Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas infantiles (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre las neoplasias mielodisplásicas infantiles

Las neoplasias mielodisplásicas (tradicionalmente conocidas como síndromes mielodisplásicos [SMD]) y las neoplasias mieloproliferativas (NMP) representan entre el 5 % y el 10 % de todas las neoplasias mieloides malignas en niños. Son un grupo heterogéneo de trastornos. Las neoplasias mielodisplásicas por lo general se presentan con citopenias y se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y aumento de muerte celular. Las neoplasias mieloproliferativas se presentan con un aumento del recuento de glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas en sangre periférica, y se relacionan con un aumento de la proliferación y supervivencia de las células progenitoras. Debido a que ambos tipos de síndromes representan trastornos de células madre hematopoyéticas muy primitivas y multipotenciales, los abordajes terapéuticos curativos casi siempre requieren un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

Para obtener información sobre las neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento, consultar la sección Leucemia mieloide aguda y neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento en Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil.

Para obtener información sobre las neoplasias mielodisplásicas relacionadas con mutaciones en GATA1 en niños con síndrome de Down que tienen 4 años o menos, consultar Tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez.

Para obtener información sobre las neoplasias mieloproliferativas, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide crónica infantil y Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil.

Cuadro clínico inicial

Los pacientes con neoplasias mielodisplásicas a menudo presentan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas.

Por lo general, la médula ósea se caracteriza por hipercelularidad y cambios displásicos del 10 % o más de las células de uno o más linajes precursores. La evolución clonal con el tiempo puede conducir a la aparición de la leucemia mieloide aguda (LMA). El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior al 20 % y carecen de las anomalías citogenéticas recurrentes comunes de la LMA (por ejemplo, t(8;21), inv(16), t(15;17) o translocaciones de KMT2A).

El síndrome mielodisplásico hipocelular, que es menos común, se diferencia de la anemia aplásica en parte por su marcada displasia, naturaleza clonal y porcentaje más alto de precursores positivos para CD34.[1,2]

Referencias:

1. Kasahara S, Hara T, Itoh H, et al.: Hypoplastic myelodysplastic syndromes can be distinguished from acquired aplastic anaemia by bone marrow stem cell expression of the tumour necrosis factor receptor. Br J Haematol 118 (1): 181-8, 2002.
2. Orazi A: Histopathology in the diagnosis and classification of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, and myelodysplastic/myeloproliferative diseases. Pathobiology 74 (2): 97-114, 2007.

Factores de riesgo

Los pacientes que tienen las siguientes mutaciones germinales o trastornos hereditarios tienen un aumento significativo del riesgo de presentar neoplasias mielodisplásicas:

• Anemia de Fanconi: se debe a mutaciones germinales en los genes de reparación del DNA.
• Trastornos biológicos de los telómeros (por ejemplo, disqueratosis congénita): se debe a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero. Los genes ACD, CTC1, DKC1, NHP2, NOP10, PARN, RTEL1, TERC, TERT, TINF2 y WRAP53 son los que presentan mutaciones en la disqueratosis congénita.
• Síndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond-Blackfan y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea: son el resultado de mutaciones en los genes que codifican las proteínas relacionadas con el ribosoma.[1,2] Las mutaciones en GATA1 se relacionaron con la anemia de Diamond-Blackfan y predisposición a neoplasias mielodisplásicas.[3]
• Neutropenia congénita grave: se debe a mutaciones en el gen que codifica la elastasa. Se calculó que el riesgo acumulado a 15 años de neoplasias mielodisplásicas en los pacientes con neutropenia congénita grave, también conocida como síndrome de Kostmann, es del 15 %, y el riesgo anual de neoplasia mielodisplásica o leucemia mieloide aguda (LMA) es del 2 % al 3 %. No está claro cómo las mutaciones que afectan a esta proteína y la exposición crónica al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) contribuyen a la presentación de neoplasias mielodisplásicas.[4]
• Síndrome de trisomía 21: en la leucemia transitoria relacionada con la trisomía 21 y en las neoplasias mielodisplásicas en niños con síndrome de Down menores de 3 años casi siempre hay mutaciones en GATA1.[5]
• Trombocitopenia amegacariocítica congénita: las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA se relacionan con la trombocitopenia amegacariocítica congénita.[6,7] Las mutaciones en el gen MPL son la causa genética subyacente de esta afección. El riesgo de presentar neoplasias mielodisplásicas o LMA en pacientes con trombocitopenia amegacariocítica congénita es inferior al 10 %.[8]
• Mutaciones en GATA2: se notificaron mutaciones germinales de GATA2 en pacientes con neoplasias mielodisplásicas o LMA junto con monocitopenia, deficiencia de linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales, proteinosis alveolar pulmonar y susceptibilidad a infecciones oportunistas.[9,10]
• Mutaciones en RUNX1 o CEPBA: las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA se relacionan con neoplasias mielodisplásicas o LMA familiares.[6,7]
• Mutaciones en SAMD9 y SAMD9L: las mutaciones hereditarias en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con neoplasias mielodisplásicas familiares.[11,12,13,14,15,16]

Se realizó un análisis retrospectivo del DNA genómico de muestras de células mononucleares de sangre periférica de pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas por neoplasias mielodisplásicas y anemia aplásica. En el análisis se utilizó un ensayo de captura para identificar mutaciones que se sabe que predisponen a insuficiencia de la médula ósea y neoplasias mielodisplásicas. Entre los 46 niños de 18 años o menos con neoplasias mielodisplásicas, 10 (22 %) albergaron mutaciones genéticas de predisposición constitucional (5 en GATA2, 1 en MPL, 1 en RTEL1, 1 en SBDS, 1 en TINF2 y 1 en TP53). En solo dos de estos pacientes se tenía la sospecha clínica de mutaciones genéticas antes de los trasplantes. Los niños de este estudio tuvieron una incidencia más alta de mutaciones genéticas (22 %) que los adultos de 18 a 40 años (8 %).[17]

Referencias:

1. Alter BP, Giri N, Savage SA, et al.: Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol 150 (2): 179-88, 2010.
2. Rosenberg PS, Huang Y, Alter BP: Individualized risks of first adverse events in patients with Fanconi anemia. Blood 104 (2): 350-5, 2004.
3. Ludwig LS, Gazda HT, Eng JC, et al.: Altered translation of GATA1 in Diamond-Blackfan anemia. Nat Med 20 (7): 748-53, 2014.
4. Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, et al.: Stable long-term risk of leukaemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Br J Haematol 150 (2): 196-9, 2010.
5. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002.
6. Liew E, Owen C: Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature. Haematologica 96 (10): 1536-42, 2011.
7. Owen C, Barnett M, Fitzgibbon J: Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia--a review. Br J Haematol 140 (2): 123-32, 2008.
8. Ghauri RI, Naveed M, Mannan J: Congenital amegakaryocytic thrombocytopenic purpura (CAMT). J Coll Physicians Surg Pak 24 (4): 285-7, 2014.
9. Auer PL, Teumer A, Schick U, et al.: Rare and low-frequency coding variants in CXCR2 and other genes are associated with hematological traits. Nat Genet 46 (6): 629-34, 2014.
10. Vinh DC, Patel SY, Uzel G, et al.: Autosomal dominant and sporadic monocytopenia with susceptibility to mycobacteria, fungi, papillomaviruses, and myelodysplasia. Blood 115 (8): 1519-29, 2010.
11. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017.
12. Schwartz JR, Wang S, Ma J, et al.: Germline SAMD9 mutation in siblings with monosomy 7 and myelodysplastic syndrome. Leukemia 31 (8): 1827-1830, 2017.
13. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, et al.: SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia 32 (5): 1106-1115, 2018.
14. Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.: SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 48 (7): 792-7, 2016.
15. Chen DH, Below JE, Shimamura A, et al.: Ataxia-Pancytopenia Syndrome Is Caused by Missense Mutations in SAMD9L. Am J Hum Genet 98 (6): 1146-1158, 2016.
16. Wong JC, Bryant V, Lamprecht T, et al.: Germline SAMD9 and SAMD9L mutations are associated with extensive genetic evolution and diverse hematologic outcomes. JCI Insight 3 (14): , 2018.
17. Keel SB, Scott A, Sanchez-Bonilla M, et al.: Genetic features of myelodysplastic syndrome and aplastic anemia in pediatric and young adult patients. Haematologica 101 (11): 1343-1350, 2016.

Anomalías moleculares

Características moleculares de las neoplasias mielodisplásicas

Las neoplasias mielodisplásicas, tradicionalmente conocidas como síndromes mielodisplásicos (SMD), que se presentan durante la niñez se caracterizan por un conjunto específico de alteraciones genéticas, a diferencia de lo que ocurre con las neoplasias mielodisplásicas que se presentan durante la adultez. En adultos, las neoplasias mielodisplásicas a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A, DDX41 y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en las neoplasias mielodisplásicas que se presentan durante la niñez, aunque en subgrupos de niños con esta patología se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9, SAMD9L, ETV6, SETBP1, ASXL1 y de la vía RAS/MAPK.[1,2]

En un informe del panorama genómico de las neoplasias mielodisplásicas infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas primarias infantiles y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[1] Estos 46 casos se dividieron de manera equitativa entre los casos con un número bajo de blastocitos (antes denominados citopenia refractaria infantil) y los casos con aumento de blastocitos (antes denominados síndromes mielodisplásicos con exceso de blastocitos). Los resultados del informe son los siguientes:

• Se observaron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en el 43 % de los casos de neoplasias mielodisplásicas primarias; las más comunes afectaban los genes PTPN11 y NRAS, pero también se observaron mutaciones en otros genes de la vía (por ejemplo, BRAF [diferentes a la mutación BRAF V600E], CBL y KRAS). Las mutaciones en la vía RAS/MAPK fueron más comunes en pacientes con aumento de blastocitos (65 %) que en aquellos con número bajo de blastocitos (17 %).
• Se observaron variantes germinales en SAMD9 (n = 4) o en SAMD9L (n = 4) en el 17 % de los pacientes con neoplasias mielodisplásicas primarias, donde 7 de las 8 mutaciones ocurrieron en pacientes con número bajo de blastocitos. En todos estos casos se observó una pérdida de material en el cromosoma 7. Alrededor del 40 % de los pacientes con deleciones de parte o de la totalidad del cromosoma 7 presentaron variantes germinales en SAMD9 o en SAMD9L.
• Se observaron mutaciones en GATA2 en 3 casos (7 %), y en todos ellos se confirmó o se sospechó que eran germinales.
• Las alteraciones en el número de copias más comunes fueron las deleciones en el cromosoma 7, que se observaron en el 41 % de los casos. La pérdida parcial o total del cromosoma 7 fue más frecuente en los casos con alteraciones en los genes SAMD9 y SAMD9L (100 %), y en los pacientes con aumento de blastocitos que presentaban mutación en la vía RAS/MAPK (71 %).
• Otros genes que estaban mutados en más de 1 de los 46 casos estudiados fueron SETBP1, ETV6 y TP53.

En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas (pacientes con número bajo de blastocitos = 31 y pacientes con aumento de blastocitos = 19) entre los que se encontraron abundantes casos con monosomía 7 (48 %).[1,2] Los genes SAMD9 y SAMD9L no se incluyeron en el perfil génico. En el segundo informe se describieron los siguientes resultados:

• Se observaron mutaciones germinales en GATA2 en el 30 % de los pacientes y mutaciones en RUNX1 en el 6 % de los pacientes.
• Se observaron mutaciones somáticas en el 34 % de los pacientes y fueron más comunes en pacientes con aumento de blastocitos que en pacientes con número bajo de blastocitos (68 vs. 13 %).
• El gen que mutó con más frecuencia fue SETBP1 (18 %); los genes que mutaron con menor frecuencia fueron ASXL1, RUNX1 y los genes de la vía RAS/MAPK (PTPN11, NRAS, KRAS, NF1). Se encontraron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en el 12 % de los casos.

Los pacientes con mutaciones germinales en GATA2, además de neoplasias mielodisplásicas, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[3] Los defectos incluyen monocitopenia con predisposición a infecciones micobacterianas y deficiencia DCML (pérdida de células dendríticas, monocitos y linfocitos B citolíticos naturales). La inmunodeficiencia resultante deriva en una mayor predisposición a las verrugas, virosis graves, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano. Las manifestaciones no hematopoyéticas incluyen hipoacusia y linfedema.

Se estudiaron las mutaciones germinales en GATA2 de 426 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas primarias y 82 casos con neoplasias mielodisplásicas secundarias que participaron en estudios consecutivos del European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS).[4] Los resultados del estudio fueron los siguientes:

• En el 7 % de los pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas primarias se identificaron mutaciones germinales en GATA2. Si bien la mediana de edad de los pacientes con mutaciones en GATA2 fue de 12,3 años en la población pediátrica del EWOG-MDS, la mayor parte de los casos de neoplasias mieloides relacionadas con la línea germinal en GATA2 se presentan durante la edad adulta.[5]
• Las mutaciones en GATA2 fueron más comunes en los pacientes con aumento de blastocitos (15 %) que en los pacientes con número bajo de blastocitos (4 %).
• Entre los pacientes con mutaciones en GATA2, el 46 % presentaba aumento de blastocitos y el 70 % exhibió monosomía 7.
• Se identificaron neoplasias mielodisplásicas o leucemia mieloide aguda (LMA) familiar en 12 de los 53 pacientes con mutaciones en GATA2 para los que se disponía de una historia familiar detallada.
• Los fenotipos no hematológicos de la deficiencia de GATA2 se presentaron en el 51 % de los pacientes con neoplasias mielodisplásicas y mutaciones en GATA2, e incluyeron hipoacusia (9 %), linfedema o hidrocele (23 %) e inmunodeficiencia (39 %).

Las mutaciones germinales en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de neoplasias mielodisplásicas con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[6,7]

En 2016, se identificó el gen SAMD9 como la causa del síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, hipoplasia suprarrenal, fenotipos genitales y enteropatía) que se relaciona con las neoplasias mielodisplásicas de aparición temprana con monosomía 7.[8] Más tarde, se identificaron mutaciones en SAMD9L en pacientes con síndrome de ataxia-pancitopenia (ATXPC; OMIM 159550). También se determinó que las mutaciones en SAMD9 y SAMD9L causan el síndrome de mielodisplasia y leucemia con monosomía 7 (MLSM7; OMIM 252270),[9] un síndrome que se detectó por primera vez en hermanos que tenían un fenotipo normal pero que luego presentaron neoplasias mielodisplásicas o LMA relacionadas con monosomía 7 durante la infancia.[10]

• Las mutaciones causales en SAMD9 y SAMD9L son mutaciones de ganancia de función que intensifican la actividad supresora del crecimiento de SAMD9 o SAMD9L.[8,10]
• Los genes SAMD9 y SAMD9L están en el cromosoma 7q21.2. Los casos de neoplasias mielodisplásicas en pacientes con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L a menudo exhiben monosomía 7 y el otro cromosoma 7 tiene SAMD9 y SAMD9L naturales. Esto lleva a que se pierda el efecto intensificador del gen mutado en la actividad supresora del crecimiento.
• Los pacientes con fenotipo normal, mutaciones en SAMD9 o SAMD9L y monosomía 7 a veces presentan neoplasias mielodisplásicas o LMA, o por el contrario, pierden la monosomía 7 y su hematopoyesis se normaliza.[10] El primer caso se relaciona con la aparición de mutaciones en los genes vinculados con las neoplasias mielodisplásicas o la LMA (por ejemplo, ETV6 o SETBP1). El segundo caso se relaciona con modificaciones genéticas (por ejemplo, mutaciones inversas o pérdida de la heterocigosidad sin cambio en el número de copias con retención del alelo natural) que llevan a la normalización de la actividad de SAMD9 y SAMD9L. Estas observaciones indican que el seguimiento de pacientes con monosomía 7 relacionada con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L mediante la secuenciación clínica de las mutaciones adquiridas en genes vinculados con la formación de la LMA, permitiría identificar a personas con riesgo alto de transformación leucémica. Dichos pacientes quizás obtengan mayor beneficio de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[10]

La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en la LMA manifiesta. No obstante, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con un pronóstico precario.[11,12] Las anomalías de -Y, 20q- y 5q-, relativamente comunes en adultos con neoplasias mielodisplásicas, son infrecuentes en los casos de neoplasias mielodisplásicas que se presentan en la niñez. La presencia de anomalías citogenéticas propias de la LMA (t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), y LPM con fusiones génicas PML::RARA) define una enfermedad que se debe tratar como LMA, y no como una neoplasia mielodisplásica, sin importar el porcentaje de blastocitos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que sigue siendo controversial el hecho de que lo anterior aplique o no para otras anomalías genéticas recurrentes.[13]

Referencias:

1. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017.
2. Pastor V, Hirabayashi S, Karow A, et al.: Mutational landscape in children with myelodysplastic syndromes is distinct from adults: specific somatic drivers and novel germline variants. Leukemia 31 (3): 759-762, 2017.
3. Collin M, Dickinson R, Bigley V: Haematopoietic and immune defects associated with GATA2 mutation. Br J Haematol 169 (2): 173-87, 2015.
4. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V, et al.: Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood 127 (11): 1387-97; quiz 1518, 2016.
5. Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS: GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms. Semin Hematol 54 (2): 81-86, 2017.
6. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, et al.: SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia 32 (5): 1106-1115, 2018.
7. Schwartz JR, Wang S, Ma J, et al.: Germline SAMD9 mutation in siblings with monosomy 7 and myelodysplastic syndrome. Leukemia 31 (8): 1827-1830, 2017.
8. Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.: SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 48 (7): 792-7, 2016.
9. Chen DH, Below JE, Shimamura A, et al.: Ataxia-Pancytopenia Syndrome Is Caused by Missense Mutations in SAMD9L. Am J Hum Genet 98 (6): 1146-1158, 2016.
10. Wong JC, Bryant V, Lamprecht T, et al.: Germline SAMD9 and SAMD9L mutations are associated with extensive genetic evolution and diverse hematologic outcomes. JCI Insight 3 (14): , 2018.
11. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, et al.: Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 116 (19): 3766-9, 2010.
12. Haase D, Germing U, Schanz J, et al.: New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 110 (13): 4385-95, 2007.
13. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los hallazgos en sangre periférica y médula ósea de las neoplasias mielodisplásicas

Las neoplasias mielodisplásicas en el ámbito pediátrico se pueden agrupar en varias categorías generales, cada una con características clínicas y biológicas específicas, de la siguiente manera:[1]

• Neoplasia mielodisplásica que surge de un síndrome hereditario de insuficiencia de la médula ósea, como la anemia de Fanconi, la neutropenia congénita grave y el síndrome de Shwachman-Diamond, o un síndrome de predisposición germinal que confiere un mayor riesgo de neoplasia maligna mieloide.
• Neoplasia mielodisplásica que surge a partir de una anemia aplásica grave.
• Neoplasia mielodisplásica secundaria que surge a partir de una agresión citotóxica, como dosis altas de quimioterapia con alquilantes.

Las neoplasias mielodisplásicas primarias incluyen casos de neoplasias mielodisplásicas que no se enumeraron antes, teniendo en cuenta que algunos de los casos caracterizados como neoplasias mielodisplásicas primarias también se vinculan a síndromes de predisposición.

Puede ser difícil distinguir las neoplasias mielodisplásicas de las causas reactivas de displasia o citopenias con apariencia similar. En general, el hallazgo de ≥10 % de displasia en un linaje celular es un criterio diagnóstico de neoplasia mielodisplásica. Sin embargo, en las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 se advierte que las causas reactivas, más que las clonales, a veces presentan más del 10 % de displasia y se deben excluir, en particular, cuando la displasia es mínima o afecta un solo linaje.[2]

La clasificación French-American-British (FAB) de las neoplasias mielodisplásicas no fue completamente apropiada para los niños.[3,4] Tradicionalmente, los sistemas de clasificación de las neoplasias mielodisplásicas se dividieron en varias categorías de acuerdo con la presencia de los siguientes aspectos:[4,5,6,7]

• Mielodisplasia.
• Tipos de citopenia.
• Anomalías cromosómicas específicas.
• Porcentaje de mieloblastos.

En 2003, se propuso inicialmente un esquema de clasificación modificado para las neoplasias mielodisplásicas y los trastornos mieloproliferativos que incluyó subsecciones sobre estas afecciones en la población pediátrica,[8] y que luego publicó la OMS en 2008.[9] En una revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se eliminó el énfasis en el linaje específico (anemia, trombocitopenia o neutropenia) y se diferenciaron los casos con displasia en un solo linaje o en múltiples linajes.

En la 5.ª edición de la Clasificación de tumores hematolinfoides de la OMS se incluye una categoría separada para las neoplasias mielodisplásicas infantiles. La clasificación de la OMS y las características que definen las neoplasias mielodisplásicas se resumen en el Cuadro 1.[10]

Cuadro 1. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud y características definitorias de las neoplasias mielodisplásicas^a

		Blastocitos	Características citogenéticas	Mutaciones
Neoplasias mielodisplásicas con las siguientes anomalías genéticas definitorias:
Neoplasias mielodisplásicas con número bajo de blastocitos y deleción 5q aislada (MDS-5q)		<5 % MO y <2 % SP	Deleción 5q sola o con otra anomalía que no sea la monosomía 7 o la deleción 7q
Neoplasias mielodisplásicas con número bajo de blastocitos y mutación enSF3B1b(MDS-SF3B1)			Ausencia de deleción 5q, monosomía 7 o cariotipo complejo	SF3B1
Neoplasias mielodisplásicas con inactivación bialélica deTP53(MDS-biTP53)		<20 % MO y SP	Por lo general complejo	Dos o más mutaciones enTP53, o una mutación enTP53con evidencia de pérdida del número de copias o pérdida de heterocigosis de copia neutra
Neoplasias mielodisplásicas con las siguientes características morfológicas definitorias:
Neoplasias mielodisplásicas con número bajo de blastocitos (MDS-LB)		<5 % MO y <2 % SP
Neoplasias mielodisplásicas, hipoplásicasc(MDS-h)
Neoplasias mielodisplásicas con aumento de blastocitos (MDS-IB):
	Neoplasias mielodisplásicas con aumento de blastocitos de tipo 1	5–9 % MO o 2–4 % SP
	Neoplasias mielodisplásicas con aumento de blastocitos de tipo 2	10–19 % MO o 5–19 % SP o cuerpos de Auer
	Neoplasias mielodisplásicas con fibrosis	5–19 % MO; 2–19 % SP
MO = médula ósea; SP = sangre periférica.
a Crédito: Khoury, J.D., Solary, E., Abla, O. et al The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leucemia 36, 1703–1719 (2022).https://doi.org/10.1038/s41375-022-01613-1.[10]Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de lalicencia Creative Commons CC BY, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite de forma correcta el trabajo original.
b La detección de sideroblastos en anillo ≥15 % puede sustituir a la detección de la mutación enSF3B1. Terminología relacionada aceptable: neoplasias mielodisplásicas con número bajo de blastocitos y sideroblastos en anillo.
c Por definición, ≤25 % de celularidad en la médula ósea, ajustada por edad.

• Las neoplasias mielodisplásicas infantiles con número bajo de blastocitos incluyen casos con menos del 5 % de blastocitos en la médula ósea y menos del 2 % de blastocitos en sangre periférica. Este grupo reemplaza la categoría anterior de citopenia refractaria infantil (resistente al tratamiento). Las neoplasias mielodisplásicas infantiles con número bajo de blastocitos se pueden además clasificar como neoplasias hipocelulares o sin otra indicación.
• Al igual que en las directrices de la OMS de 2016, las causas reactivas, en lugar de las clonales, pueden presentar más de un 10 % de displasia y deben excluirse. Las neoplasias mielodisplásicas infantiles con aumento de blastocitos incluyen a los pacientes con un 5 % a un 19 % de blastocitos en la médula ósea o un 2 % a un 19 % de blastocitos en sangre periférica. Cuando los niños presentan displasia y recuento de blastocitos <20 %, pero las pruebas genéticas revelan anomalías citogenéticas recurrentes que por lo general se relacionan con leucemia mieloide aguda (LMA), se diagnostica LMA y se trata a los pacientes según corresponda.

Para determinar el riesgo de progresión a LMA y el desenlace de los adultos con neoplasias mielodisplásicas, se usa el International Prognostic Scoring System (IPSS). Cuando se aplicó este sistema a niños con neoplasias mielodisplásicas o leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), solo un recuento de blastocitos de menos del 5 % y un recuento de plaquetas de más de 100 × 10⁹ /l se relacionaron con una mejor supervivencia en las neoplasias mielodisplásicas, y un recuento de plaquetas superior a 40 × 10⁹ /l predijo un mejor desenlace en la LMMJ.[11] Estos resultados indican que las neoplasias mielodisplásicas y la LMMJ en la niñez son trastornos muy diferentes a las neoplasias mielodisplásicas que se presentan en la edad adulta.

La mediana de supervivencia de los niños con neoplasias mielodisplásicas de riesgo alto sigue siendo mucho mejor que la de los adultos; la presencia de la monosomía 7 en niños no tiene el mismo efecto de pronóstico adverso que en los adultos con neoplasias mielodisplásicas.[12] Sin embargo, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con un pronóstico precario.[13,14] En un análisis retrospectivo, se encontró que solo el subgrupo de riesgo muy alto del IPSS corregido (R-IPSS), definido por la presencia de características citogenéticas complejas (es decir, >3 anomalías), tenía un efecto pronóstico adverso significativo sobre la supervivencia general y el riesgo de recaída después del trasplante.[15] Las anomalías -Y, 20q- y 5q-, bastante comunes en adultos con neoplasias mielodisplásicas, son infrecuentes en los niños con esta afección. Los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes propias de la LMA se deben tratar como LMA y no como neoplasias mielodisplásicas, con independencia del porcentaje de blastocitos.

Los grupos pronósticos R-IPSS y las anomalías citogenéticas relacionadas se presentan a continuación.[15]

• Grupo de pronóstico muy bueno: -Y; del(11q).
• Grupo de pronóstico bueno: normal; del(5q); del(20q); del(12p); doble que incluye del(5q).
• Grupo pronóstico intermedio: del(7q); +8; i(17q); +19; cualquier otro clon independiente simple o doble.
• Grupo de pronóstico precario: -7; inv(3)/t(3q)/del(3q); doble que incluye -7/del(7q); complejo: 3 anomalías.
• Grupo de pronóstico muy precario: complejo: >3 anomalías.

El IPSS puede ayudar a diferenciar las neoplasias mielodisplásicas de riesgo bajo y alto. Sin embargo, su utilidad en los niños es más limitada que en los adultos porque muchas de las características difieren en una y otra población.[11,16]

La caracterización genómica de las neoplasias mielodisplásicas primarias infantiles permitió identificar subgrupos específicos definidos por alteraciones en ciertos genes. Por ejemplo, las mutaciones germinales en GATA2,[17]SAMD9 o SAMD9L[18,19,20] son, en particular, más comunes en los niños con deleciones de la totalidad o parte del cromosoma 7. La remisión espontánea de neoplasias mielodisplásicas en niños pequeños con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L condujo al descubrimiento de que el rescate genético somático puede producir la corrección fenotípica.[21] Con la caracterización genómica también se demostró que las neoplasias mielodisplásicas primarias en los niños difieren de las de adultos a nivel molecular.[19,22] Para obtener más información sobre las neoplasias mielodisplásicas, consultar la sección Anomalías moleculares.

Referencias:

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Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas infantiles

Las opciones de tratamiento para los niños con neoplasias mielodisplásicas son las siguientes:

1. Trasplante de células madre hematopoyéticas con quimioterapia o sin esta.
2. Otras terapias.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Las neoplasias mielodisplásicas y los trastornos relacionados por lo general afectan una célula madre hematopoyética primitiva. Por lo tanto, el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico se considera el abordaje óptimo de tratamiento para los pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas. Si bien se prefiere el trasplante de donante fraterno compatible, se observó una supervivencia similar con abordajes haploidénticos y de sangre de cordón de donantes no emparentados con compatibilidad buena.[1,2,3,4,5]

Debido a que la supervivencia después un TCMH mejoró en los niños con formas tempranas de neoplasias mielodisplásicas (anemia resistente al tratamiento), se debe considerar el trasplante antes de la progresión a neoplasias mielodisplásicas tardías o LMA. El TCMH se debe considerar en especial cuando se necesitan transfusiones u otros tratamientos, como suele ser el caso en pacientes con citopenias sintomáticas graves.[4,6] Se notificó que las tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 8 años en niños con neoplasias mielodisplásicas en varios estadios fueron del 65 % en aquellos tratados con trasplantes de donantes con compatibilidad de HLA y del 40 % en aquellos tratados con trasplantes de donantes no emparentados incompatibles.[6][Nivel de evidencia C2] Se notificó una tasa de SSE a 3 años del 50 % con trasplantes de sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados que se hicieron después del año 2001 en niños con neoplasias mielodisplásicas.[7][Nivel de evidencia C2]

Al tomar decisiones sobre el tratamiento, se deben considerar ciertos datos, como la cuestión de si se debe usar quimioterapia para las neoplasias mielodisplásicas de riesgo alto. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta el 80 % en pacientes con neoplasias mielodisplásicas en estadio temprano que recibieron un trasplante pocos meses después del diagnóstico. Además, el trasplante temprano y la ausencia de quimioterapia previa al trasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con neoplasias mielodisplásicas.[8][Nivel de evidencia C1] Se calculó que las tasas de SSE son del 50 % al 70 % en los pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas avanzadas cuando se usan regímenes mielosupresores como preparación para el trasplante.[4,6,9,10,11] Si bien se están probando regímenes de acondicionamiento para el trasplante sin mielosupresión en pacientes con neoplasias mielodisplásicas y LMA, estos regímenes todavía se encuentran en investigación para niños con estos trastornos. Sin embargo, pueden ser razonables en el contexto de un ensayo clínico o cuando la función orgánica de un paciente se ve comprometida de tal manera que no toleraría un régimen mielosupresor.[12,13,14,15]; [16][Nivel de evidencia C1]

Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas):

1. En el ensayo 2891 del Children Cancer Group, se inscribieron pacientes entre 1989 y 1995, incluso niños con neoplasias mielodisplásicas.[9] Participaron 77 pacientes con anemia resistente al tratamiento (n = 2), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (n = 33), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o LMA con antecedente de neoplasia mielodisplásica (n = 16). Los pacientes se asignaron al azar a recibir inducción de cronograma estándar o intenso. Más adelante, los pacientes se sometieron a un TCMH alogénico en el caso de contar con un donante emparentado adecuado o se asignaron al azar para recibir un TCMH autógeno o quimioterapia.
   • Los pacientes con anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión más baja (45 %). Aquellos con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (69 %) o LMA con antecedente de neoplasias mielodisplásicas (81 %) tuvieron tasas de remisión similares comparables a las tasas de los desenlaces de LMA de novo (77 %).
   • Las tasas de supervivencia a 6 años fueron más bajas en aquellos con anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (28 %) y anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (30 %).
   • Los pacientes con LMA y antecedentes de neoplasias mielodisplásicas tuvieron un desenlace similar al de aquellos con LMA de novo (tasas de supervivencia, 50 vs. 45 %, respectivamente).
   • El TCMH alogénico mejoró la supervivencia (P = 0,08).
2. A partir de los resultados del estudio EWOG-MDS 98, se verificó que el TCMH es un abordaje terapéutico importante necesario para lograr una supervivencia prolongada. El TCMH es la única terapia que reciben muchos pacientes.[17] Los niños con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (n = 53), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (n = 29) y LMA asociada a mielodisplasia (n = 15) se trataron con un TCMH de varias fuentes de donantes (emparentados y no emparentados) y un régimen de acondicionamiento de busulfano, ciclofosfamida y melfalán. En este grupo, 73 pacientes se trataron sin terapia intensiva antes del régimen de acondicionamiento del TCMH.
   • Los niños con diagnóstico de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos y anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación tuvieron tasas equivalentes de supervivencia sin complicaciones (SSC) del 63 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 49–77 %) y 64 % (IC 95 %, 46–82 %), respectivamente.
   • En aquellos con un porcentaje de blastocitos morfológicamente medulares antes del TCMH de menos del 5 %, 5 % al 20 %, o 20 % o más, las tasas de SSC fueron del 62 % (IC 95 %, 41–83 %), 65 % (IC 95 %, 50–80 %) y 45 % (IC 95 %, 23–67 %), respectivamente.
   • En toda la cohorte (n = 97), los pacientes que recibieron terapia de dosis bajas o no recibieron terapia antes del régimen de acondicionamiento (n = 73) tuvieron tasas de SSC similares en comparación con los que recibieron quimioterapia intensiva previa (58 % [IC 95 %, 46–70 %] vs. 62 % [IC 95 %, 42–82 %]).
   • Los desenlaces de los pacientes que recibieron células de donante no emparentado fueron similares a los de los pacientes que recibieron células de donante emparentado compatible.
3. En un análisis retrospectivo de una sola institución, se informó sobre 37 niños atendidos de manera consecutiva por diferentes tipos de neoplasias mielodisplásicas que se sometieron a TCMH con varios tipos de donantes. Algunos pacientes se trataron con quimioterapia previa al TCMH (n = 7).[8]
   • En el análisis multivariante, la mejora de la SSE se relacionó con la ausencia de quimioterapia previa al TCMH (riesgo relativo [RR], 0,30; P = 0,03) y un intervalo más corto (<140 días) entre el diagnóstico y el TCMH (RR, 0,27; P = 0,02).
   • En los 16 niños que no recibieron quimioterapia previa al TCMH y se sometieron a trasplante antes de que pasaran 140 días desde el diagnóstico, las tasas de supervivencia general (SG) y SSE a 3 años fueron del 80 % (IC 95 %, 51–93 %).

Al analizar estos resultados, es importante tener en cuenta que es probable que el subtipo de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación represente a pacientes con LMA manifiesta, mientras que la anemia resistente al tratamiento y la anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos representan neoplasias mielodisplásicas. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud omitió la categoría de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación y llegó a la conclusión de que es, en esencia, LMA.

Dado que las neoplasias mielodisplásicas infantiles se suelen asociar con síndromes de predisposición hereditarios, se han documentado trasplantes en algunos casos de pacientes con estos trastornos. Por ejemplo, en pacientes con anemia de Fanconi y LMA o neoplasias mielodisplásicas avanzadas, se notificó que la tasa de SG a 5 años fue del 33 % al 55 %.[18,19][Nivel de evidencia C1]

Si bien algunos pacientes con síndromes de predisposición hereditarios requieren una modificación significativa de sus abordajes de trasplante debido a un exceso de toxicidad (por ejemplo, anemia de Fanconi), otros síndromes no presentan una toxicidad excesiva detectable relacionada con el proceso de trasplante. La deficiencia de GATA2 hereditaria es un buen ejemplo de esto último. En un estudio, se compararon los desenlaces del TCMH en 65 niños con mutaciones germinales en GATA2 y neoplasias mielodisplásicas, con los desenlaces en 404 niños con neoplasias mielodisplásicas y genes GATA2 naturales en la línea germinal. Las tasas de SSE, recaída y mortalidad sin recaída fueron similares en las 2 poblaciones.[20]

También se han empleado segundos trasplantes en niños con neoplasias mielodisplásicas o trastornos mieloproliferativos que recaen o presentan fracaso del injerto. Las tasas de SG a 3 años fueron del 33 % en quienes se sometieron a un segundo trasplante después de una recaída y del 57 % en quienes se sometieron a un trasplante tras el fracaso del injerto inicial.[21][Nivel de evidencia C1]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, se considera que los cuidados médicos de apoyo que incluyen transfusiones y antibióticos profilácticos son el tratamiento de referencia. El empleo de factores de crecimiento hematopoyético puede mejorar el estado de la hematopoyesis, pero aún preocupa que este tratamiento pueda acelerar la conversión a una LMA.[22]

Otras terapias

En general, el objetivo principal en los niños con neoplasias mielodisplásicas recién diagnosticadas es descartar mutaciones somáticas relacionadas con la LMA, lo que indicaría la necesidad de tratar según las directrices para la LMA. A partir de ahí, el objetivo debe ser proporcionar cuidados médicos de apoyo mientras se busca un donante adecuado para el TCMH. Durante este tiempo, es fundamental realizar un seguimiento minucioso de la aparición de la LMA.[23] No se ha demostrado que las terapias utilizadas en las neoplasias mielodisplásicas en la edad adulta sean beneficiosas para los casos que se presentan en la niñez, probablemente debido a diferencias en las mutaciones causales subyacentes.

Otras terapias que se han estudiado para las neoplasias mielodisplásicas y que quizás sean apropiadas son las siguientes:

• Se han probado fármacos como la lenalidomida, un análogo de la talidomida, a partir de resultados que demostraron aumento de la actividad en la médula ósea de pacientes con neoplasias mielodisplásicas. La lenalidomida demostró ser más eficaz en los pacientes con síndrome 5q-, sobre todo en aquellos con trombocitosis. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el uso de lenalidomida en adultos con este hallazgo.[24]

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Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

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Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas infantiles son:

• Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Jessica Pollard, MD (Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center)
• Michael A. Pulsipher, MD (Huntsman Cancer Institute at University of Utah)
• Rachel E. Rau, MD (University of Washington School of Medicine, Seatle Children's)
• Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Sarah K. Tasian, MD (Children's Hospital of Philadelphia)

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lma-infantil-pdq/tratamiento-neoplasias-mielodisplasicas-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.

Comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer

Para obtener más información sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la dirección de correo electrónico, el número telefónico o el chat, consultar la página del Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.

Última revisión: 2024-06-06