 1iiC]
  • La BADT sí proporcionó paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante anteriormente tratados con RHE, cuando fue técnicamente factible.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

1.Regímenes quimioterapéuticos nuevos.
2.Otros fármacos sistémicos.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante incluyen lo siguiente:

1.Radioterapia como paliativo.[1]
2.Quimioterapia o inhibidores de la cinasa solos, que incluyen las siguientes para pacientes que han recibido previamente quimioterapia con platino:
  • Docetaxel.[2,3]
  • Pemetrexed.[3]
  • Erlotinib luego de fracasar ambas quimioterapias, la de docetaxel y la fundamentada en el platino.[4]
  • Gefitinib.[5]
  • Crizotinib para traslocaciones EML4-ALK.[6,7]
3.Inhibidores EGFR en pacientes con mutaciones EGFR o sin estas.
4.Inhibidores EML-4-ALK en pacientes con traslocaciones EML-ALK.
5.Resecado quirúrgico de metástasis cerebral aislada (en pacientes muy específicos).[8]
6.Terapia láser o radioterapia intestinal (para las lesiones endobronquiales).[9]
7.Cirugía de radiación estereotáctica (en pacientes muy específicos).[10,11]

La radioterapia puede proporcionar excelente paliación de los síntomas de una masa tumoral localizada.

El uso de quimioterapia ha producido respuestas objetivas y una pequeña mejoría en supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica.[12][Grado de comprobación: 1iiA] En estudios que han examinado la respuesta sintomática, se ha informado que la mejoría de los síntomas subjetivos se presenta con mayor frecuencia que la respuesta objetiva.[13,14] Los pacientes bien informados con buen estado de funcionalidad (PS) y recidiva sintomática se les puede ofrecer tratamiento con un régimen de quimioterapia con base en el platino para la paliación de los síntomas. El tratamiento de segunda línea se puede tomar en cuenta en aquellos pacientes quienes tuvieron una recaída seguida de la quimioterapia con base en el platino.

Datos probatorios (quimioterapia y terapia dirigida):

1.Dos estudios han mostrado una mejoría en la supervivencia con el uso de docetaxel en comparación a la vinorelbina, ifosfamida, o mejor cuidado de apoyo;[2,15] sin embargo, no se ha definido bien un criterio apropiado para la selección de pacientes que recibirían el tratamiento de segunda línea.[16]
2.Se dio a conocer un metanálisis de cinco ensayos con 865 pacientes que evaluaron la eficacia y la inocuidad del docetaxel administrado semanalmente o cada tres semanas.[17] En este análisis se mostró lo siguiente:
1.En ese análisis, la mediana de supervivencia fue 27,4 semanas en los pacientes tratados cada tres semanas y de 26,1 semanas para los pacientes tratados semanalmente (P = 0,24, prueba de orden logarítmico).
2.Con el docetaxel semanal se presentó una neutropenia significativamente menos grave y febril (P < 0,001 para ambos), mientras que no se observaron diferencias significativas en cuanto a la anemia, la trombocitopenia y los efectos tóxicos no hematológicos.
3.En un ensayo aleatorizado de fase III con 571 pacientes que se diseñó para mostrar que el pemetrexed no es inferior al docetaxel, se mostró que no hay diferencias en las tasas de respuesta, la supervivencia sin evolución (SSE) o la supervivencia general (SG).[3][Grado de comprobación: 1iiA] Es importante hacer notar que los pacientes con histología escamosa se beneficiaron del docetaxel y aquellos con histología no escamosa parecieron beneficiarse más del pemetrexed.[18]
4. Dos ensayos aleatorizados, controlados con placebo mostraron que el erlotinib prolonga la supervivencia y el tiempo transcurrido hasta que se presentan síntomas de deterioro en pacientes con CPCNP después de la quimioterapia de primera o segunda línea en comparación con un placebo,[19,20] pero no mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar de segunda línea con docetaxel o pemetrexed[21]
1.El ensayo de erlotinib contra el mejor cuidado de apoyo incluyó a 731 pacientes, 49% de los cuales recibieron dos regímenes de quimioterapia previos y 93% recibieron quimioterapia con base en platino.
  • La SG fue de 6,7 y 4,7 meses, respectivamente (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,70; P < 0,001), a favor del erlotinib.[19][Grado de comprobación: 1iiA]
2.En el ensayo (NCT00556322), diseñado para mostrar la superioridad del erlotinib contra la quimioterapia estándar de segunda línea, siguiendo la evolución de la terapia combinada con platino de primera línea, 424 pacientes se asignaron de forma aleatorizada.
  • No hubo diferencia en el criterio de valoración primaria de SG (mediana de supervivencia SG, 5,3 contra 5,5 años; CRI, 0,96; IC 95%, 0,78–1,19).[21][Grado de comprobación: 1iiA]
5.Un estudio aleatorizado de fase III que evaluó el gefitinib frente a un placebo en 1.692 pacientes de CPCNP previamente tratado mostró lo siguiente:
  • El gefitinib no mejora la SG.
  • La mediana de supervivencia no difirió significativamente entre los grupos en la población en general (5,6 meses para gefitinib y 5,1 meses para el placebo; CRI, 0,89; intervalo de confianza (IC) 95%, 0,77–1,02], P = 0,087) o entre los 812 pacientes con adenocarcinoma (6,3 meses frente a 5,4 meses; CRI, 0,84; IC, 0,68–1,03] P = 0,089).
  • Los análisis preplanificados de subgrupos mostraron una supervivencia significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo con placebo para los que nunca fumaron (n = 375; 0,67 [0,49–0,92], P = 0,012; una mediana de supervivencia de 8,9 meses frente a 6,1 meses) y los pacientes de origen asiático (n = 342; 0,66 [0,48–0,91], P = 0,01; mediana de supervivencia 9,5 meses frente a 5,5 meses).[22][Grado de comprobación: 1iiA]
6.En un ensayo aleatorizado numeroso se comparó a gefitinib con docetaxel en pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico que se habían sometido a tratamiento previo con quimioterapia con base en el platino.[5] El objetivo principal fue comparar la SG entre los grupos con análisis coprimarios a fin de evaluar la ausencia de inferioridad en la población general y superioridad en pacientes con un número alto de copias del gen (EGFR) del receptor del factor de crecimiento epidérmico en la población que se intenta tratar. Los 1.466 pacientes fueron asignados de forma aleatorizada para recibir gefitinib (250 mg por vía oral, diariamente; n = 733) o docetaxel (75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas; n = 733).
  • La ausencia de inferioridad del gefitinib comparado con docetaxel se confirmó con base en la SG (CRI, 1,020; IC 95%, 0,905–1,150). Sin embargo, la superioridad del gefitinib en pacientes con números complementarios del gen EGFR (85 contra 89 pacientes) no se demostró (CRI, 1,09; IC 95%, 0,78–1,51; P = 0,62).
  • En el grupo de gefitinib, los efectos adversos más comunes fueron irritación de la piel, o acné (49 contra 10%) y diarrea (35 contra 25%). En el grupo de docetaxel, neutropenia (5 contra 74%), astenia (25 contra 47%) y alopecia (3 contra 36%) fueron los más comunes.
  • Este ensayo estableció una supervivencia sin ausencia de inferioridad del gefitinib en comparación con el docetaxel, indicando que el gefitinib es un tratamiento válido para los pacientes que han sido previamente tratados por CPCNP avanzado.
7.Un estudio (NCT00585195) que realizó exámenes para detectar el reordenamiento ALK en pacientes de CPCNP, identificó a 82 de estos con enfermedad ALK positiva avanzada que se inscribieron en un ensayo clínico que fue un estudio expandido de cohortes realizado después del aumento de la dosis de la fase I, estableció una dosis recomendad de inhibidor dual de crizotinib MET y ALK de 250 mg, dos veces al día, en 28 ciclos.[6] La mayoría de pacientes recibieron tratamiento previo.
  • Con una mediana de duración de tratamiento de 6,4 meses, la tasa de respuesta general fue de 57% (47 de los 82 pacientes, con 46 respuestas parciales confirmadas y una respuesta completa confirmada); 27 pacientes (33%) presentaban enfermedad estable.[6][Grado de comprobación: 3iiiD]
  • La probabilidad estimada de SSA a 6 meses fue de 72%.
  • La SG a un año fue de 74% (IC 95%, 63–82), y la SG a dos años fue de 54% (40–66).
  • La supervivencia en 30 pacientes ALK positivos, a los que se les administró crizotinib en el ámbito de la segunda o tercera línea, fue significativamente más larga que en 23 controles ALK positivos, identificados en una cohorte diferente a la que se le administró cualquier terapia de segunda línea (mediana de SG no alcanzada [ IC 95%, 14 meses–no alcanzada] contra 6 meses [IC 4–17], SG a 1 año , 70% [ IC 95%, 50–83] contra 44% [23–64], y SG a 2 años 55% [33–72] contra 12% [2–30]; CRI, 0,36; IC 95%, 0,17–0,75; P = 0,004).[7][Grado de comprobación: 3iiiD]
  • Las toxicidades comunes fueron efectos secundarios gastrointestinales de grado uno o dos (leves).
  • Los pacientes con reordenamientos ALK tendían a ser más jóvenes que aquellos sin estas, y la mayoría de pacientes tuvieron escasa o ninguna exposición al tabaco y presentaban adenocarcinomas.

Las tasas objetivas de respuestas al erlotinib y el gefitinib son más altas en pacientes que nunca han fumado, mujeres y pacientes asiáticos orientales de adenocarcinoma y carcinoma bronquioloalveolar.[23,24,25,26,27,28,29] Las respuestas pueden relacionarse con una mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del EGFR [24,25,26,28,29] y con la ausencia de mutaciones K-RAS.[27,28,29][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El beneficio en cuanto a la supervivencia puede ser mayor en pacientes con expresión proteica de EGFR detectada por inmunohistoquímica o un mayor número de copias de genes de EGFR detectadas por hibridación fluorescente in situ,[28,29] aunque se ha cuestionado la utilidad clínica de la prueba EGFR por inmunohistoquímica.[30]

Tratamiento de un segundo tumor primario

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico inicialmente tratado por resección. El pulmón es con frecuencia el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cánceres primarios de pulmón. Puede ser difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. Algunos estudios han indicado que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de la resección de éste, algunos pacientes pueden lograr una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario ha sido controlado, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[31,32]

Tratamiento de la metástasis cerebral

Los pacientes que presentan metástasis cerebral solitaria después de la resección de un tumor primario de CPCNP que no muestran indicios de tumor extracraneal pueden alcanzar una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis cerebral y radioterapia dirigida a todo el cerebro (RTTC) posoperatoria.[33,34] Las metástasis cerebrales no resecables en esta situación pueden tratarse con radiocirugía.[10]

Debido al pequeño potencial de supervivencia a largo plazo, la radioterapia deberá ser administrada por métodos convencionales en dosis diarias de 1,8 Gy a 2,0 Gy. Debido al riesgo alto de efectos secundarios que se ha observado con dichos tratamientos, deberán evitarse las dosis diarias muy elevadas durante un período muy corto (por ejemplo, esquemas hipofraccionados).[35] La mayoría de los pacientes que no pueden someterse a resección quirúrgica deberán recibir RTTC convencional. Algunos pacientes en particular con buen (PS) y metástasis pequeñas pueden ser considerados para radiocirugía estereotáctica.

Aproximadamente 50% de los pacientes tratados con resección y radioterapia postoperatoria presentarán recidiva del cáncer en el cerebro, y algunos de estos pacientes estarán aptos para recibir tratamiento adicional.[8] En tales pacientes en particular con buen PS y sin metástasis evolutivas fuera del cerebro, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[8,10] Para la mayoría de los pacientes, se puede considerar la radioterapia adicional; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[36][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

  • Muchos pacientes con CPCNP recidivante son aptos para ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Modificaciones a este sumario (02 / 28 / 2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2013 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cáncer de pulmón de células no pequeñas son:

  • Janet Dancey, MD, FRCPC (Ontario Institute for Cancer Research & NCIC Clinical Trials Group)
  • Giuseppe Giaccone, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, "El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]".

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Cáncer de pulmón de células no pequeñas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/pulmon-celulas-no-pequenas/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como "estándar" o "bajo evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las "Mejores Opciones," páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Última revisión: 2013-02-28

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